JP5366424B2 - 口腔乾燥症改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、口腔乾燥症を治療するために使用される口腔ケア用組成物、および口腔乾燥症改善剤に関する。

口腔乾燥症はドライマウスとも呼ばれ、唾液分泌量の減少に起因して、口の中や喉の渇きなどの症状が現れる。重度の口腔乾燥症は、口腔粘膜の乾燥・萎縮、舌表面の亀裂、舌痛症、摂食・会話困難などを引き起こし、日常生活にも支障を来すこととなる。その原因としては、唾液腺の機能低下を生じさせる疾患（例えば、慢性唾液腺炎、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、糖尿病、腎疾患など）、医薬品の副作用、ストレスなどの精神的要因が知られている。

口腔乾燥症を緩和する手段として、口腔内組成物や副交感神経に作用する化合物を使用する方法が報告されている（特許文献１〜４）。
特開２００６−８３１００号公報 特開２００４−１３６１０２号公報 特開２００４−１１５４６４号公報 特開平８−１２５７５号公報

従来知られていた口腔乾燥症を処置するための医薬組成物は効果が十分であるとはいえず、また副交感神経などに作用する医薬を用いる処置方法は副作用が懸念されていた。本発明の目的は、口腔内全体の乾燥を緩和し、かつ効果が持続的であって安全な口腔乾燥症改善剤を提供することである。

本発明者は、上記の課題解決のために鋭意研究を進めたところ、特定の成分を含む新規な組成物に口腔乾燥症改善剤として良好な特性を見いだし、本発明を完成させた。
本発明の１つの側面によれば、水、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドンを含む、口腔乾燥症改善剤が提供される。

本発明で使用される多価アルコールとしては、医薬製剤において溶剤として使用可能なものであれば特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどが挙げられ、口腔乾燥症改善剤の付着性および使用感に優れる点から、好ましくは、プロピレングリコールが使用される。当該多価アルコールの使用量は、特に限定されないが、例えば、３〜２５重量％、好ましくは、５〜１０重量％の量を使用することができる。この範囲内で使用することで、特に好ましい付着性を実現することができる。

本発明で使用されるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンとしては、医薬製剤において使用可能なものであれば特に限定されない。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、日本薬局方収載のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ、ＭおよびＨ（いずれも日本曹達株式会社）などが挙げられ、口腔乾燥症改善剤として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、ＨＰＣ−Ｈが使用される。ＨＰＣ−Ｈは、ＨＰＣ濃度２％の水溶液の２０℃での粘度値が、１０００〜４０００ｍＰａ・ｓであるのものを使用することができる。

ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の例としては、置換度１８００〜３０００のもので、具体的には、置換度２２０８のもの、置換度２９０６のもの、置換度２９１０のものが挙げられ、口腔乾燥症改善剤として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、置換度２９１０のものが使用される。ポリビニルピロリドンの例としては、日本薬局方収載のポビドン（例えば、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０など）が挙げられ、口腔乾燥症改善剤として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、ポリビニルピロリドンＫ９０が使用される。

本発明に使用される水は特に限定されず、例えば、蒸留水、脱イオン水などを使用することができる。
本発明の前記側面の１つの態様において、水、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンを含み、シトロネロール、シトロネラール、シネオール、オイゲノール、シトラール、リナロール、ゲラニオール、ネロール、およびイソオイゲノールから選択される１種以上の香料をさらに含む、口腔乾燥症改善剤が提供される。好ましい香料としては、シトロネロール、シトロネラール、シネオール、およびオイゲノールから選択される１種以上の香料が挙げられる。上記の香料は、天然物由来のものでも、合成品であってもよく、シトロネロール、シトロネラール、シネオール、オイゲノール、シトラール、リナロール、ゲラニオール、ネロールおよびイソオイゲノールから選択される１種類以上の香料を含む精油であってもよい。精油として、好ましくは、ユーカリラディアータ、ユーカリシトリオドラなど由来の精油であり、これらの精油には、成分として、シトロネロールやシトロネラールなどの香料が含まれている。本発明の口腔乾燥症改善剤は、上記の香料に加えて、さらに、ベルガモット油、スペアミント油、ピーチフレーバー、ベリーフレーバーなどの精油を含有してもよい。

本発明の前記側面の１つの態様において、２５℃における粘度が２〜５０ｃＰであり、好ましくは、３〜４０ｃＰであり、より好ましくは、５〜２５ｃＰであってもよい。これにより、適した付着性、滞留性を有し、使用感の良い口腔乾燥症改善剤が提供される。

ここで粘度は、通常の方法で測定することができ、例えば、ブルックリン社製粘度計（ＢＲＯＯＫ ＦＩＥＬＤ、ＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥ、ＤＶ−ＩＩ＋ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲなど）およびスピンドル（ＢＲＯＯＫ ＦＩＥＬＤ、ＵＬ／Ｙ ＡＤＡＰＴＥＲ）を使用し、試料１６ｍＬをスピンドルアタッチメント内に入れ、伝導率１０％程度になるように、スピンドルの回転数を合わせて数値（ｃＰ）を読み取ることにより測定することができる。

本発明の口腔乾燥症改善剤の粘度は、各成分の量、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンの量をそれぞれ増減することにより調節することができる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンは、他の成分の量、特に増粘性を有する任意成分の添加の有無およびその量に伴って、それぞれ０．０１〜５重量％、好ましくは、０．０２〜３重量％、より好ましくは、０．０３〜１重量％、さらに好ましくは、０．０５〜０．５重量％の範囲内で適宜増減させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースＨ、ヒプロメロース置換度２９１０のもの、ポリビニルピロリドンＫ９０を使用した場合、それぞれ０．０５〜０．２重量％、好ましくは０．１〜０．２重量％の量を使用することができる。この範囲内で使用することで、適した付着性および滞留性を有し、使用感の良い口腔乾燥症改善剤が提供される。

本発明の前記側面の１つの態様において、口腔乾燥症改善剤は、３〜２５重量％の多価アルコール、０．０１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０１〜５重量％のヒプロメロース、および０．０１〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む。また、本発明の口腔乾燥症改善剤は、０．０１５〜０．０５重量％の香料を含んでもよい。この範囲内で使用することで、適した付着性および滞留性を有し、使用感の良い口腔乾燥症改善剤が提供される。

本発明の口腔乾燥症改善剤は、通常の方法により調製することができる。さらに、本発明の口腔乾燥症改善剤は、必要に応じて慣用の添加剤、例えば、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、香料、矯味剤、溶剤、着色剤などを含んでいてもよい。

ここで、抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン酸、アスコルビン酸などが挙げられる。保存剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸などが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、乳酸、フマル酸などの可食性有機酸；塩酸、リン酸などの無機酸；およびこれらの塩類（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）などが挙げられる。矯味剤としては、例えば、ｌ−メントール、ハッカ水、ハッカ油、ウィキョウ油、白糖、ブドウ糖、果糖、乳糖水和物、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、カンゾウエキス、サッカリンナトリウム水和物、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、アスパルテームなどが挙げられる。溶剤としては、エタノールなどが挙げられる。着色剤としては、青色１号などが挙げられる。

本発明の口腔乾燥症改善剤は、別の薬効成分として、さらに、殺菌剤、抗炎症剤、組織修復剤、血流改善剤および局所刺激剤などを含んでいてもよい。
本発明の口腔乾燥症改善剤は、洗口剤または含嗽剤として使用することができ、１回の使用量は、例えば、１０〜１００ｍＬ、好ましくは、１０〜５０ｍＬ程度である。本発明の含嗽剤は、１日に１回または複数回使用してもよく、例えば、１日に５〜６回程度使用してもよい。含嗽剤として使用する本発明は患部への滞留性が良好であることから、例えば、５〜８時間に１回程度の間隔で使用しても良く、好ましくは、就寝前の使用が良く、患者に負担をかけることなく、安全に症状の改善を図ることができる。

本発明の口腔乾燥症改善剤は、口腔乾燥症の予防または治療に有効であり、持続性があり、安全かつ効果的に口腔乾燥症の症状を緩和することができるという特徴を有する。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本明細書において示されるパーセンテージは特に言及がなければ重量％を意味する。

［実施例１〜５８］
表１の試薬を使用し、常法に従い、表２〜８の組成を有する組成物（実施例１〜５８および比較例１〜２７）、各１００ｍＬを調製した。

［試験例１］
各組成物の付着性および滞留性を評価するため以下の試験を行った。さらに以下の方法により粘度を測定するために、
付着性の評価
１５名による官能試験により評価した。各組成物を用いてうがいを行い、うがい直後ののどへの付着感を評価した。薬剤が咽頭部周辺に存在することを実感できる場合は○、存在することを実感できない場合および存在することを実感できるが不快である場合を×として評価した。

滞留性試験
各組成物の一部（１ｍＬ）をガラス板上に滴下し、そのまま２３℃、低湿度の一定条件下で７時間放置し、その後のガラス板を４５°傾けて流動性を評価した。流動性を保持していた場合は○、乾燥していた場合は×として評価した。

粘度測定試験
ブルックリン社製粘度計（ＢＲＯＯＫ ＦＩＥＬＤ、ＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥ、ＤＶ−ＩＩ＋ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲなど）およびスピンドル（ＢＲＯＯＫ ＦＩＥＬＤ、ＵＬ／Ｙ ＡＤＡＰＴＥＲ）を使用し、試料１６ｍＬをスピンドルアタッチメント内に入れ、温度２５℃で、伝導率１０％程度になるように、スピンドルの回転数を合わせて数値（ｃＰ）を読み取り、小数第１位を四捨五入して粘度の値とした。

実施例および比較例の組成物についての付着性試験、滞留性試験および粘度測定の結果を以下の表１３および表１４に示す。

実施例１〜５８の組成物は、付着性および滞留性のいずれにおいても良好であり、口腔乾燥症の予防および治療として優れた物性を有することを確認した。一方で、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンのうち少なくとも１つを含まない組成物（比較例１〜２７）は付着性および滞留性に問題があることが確認された。

ここで、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンの配合量を調整して、実施例７において粘度１ｃｐの組成物を、また実施例３６において粘度５５ｃｐの組成物を調製し、それぞれ、実施例７および３６と比較したところ、実施例７および３６の組成物の方が、付着性および滞留性により優れていた。特に、粘度が５〜２５ｃＰである実施例は、口腔乾燥症改善剤として適切な付着性および滞留性を有し、実際に使用したところ、口腔内の不快感を長時間にわたり抑制する効果により優れていた。

また、実施例において、プロピレングリコールをグリセリンまたはソルビトールに変更した場合も、同様の結果であった。
［試験例２］
各組成物の潤い感持続性を評価するために、以下の試験を行った。

潤い感持続性試験
１５名による官能試験により評価した。各組成物を用いて就寝時にうがいを行い、起床時の口腔内、咽頭周辺部の潤い感を官能評価した。起床時に潤い感を実感できる場合は○、潤い感を実感できない場合および存在することを実感できるが不快である場合を×として評価した。

実施例４５〜５８および比較例１８〜２７の組成物についての、潤い感持続性試験の結果を以下の表１５に示す。

比較例１８〜２７の組成物に比べて、実施例４５〜５８の組成物は潤い感持続性に優れていた。また、実施例４１〜４４の組成物と比べて、実施例４５〜５８の組成物は潤い感持続性に極めて優れており、シトロネロール、シトロネラール、シネオール、オイゲノール、ユーカリラディアータ、ユーカリシトリオドラなどの香料が、潤い感持続性に特に効果的であることが分かった。

また、実施例５２および５３の組成物は、実施例５２におけるシトロネロールおよびシネオールをそれぞれ０．００５重量％とした場合、ならびに実施例５３におけるシトロネロールおよびシトロネラールをそれぞれ０．００５重量％とした場合に比べると潤い感持続性により優れていた。また、実施例５６〜５８の組成物は、実施例５６におけるオイゲノール、実施例５７におけるユーカリラディアータおよび実施例５８におけるユーカリシトリオドラの配合量を、それぞれ０．０７重量％にした場合に比べると、潤い感持続性および使用感により優れていた。
［処方例］
表１６および１７の記載の処方例に従い、口腔乾燥症改善剤を調製した。

Claims (6)

1. 水、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンを含む、口腔乾燥症改善剤。
2. シトロネロール、シトロネラール、シネオール、オイゲノール、シトラール、リナロール、ゲラニオール、ネロールおよびイソオイゲノールから選択される１種以上の香料をさらに含む、請求項１に記載の口腔乾燥症改善剤。
3. ２５℃における粘度が２〜５０ｃＰである、請求項１または２に記載の口腔乾燥症改善剤。
4. ３〜２５重量％の多価アルコール、０．０１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０１〜５重量％のヒプロメロース、０．０１〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔乾燥症改善剤。
5. ０．０１５〜０．０５重量％の香料を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔乾燥症改善剤。
6. 多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコールおよびマンニトールから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔乾燥症改善剤。