JP5330248B2 - カペシタビン小児用錠剤 - Google Patents
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- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
本発明は、有効成分として５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン（カペシタビン）を有する新規な速崩壊性医薬剤形に関する。この新規な剤形は、いかなる患者にも、そして特に、小児及び高齢者集団などの、固体の経口用剤形を飲み込むのが困難な患者に適している。
カペシタビンは、抗腫瘍活性を有するカルバミン酸フルオロピリミジンである。それは、抗腫瘍剤の５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）からなる経口投与の全身性プロドラッグである。カペシタビンは、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）の商標名でロシュ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社によって米国で市販されている。カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンであり、下記構造式：
を有する。
カペシタビンは、２００５年４月１日に出願された、米国特許第４，９６６，８９１号及び第５，４７２，９４９号並びに米国特許出願第６０／６６７，５０９号などの米国特許で述べられている。カペシタビンを製造するための改良法は、２００３年１２月２２日に出願された、米国特許第５，４５３，４９７号及び第５，４７６，９３２号、並びに米国特許出願第６０／５３２，２６６号に教示されている。必要な範囲で、前述の特許及び出願のいずれか及び全てが参照により本明細書中に援用される。
米国では、現在、カペシタビンは結腸癌及び乳癌の治療に承認されている。それらの指示書では、ＪＢ１４／０８／２００７カペシタビンの現在承認されている／推奨されている投与量は、必要とされる限り３週間のサイクルで投与され、１４日間に亘って１２５０ｍｇ／ｍ２を１日に２回経口投与し（１日総投与量２５００ｍｇ／ｍ２と等しい）、次に７日の休息期間を取る（添付文書を参照）。典型的には、治療の平均持続時間は、３週間のサイクルを３〜６回である。現在承認されている単位剤形は、１５０ｍｇのカペシタビンを含む薄桃色のフィルムコート錠剤及び５００ｍｇのカペシタビンを含む桃色のフィルムコート錠剤である。
通常、現在市販されているカペシタビン錠剤（ロシュ社製ゼローダ（登録商標））は、錠剤の寸法に応じて、水中で崩壊するのに約７〜１２分を要する（ＵＳＰ崩壊試験）。ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムなどの、これらの錠剤に現在使われている典型的な賦形剤は、それら自体では、錠剤中のカペシタビンの凝集性を克服していない。最終的な結果として、市販の錠剤は表面浸食によってゆっくりと崩壊するので、吸引障害の患者への経口投与前の水中における急速な分散又は崩壊に余り適していない。
それ故に、小児及び高齢者集団、並びに吸引障害及び閉塞症を有する患者が、現在市販されているカペシタビン錠剤を飲み込むのは困難であろう。
したがって、急速に分散するマトリックス及びより好ましくは速崩壊性の味付き錠剤を有するものなどの、速崩壊性錠剤は、経口投与前の水中における遅い錠剤浸食の前述の問題を改善するのに望ましい。
本発明は、固体の経口用剤形を飲み込むのが困難な患者への投与に適した、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン（カペシタビン）の経口投与のための速崩壊性医薬剤形を提供する。
本発明は、経口投与に適した、速崩壊性のフィルムコートされたカペシタビン医薬剤形を提供する。好ましくは、この錠剤は、３７℃では水中において約２分未満で、より好ましくは約１分未満で崩壊し（ＵＳＰ崩壊試験）、約８〜１３ストロングコブユニット（ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ−Ｕｎｉｔ，ｓｃｕ）の硬度を有する。室温では水中において手動で攪拌することにより、錠剤は約３分以下で崩壊する。好ましい実施形態では、組成物は、最終単位剤形の全重量を基準として、約１０％〜約５０％、より好ましくは約２５％〜約３５％、最も好ましくは３０％のカペシタビン及び単位剤形当たり約１０％〜約５０％、より好ましくは約２０％〜約４０％、最も好ましくは３０％の少なくとも１種の崩壊剤を含む。
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、ラクトース不耐症の個体用ラクトースフリー錠剤組成物であって、ラクトースが追加のマンニトールと置き換えられている組成物に関する。
さらに、マンニトールなどの直接圧縮性多価アルコール及び微結晶性セルロースは、錠剤の崩壊性を損なうことなく錠剤強度を維持するのに必須である。単位剤形当たり、マンニトールの組成物は、約２％〜約２５％、より好ましくは約４％〜約２０％、最も好ましくは６％〜約１６％を構成し、そして微結晶性セルロースは、約４％〜約３０％、より好ましくは約８％〜約２５％、最も好ましくは１２％〜約２２％を構成する。
好ましくは、本組成物は、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇのカペシタビンを含む。最も好ましくは、本組成物は、単位剤形当たり、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ又は５００ｍｇのカペシタビンを含む。
有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、９０％の範囲内で１５μｍ未満の粒径〜９０％の範囲内で４００μｍ未満の粒径を有するクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、若しくはファルマバースト（Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ）Ｃ（商標）などの任意の入手可能な崩壊剤、参照により本明細書中に援用される米国特許第７，１１８，７６５号において開示及び主張されたマンニトール／ソルビトールの組み合わせ（デラウェア州ニューキャッスルのＳＰＩファーマ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）社から入手できる）又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、追加の治療上の効果のない無機又は有機担体及び賦形剤を含んでよい。例えば、そのような組成物は、バニリン、苦味マスキングブレンド物質、イチゴ味の香味料などの香味料若しくは任意の他の香味料又は香味料の組み合わせを含んでよく、それらは典型的には医薬製剤に加えられて経口投与のために医薬製剤の口当たりを良くする。
本組成物は、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）Ｋ、及びスクロースなどの、甘味料を含んでもよい。
本組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン又は任意の他の低温膨張性コーンスターチなどの、結合剤を含んでもよい。
本組成物は、無水ラクトース又は微結晶セルロースなどの、充填剤を含んでもよい。
本組成物は、着色剤、コーティング剤、酸化防止剤、安定剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、顆粒化助剤、流動助剤、及びヒトの口で消費される医薬剤形を製造する当業者に知られているような他の薬剤及び材料を含んでもよい。
実施形態では、単位剤形は、錠剤、好ましくはフィルムコート錠剤である。そのコーティングは、フィルム形成剤（ポリマー）、可塑剤、乳白剤、顔料、色材などのような賦形剤を含んでもよい。利用され得る前記材料及び量の選択は、当該技術分野の範囲内と見なされる。フィルムコート組成物は、例えば、可塑剤（ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、又はトリアセチンなど）を有しない又は有する、ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、酸化鉄顔料から選択され得る。
下記実施例は本発明による単位剤形の実施形態を示す。いずれの場合にも、単位剤形はフィルムコート錠剤である。
実施例１〜６
配合組成
配合組成
手順：
１． カペシタビンを無水ラクトース及びクロスポビドンの一部分と混合する。
２． ヒプロメロースを精製水に溶解させる。
３． 工程２の顆粒化溶液で工程１の混合物を顆粒化する。
４． 工程３の顆粒化物を湿式粉砕する。
５． 工程４の顆粒を乾燥させて粉砕する。
６． 工程５の顆粒を、ファルマバーストＣ、残りのクロスポビドン、マンニトール、微結晶性セルロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、バニリン、苦味マスキングブレンド物質、及びイチゴ味の香味料と、混合する。
７． ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて、それを工程６の混合物に加えて混合する。
８． 工程７の錠剤化混合物を殻粒状に圧縮する。
９． フィルムコーティング混合物を精製水に分散することにより、フィルムコーティング懸濁液を調製する。
１０． 工程９のフィルムコーティング懸濁液を用いて、工程８の殻粒をフィルムコートする。
１． カペシタビンを無水ラクトース及びクロスポビドンの一部分と混合する。
２． ヒプロメロースを精製水に溶解させる。
３． 工程２の顆粒化溶液で工程１の混合物を顆粒化する。
４． 工程３の顆粒化物を湿式粉砕する。
５． 工程４の顆粒を乾燥させて粉砕する。
６． 工程５の顆粒を、ファルマバーストＣ、残りのクロスポビドン、マンニトール、微結晶性セルロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、バニリン、苦味マスキングブレンド物質、及びイチゴ味の香味料と、混合する。
７． ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて、それを工程６の混合物に加えて混合する。
８． 工程７の錠剤化混合物を殻粒状に圧縮する。
９． フィルムコーティング混合物を精製水に分散することにより、フィルムコーティング懸濁液を調製する。
１０． 工程９のフィルムコーティング懸濁液を用いて、工程８の殻粒をフィルムコートする。
実施例７〜１２
下記組成は、ラクトースがマンニトールに置き換えられていて、錠剤重量ベース当たりのｍｇを基準とした好ましい配合を示す。
配合組成
下記組成は、ラクトースがマンニトールに置き換えられていて、錠剤重量ベース当たりのｍｇを基準とした好ましい配合を示す。
配合組成
手順：工程１において無水ラクトースをマンニトールに置き換えること以外は実施例１〜６と同様である。
実施例１３〜１８
下記組成は、ファルマバーストＣ及びラクトースが置き換えられていて、錠剤重量ベース当たりのｍｇを基準とした好ましい配合を示す。
配合組成
下記組成は、ファルマバーストＣ及びラクトースが置き換えられていて、錠剤重量ベース当たりのｍｇを基準とした好ましい配合を示す。
配合組成
手順：工程１において無水ラクトースをマンニトールに置き換えること及び工程６においてファルマバーストＣを省くこと以外は実施例１〜６と同様である。
剤形の崩壊態様
下記は、低い及び高い錠剤強度での、本発明の速崩壊性錠剤と市販の錠剤に関する崩壊時間の比較である。
下記は、低い及び高い錠剤強度での、本発明の速崩壊性錠剤と市販の錠剤に関する崩壊時間の比較である。
崩壊時間は、ディスクを備えていないＵＳＰ崩壊装置及び３７℃の水を用いて得られた。本実験法は、ＵＳＰ崩壊試験法（ＵＳＰ２９，総則，物理試験，＜７０９＞、参照により本明細書中に援用される）に従って行なわれ、結果として崩壊時間が観測された。
この試験の目的では、崩壊とは、そのユニットの、さらにはその有効成分の、完全な溶解を意味してはいない。完全な崩壊とは、試験装置のふるいに残っているユニットのいかなる残分も（不溶性コーティング又はカプセル殻の断片を除く）、明らかに芯のない柔軟な塊であるような状態として定義される。
ＵＳＰ崩壊装置
本装置は、バスケットラック（ｂａｓｋｅｔ−ｒａｃｋ）の集成体、１０００ｍＬの低い形状のビーカー（１３８〜１６０ｍｍの高さ、及び浸漬液用の内径９７〜１１５ｍｍを有する）、液体を３５〜３９に加熱するための温度調節器、並びに５３ｍｍ以上５７ｍｍ以下の距離で、１分間当たり２９〜３２回の一定頻度で浸漬液中のバスケットを上下動させるためのデバイスからなる。容器中の液体の体積は、上方へ向かう動作の最高点ではワイヤーメッシュが液面の少なくとも１５ｍｍ下に残り、下方への動作では容器の底から２５ｍｍ以上まで降りるようにする。決してバスケットラックの集成体の頂点が浸漬するべきではない。上方への動作に要する時間は下方への動作に要する時間と等しく、また動作の方向の変化は、動作の急激な反転というよりもむしろ、滑らかな移行である。バスケットラックの集成体は、その軸に沿って垂直に動く。軸が垂直線から感知できるほど水平移動する又は動くことはない。
本装置は、バスケットラック（ｂａｓｋｅｔ−ｒａｃｋ）の集成体、１０００ｍＬの低い形状のビーカー（１３８〜１６０ｍｍの高さ、及び浸漬液用の内径９７〜１１５ｍｍを有する）、液体を３５〜３９に加熱するための温度調節器、並びに５３ｍｍ以上５７ｍｍ以下の距離で、１分間当たり２９〜３２回の一定頻度で浸漬液中のバスケットを上下動させるためのデバイスからなる。容器中の液体の体積は、上方へ向かう動作の最高点ではワイヤーメッシュが液面の少なくとも１５ｍｍ下に残り、下方への動作では容器の底から２５ｍｍ以上まで降りるようにする。決してバスケットラックの集成体の頂点が浸漬するべきではない。上方への動作に要する時間は下方への動作に要する時間と等しく、また動作の方向の変化は、動作の急激な反転というよりもむしろ、滑らかな移行である。バスケットラックの集成体は、その軸に沿って垂直に動く。軸が垂直線から感知できるほど水平移動する又は動くことはない。
バスケットラックの集成体‐バスケットラックの集成体は、６個の開口型透明管（それぞれ７７．５±２．５ｍｍ長であり、２０．７〜２３ｍｍの内径及び１．０〜２．８ｍｍの壁厚を有する）からなり；それらの管は、６個の孔（それぞれ直径２２〜２６ｍｍ、プレートの中心から等距離であり、そして互いに等間隔である）を備えた２個のプレート（それぞれ直径８８〜９２ｍｍ及び厚さ５〜８．５ｍｍ）によって、垂直位置に保持されている。低い方のプレートの下面にはステンレス鋼の金網が取り付けられていて、それには１．８〜２．２ｍｍの口径及び０．５７〜０．６６ｍｍの線径を有する単純な四角模様がある。装置の部品群は、２個のプレートを通る３個のボルトによって集成され、堅く保持されている。適切な手段として、その軸の１点を用いて上下動デバイスからバスケットラックの集成体をつるすことが提供される。
ガラス管及びスクリーンメッシュ寸法の規格が維持されているならば、バスケットラックの集成体の設計を多少変更してよい。
ディスク‐ディスクは使用しなかった。
手順
未コーティング又はコーティング錠剤‐１個の剤形ユニットをバスケットの６個の管のそれぞれに置く。３７±２に維持されている浸漬液として水又は特定の媒体を用いて、装置を運転する。モノグラフに定められた制限時間の終わりに、バスケットを液中から引き上げて、錠剤を観測して全ての錠剤が完全に分解したかどうかを確認する。１個又は２個の錠剤が完全に分解しないなら、１２個の追加の錠剤について試験を繰り返した。試験された全１８個の錠剤のうち少なくとも１６個が分解するなら要求は満たされている。
未コーティング又はコーティング錠剤‐１個の剤形ユニットをバスケットの６個の管のそれぞれに置く。３７±２に維持されている浸漬液として水又は特定の媒体を用いて、装置を運転する。モノグラフに定められた制限時間の終わりに、バスケットを液中から引き上げて、錠剤を観測して全ての錠剤が完全に分解したかどうかを確認する。１個又は２個の錠剤が完全に分解しないなら、１２個の追加の錠剤について試験を繰り返した。試験された全１８個の錠剤のうち少なくとも１６個が分解するなら要求は満たされている。
上記表で示したとおり、本発明のカペシタビン速崩壊性錠剤は、それぞれ、それらの低い及び高い剤形強度では、現在の市販の錠剤よりも約８〜１３倍も短い水中での分解時間を有する。
本発明は具体的な及び好ましい実施形態を参照することにより説明されたが、本発明の通常の実験及び実施を通じて変更及び改良を行なってもよいことは、当業者であれば理解するであろう。したがって、本発明は、前述の記載によって限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物（均等方法）によって特定されるものである。
Claims (6)
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、１２５ｍｇのカペシタビン、３５．７２ｍｇの無水ラクトース、３．５７ｍｇのヒプロメロース、３７．５０ｍｇのクロスポビドン、８９．３０ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、２３．２１ｍｇのマンニトール、４６．８２ｍｇの微結晶性セルロース、８．２２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１５．５４ｍｇのアスパルテーム、３．２２ｍｇのサッカリンナトリウム、及び１２．３ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、１５０ｍｇのカペシタビン、４２．９０ｍｇの無水ラクトース、４．２８ｍｇのヒプロメロース、４５．００ｍｇのクロスポビドン、１０７．１６ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、２７．８５ｍｇのマンニトール、５６．１８ｍｇの微結晶性セルロース、９．８６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１８．６４ｍｇのアスパルテーム、３．８６ｍｇのサッカリンナトリウム、及び１４．７５ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、１７５ｍｇのカペシタビン、５０．０６ｍｇの無水ラクトース、５．００ｍｇのヒプロメロース、５２．５０ｍｇのクロスポビドン、１２５．００ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、３２．５０ｍｇのマンニトール、６５．５４ｍｇの微結晶性セルロース、１１．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２１．７５ｍｇのアスパルテーム、４．５０ｍｇのサッカリンナトリウム、及び１７．２１ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、２５０ｍｇのカペシタビン、７１．４９ｍｇの無水ラクトース、７．１４ｍｇのヒプロメロース、７５．００ｍｇのクロスポビドン、１７８．６０ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、４６．４３ｍｇのマンニトール、９３．６３ｍｇの微結晶性セルロース、１６．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、３１．０７ｍｇのアスパルテーム、６．４３ｍｇのサッカリンナトリウム、及び２４．５８ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、３５０ｍｇのカペシタビン、１００．１２ｍｇの無水ラクトース、１０．００ｍｇのヒプロメロース、１０５．００ｍｇのクロスポビドン、２５０．００ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、６５．００ｍｇのマンニトール、１３１．０８ｍｇの微結晶性セルロース、２３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４３．５０ｍｇのアスパルテーム、９．００ｍｇのサッカリンナトリウム、及び３４．４２ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
- ＵＳＰ分解装置内において、３７℃の水中では１分未満で崩壊する医薬組成物であって、５００ｍｇのカペシタビン、１４２．８８ｍｇの無水ラクトース、１４．２８ｍｇのヒプロメロース、１５０．００ｍｇのクロスポビドン、３５７．２０ｍｇのマンニトール／ソルビトールの組み合わせ、９２．８４ｍｇのマンニトール、１８７．２８ｍｇの微結晶性セルロース、３２．８８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、６２．１６ｍｇのアスパルテーム、１２．８８ｍｇのサッカリンナトリウム、及び４９．２ｍｇの香味料を含む、フィルムコートされていることを特徴とする医薬組成物。
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