BRPI0719241A2

BRPI0719241A2 - Comprimidos pediátricos de capecitabina

Info

Publication number: BRPI0719241A2
Application number: BRPI0719241-0A
Authority: BR
Inventors: Maria Oksana Bachynsky; Martin Howard Infeld; Mohammad Rashed; Navnit Hargovindas Shah
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2014-07-15
Also published as: CO6150122A2; CY1111223T1; HK1135905A1; KR20090045948A; KR101177730B1; MY145637A; US20080085310A1; EP2073791B1; NO20090980L; PL2073791T3; SI2073791T1; PE20081106A1; JP5330248B2; US20150044287A1; CN101522168A; WO2008040665A3; MA30779B1; CA2664922A1; MX2009003317A; IL197767A0

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMIDOS PEDIÁTRICOS DE CAPECITABINA".

A presente invenção refere-se a uma nova forma de dosagem farmacêutica de rápida desintegração tendo como um ingrediente ativo 5'5 desoxi-5-flúor-N-[(pentilóxi)-carbonil]citidina (capecitabina). A nova forma de dosagem é adequada para qualquer paciente e especialmente aquele que tem dificuldade de engolir formas de dosagem orais sólidas, incluindo as populações pediátrica e geriátrica.

A capecitabina é um carbamato de flúorpirimidina com atividade 10 antineoplástica. Ela é um pró-fármaco sistêmico administrado oralmente de 5'-desóxi-5-flúoruridina (5-DFUR), um agente antineoplástico. A capecitabina é comercializada nos Estados Unidos pela Roche Laboratories sob o nome comercial de Xeloda®. O nome químico para a capecitabina é 5'-desóxi5-flúor-N-[(pentilóxi)-carbonil]citidina e tem a seguinte fórmula estrutural:

A capecitabina está coberta por patentes norte-americanas, in

cluindo as patentes US 4.966.891 e US 5.472.949 e USSN 60/667.509, depositada em 1 de abril de 2005. Métodos aperfeiçoados para a fabricação de capecitabina são ensinados na Patente US Nos 5.453.497 e 5.476.932, e pedido USSN 60/532.266 depositado em 22 de dezembro de 2003. Na me20 dida necessária, qualquer e todas as patentes e pedidos anteriores são incorporados por referência neste relatório.

Nos Estados Unidos, a capecitabina está atualmente aprovada para o tratamento do câncer do cólon e do seio. A dose atualmente aprovada/recomendada de capecitabina naquelas indicações é de 1250 mg/m2 ad25 ministrada oralmente duas vezes ao dia (equivalente a 2500 mg/m2 de dose diária total) por 14 dias seguido por um período de 7 dias de descanso dada como ciclos de 3 semanas, por um período tão longo quanto necessário. Ver encarte aprovado na embalagem. Tipicamente a duração média de tratamento é de 3 a 6 ciclos de três semanas. As formas de dosagem unitária atualmente aprovadas são um comprimido revestido com filme cor de pêssego clara contendo 150 mg de capecitabina e um comprimido revestido com filme cor de pêssego clara contendo 500 mg de capecitabina.

O comprimido de capecitabina atualmente no mercado (Xeloda® Roche) requer tipicamente aproximadamente 7-12 minutos para se desintegrar em água (Teste de Desintegração USP), dependendo do tamanho do comprimido. Os excipientes tradicionais atualmente usados nesses compri10 midos, tais como Iactose e croscarmelose sódica, por si mesmo não afetam a propriedade coesiva da capecitabina no comprimido. O resultado final é que o comprimido comercializado se desintegra lentamente por erosão superficial e não é assim muito suscetível a rápida dispersão ou desintegração em água antes da administração oral a pacientes com deglutição comprome15 tida.

Portanto, o comprimido de capecitabina atualmente comercializado pode ser de difícil deglutição pelas populações pediátrica e geriátrica, bem como pelos pacientes com impedimentos e bloqueios de deglutição.

Um comprimido de rápida desintegração, tal como um tendo uma matriz de rápida dispersão, e mais preferêncialmente um comprimido aromatizado de rápida desintegração, é desse modo desejável para remediar a dificuldade anterior de lenta erosão do comprimido em água para administração oral.

A presente invenção fornece uma forma de dosagem farmacêutica de rápida desintegração para administração oral de 5'-desóxi-5-flúor-N[(pentilóxi)-carbonil]citidina (capecitabina) que é adequada para administração a pacientes que tenham dificuldade de engolir formas de dosagem oral sólidas.

A presente invenção fornece uma forma de dosagem farmacêutica de capecitabina revestida com filme de desintegração rápida para administração oral. Preferêncialmente, o comprimido se desintegra em água a 37°C (Teste de Desintegração USP) em menos do que cerca de 2 minutos, mais preferêncialmente em menos do que cerca de 1 minuto, e tem uma dureza de cerca de 8-13 Unidades Cobb forte (seu). Por agitação manual em água à temperatura ambiente, o comprimido se desintegra em menos do que ou igual a cerca de 3 minutos. Em uma modalidade preferida, a composição 5 compreende, baseada no peso total da forma de dosagem unitária final, de cerca de 10% a cerca de 50%, mais preferêncialmente de cerca de 25% a cerca de 35% e mais preferencialmente 30% de capecitabina e de cerca de 10% a cerca de 50%, mais preferêncialmente de cerca de 20% a cerca de 40%, e na máxima preferência 30%, por forma de dosagem unitária de pelo 10 menos um desintegrante.

Ainda uma outra modalidade preferida da presente invenção refere-se a uma composição de comprimido livre de Iactose para indivíduos intolerantes à lactose, na qual a Iactose é substituída por manitol adicional. Em adição, um álcool poli-hídrico diretamente compressível, tal como mani15 tol, e uma celulose microcristalina são essenciais para manterem a resistência do comprimido sem comprometer a desintegração do comprimido. A composição do manitol compreende entre 2% e 25%, mais preferivelmente entre 4% e 20%, e mais preferivelmente ainda entre 6% e 16%, e a celulose microcristalina compreende entre 4% e 30%, mais preferivelmente entre 8% 20 e 25%, e mais preferivelmente ainda entre 12% e 22%, por unidade de forma de dosagem.

Preferencialmente, a composição compreende de cerca de 50 mg a cerca de 1500 mg, preferêncialmente de 100 mg a cerca de 750 mg, e mais preferêncialmente de cerca de 125 mg a cerca de 500 mg de capecita25 bina. Na máxima preferência, a composição compreende, por forma de dosagem unitária, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 250 mg, 350 mg ou 500 mg de capecitabina.

Desintegrantes útéis incluem, mas não são limitados a, crospovidona tendo um tamanho de partícula na faixa de 90% menor do que 15 mícrons a um tamanho de partícula na faixa de 90% menor do que 400 mícrons, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose com baixa substituição, ou qualquer desintegrante comercialmente disponível, tal como Pharmaburst C®, uma combinação de manitol/sorbitol divulgada e reivindicada na Patente US N0 7.118.765 incorporada por referência neste relatório (fornecida por SPI Pharma1 New Castle1 Delaware) ou qualquer combinação dos mesmos.

5 As composições farmacêuticas da invenção podem incluir veícu

los e excipientes inorgânicos ou orgânicos terapeuticamente inertes adicionais. Por exemplo, tais composições podem incluir flavorizantes tais como vanilina, mistura de mascaramento de amargor, sabor de morango ou qualquer outro fiavorizante ou combinações de flavorizantes que são tipicamente 10 adicionados às preparações farmacêuticas para torná-las palatáveis para administração oral.

As composições podem incluir também agentes adoçantes tais como sacarina sódica, aspartame, sucralose, acetossulfame-K, e sacarose.

As composições podem incluir também aglutinantes tais como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, povidona, amido pré-gelatinizado ou qualquer outro amido de milho de intumescimento a frio.

As composições podem incluir também cargas como Iactose anidra ou celulose microcristalina.

As composições podem incluir também agentes colorantes, a20 gentes de revestimento, antioxidantes, estabilizantes, lubrificantes, (por exemplo, estearato de magnésio), auxiliares de granulação, auxiliares de fluidez, e tais outros agentes e materiais que são conhecidos daqueles versados na técnica de fabricação de formas de dosagem farmacêuticas para consumo oral humano.

Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um com

primido, preferêncialmente um comprimido revestido com filme. O revestimento pode conter excipientes tais como um formador de filme (polímero), um plastificante, um opacificante, pigmentos, colorantes e similares. A escolha de tais materiais e as quantidades a serem utilizadas é considerada estar 30 dentro da técnica. A composição do revestimento de filme pode ser selecionada de, por exemplo, Hipromelose, Álcool Polivinílico, Dióxido de Titânio, Talco, Corde óxido de Ferro sem ou com plastificante, tais como Polietileno Glicol1 Polissorbato 80 ou Triacetina. Os exemplos seguintes ilustram as modalidades de'formas de dosagem oral de acordo com a presente invenção. Em cada, caso'; a forma de dosagem oral é um comprimido revestido com filme. Exemplos 1 -6 Composição da Formulação

Exemplos N0 1 N0 2 N0 3 N0 4 N0 5 N0 6 Ingredientes mg/com p mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp Capecitabina 125,00 150,00 175,00 250,00 350,00 500,00 Lactose Anidra 35,72 42,90 50,06 71,49 100,12 142,88 Hipromelose 3,57 4,28 5,00 7,14 10,00 14,28 Crospovidona 37,50 45,00 52,50 75,00 105,00 150,00 Pharmaburst C 89,30 107,16 125,00 178,60 250,00 357,20 Manitol 23,21 27,85 32,50 46,43 65,00 92,84 Celulose Microcristalina 46,82 56,18 65,54 93,63 131,08 187,28 Estearato de Magnésio 8,22 9,86 11,50 16,43 23,00 32,88 Aspartame 15,54 18,64 21,75 31,07 43,50 62,16 Sacarina Sódica 3,22 3,86 4,50 6,43 9,00 12,88 Vanilina 7,86 9,43 11,00 15,71 22,00 31,44 Mistura de Mascaramento de Amargor 1,47 1,76 2,06 2,94 4,12 5,88 Sabor de Morango N0 915,010 2,97 3,56 4,15 5,93 8,30 11,88 Água Purificada1 q.s. qs. qs. qs. q.s. q.s. Peso do Núcleo 400,40 mg 480,48 mg 560,56 mg 800,80 mg 1121,12 mg 1601,60 mg Revestimento de filme rosa Opadry 8,00 9,61 11,00 16,00 22,00 32,03 Água Purificada1 44,53 53,44 62,34 89,05 124,67 178,10 Peso Total do Comprimido 408,40 mg 490,09 mg 571,56 mg 816,80 mg 1143,12 mg 1633,63 mg 1 removida durante o processamento Procedimento:

1. Misturar a Capecitabina com Lactose Anidra e uma porção de Crospovidona

2. Dissolver a Hipromelose na Água Purificada

3. Granular a mistura da Etapa 1 com a solução de granulação

da Etapa 2

4. Moer umidamente a granulação da Etapa 3

5. Secar e moer os grânulos da Etapa 4

6. Misturar os grânulos da Etapa 5 com Pharmburst C, restante de Crospovidona, Manitol, Celulose Microcristalina, Aspartame, Sacarina

Sódica, Vanilina, Agente de Mascaramento de Amargor, e sabor de morango

7. Peneirar Estearato de Magnésio, adicioná-lo à mistura da Etapa 6 e misturar

8. Comprimir a mistura de formação de comprimidos da Etapa 7 para formar núcleos

9. Preparar a suspensão de revestimento de filme dispersando a mistura de revestimento de filme na Água Purificada

10. Revestir os núcleos da Etapa 8 com filme usando a suspensão de revestimento de filme da Etapa 9

Exemplos 7-12

As composições a seguir representam as formulações preferidas baseadas em uma base de mg por peso de comprimido em que a Lactose é substituída por Manitol Composição da Formulação Exemplos N0 7 N0 8 N0 9 Z N0 11 N0 12 O O Ingredientes mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp Capecitabina 125,00 150,00 175,00 250,00 350,00 500,00 Manitol 58,93 70,75 82,56 117,92 165,12 235,72 Hipromelose 3,57 4,28 5,00 7,14 10,00 14,28 Crospovidona 37,50 45,00 52,50 75,00 105,00 150,00 Pharmaburst C 89,30 107,16 125,00 178,60 250,00 357,20 Celulose Microcristalina 46,82 56,18 65,54 93,63 131,08 187,28 Estearato de Magnésio 8,22 9,86 11,50 16,43 23,00 32,88 Aspartame 15,54 18,64 21,75 31,07 43,50 62,16 Sacarina Sódica 3,22 3,86 4,50 6,43 9,00 12,88 Vanilina 7,86 9,43 11,00 15,71 22,00 31,44 Mistura de Mascaramento de Amargor 1,47 1,76 2,06 2,94 4,12 5,88 Sabor de Morango N0 915,010 2,97 3,56 4,15 5,93 8,30 11,88 Água Purificada1 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Peso do Núcleo 400,40 mg 480,48 mg 560,56 mg 800,80 mg 1121,12 mg 1601,60 mq Revestimento de filme rosa Opadry 8,00 9,61 11,00 16,00 22,00 32,03 Água Purificada1 44,53 53,44 62,34 89,05 124,67 178,10 Peso Total do Comprimido 408,40 mg 490,09 mg 571,56 mg 816,80 mg 1143,12 mg 1633,63 mg 1 removida durante o processamento

Procedimento: Similar àquele dos Exemplos 1-6, exceto pela substituição da Lactose Anidra por Manitol na Etapa 1. Exemplos 13-18

As composições a seguir representam as formulações preferidas baseado numa base de mg por peso comprimido em que Pharmaburst C e Lactose são substituídos. Composição da Formulação Exemplos N0 13 N0 14 N0 15 N0 16 N0 17 N0 18 Ingredientes mq/comp mq/comp mg/comp mg/comp mg/comp mg/comp Capecitabina 125,00 150,00 175,00 250,00 350,00 500,00 Manitol 58,93 70,75 82,50 117,86 165,00 235,72 Hypromelose 3,57 4,28 5,00 7,14 10,00 14,28 Crospovidona 62,50 75,01 87,50 125,00 175,00 250,00 Celulose Microcristalina 82,26 98,71 115,16 164,52 230,32 329,04 Estearato de Magnésio 7,41 8,90 10,37 14,82 20,74 29,64 Aspartame 15,54 18,64 21,76 31,08 43,52 62,16 Sacarina Sódica 3,22 3,86 4,50 6,44 9,00 12,88 Vanilina 7,86 9,43 11,00 15,72 22,00 31,44 Mistura de Mascaramento de Amargor 1,47 1,76 2,06 2,94 4,12 5,88 Sabor de Morango N0 915,010 2,97 3,56 4,15 5,94 8,30 11,88 Água Purificada1 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Peso do Núcleo 370,73 mq 444,90 mg 519,00 mg 741,46 mg 1038,00 mg 1482,92 mg Revestimento de filme rosa Opadry 7,41 8,90 10,38 14,83 20,76 29,66 Água Purificada1 41,99 50,43 58,82 84,04 117,64 168,07 Peso Total do Comprimido 378,14 mg 453,80 mg 529,38 mg 756,29 mg 1058,76 mg 1512,58 mg 1 removida durante o processamento

Procedimento: Similar àquele dos Exemplos 1-6, exceto pela substituição da Lactose Anidra por Manitol na Etapa 1 e remoção de Pharmaburst C na Etapa 6. Aspectos de Desintegração da Forma de Dosaaem O seguinte é uma comparação dos tempos de desintegração para o comprimido de desintegração rápida da presente invenção e do comprimido comercial em altas e baixas concentrações de comprimido.

Os tempos de desintegração foram obtidos usando o Aparelho de Desintegração USP sem-discos e água a 37°C. O método de teste experimental e os tempos de desintegração resultantes observados foram realizados de acordo com o Método de Teste de Desintegração USP (USP 29, General Chapters1 Physical Tests1 <709>) que é incorporado por referência neste relatório.

Para os propósitos deste teste, a desintegração não implica completa dissolução da unidade Ou mesmo do seu constituinte ativo. Desintegração completa é definida como o estado no qual qualquer resíduo da unidade, exceto os fragmentos de revestimento insolúvel ou da casca da cápsula, que permanecem na tela do aparelho de teste é uma massa macia não tendo núcleo firme palpável.

Aparelho de Desintegração USP

O aparelho consiste em uma estrutura de prateleira com cestos, um béquer de forma baixa de 1000 ml, com 138 a 160 mm de altura e tendo um diâmetro interno de 97 a 115 mm para o fluido de imersão, um arranjo termostático para aquecimento do fluido entre 35 e 39, e um dispositivo para elevação e abaixamento da cesta no fluido de imersão em uma frequência constante entre 29 e 32 ciclos por minuto através de uma distância de não menos do que 53 mm e não mais do que 57 mm. O volume do fluido no vaso é tal que no ponto mais alto do movimento para cima a tela de arame permaneça pelo menos a 15 mm abaixo da superfície do fluido e descnede não menos que 25 mm do fundo do vaso no movimento para baixo. Em nenhum momento, o topo da estrutura de prateleira de cestas deve ficar submerso. O tempo requerido para o movimento para cima é igual ao tempo requerido para o movimento para baixo, e a mudança na direção do movimento é uma transição suave, em vez de reversão abrupta de movimento. A estrutura de prateleira de cestas move-se verticalmente ao longo do seu eixo. Não há apreciável movimento horizontal ou movimento do eixo na vertical.

Montagem de Prateleira de Cestas - A montagem de prateleira de cestas consiste em seis tubos transparentes de extremidades abertas, cada um com 77,5 ± 2,5 mm de comprimento e tendo um diâmetro interno 5 de 20,7 a 23 mm e uma espessura de parede de 1,0 a 2,8 mm; os tubos são mantidos em uma posição vertical por duas placas, cada uma com 88 a 92 mm de diâmetro e 5 a 8,5 mm de espessura, com seis orifícios, cada um com 22 a 26 mm de diâmetro, equidistante do centro da placa e igualmente espaçados uns dos outros. Fixado à superfície inferior da placa inferior está

um tecido de arame de aço inoxidável trançado que tem um trama quadrado plano com aberturas de 1,8 a 2,2 mm e com um diâmetro de fio de 0,57 a

0,66 mm. As partes do aparelho são montadas e rigidamente presas por meio de três parafusos passando através das duas placas. É provido um meio adequado para suspender a estrutura de prateleira de cestas no dispo

sitivo de elevação e abaixamento usando uma ponta do seu eixo.

O projeto da estrutura de prateleira de cestas pode ser variado de algum modo, contanto que sejam mantidas as especificações dos tubos de vidro e do tamanho da tela da peneira.

Discos - Não foram usados discos.

Procedimento

Comprimidos Não-Revestidos ou Revestidos - Colocar 1 unidade de dosagem em cada um dos seis tubos da cesta. Operar o aparelho usando água ou o meio especificado como o fluido de imersão, mantido a 37 ± 2. Ao fim do tempo limite especificado no monógrafo, levantar a cesta do

I

fluido, e observar os comprimidos para ver se todos os comprimidos se desintegraram completamente. Se 1 ou 2 comprimidos falharem na desintegração completa, repetir o teste em 12 comprimidos adicionais. A exigência é atendida se não menos do que 16 do total dos 18 comprimidos testados forem desintegrados.

Tempos de Desintegração em Água a 37°C (Aparelho de Desintegração USP) Forma de Dosagem Unitária Tempo Caoecitabina - Comprimidos de Desintearacão Rápida 125 mg - Exemplo 1 50 segundos (0,8 minuto) 500 mg - Exemplo 6 55 segundos (0,9 minuto) 125 mg - Exemplo 7 segundos (1,2 minuto) 500 mg - Exemplo 12 segundos (1,8 minuto) 125 mg - Exemplo 13 60 segundo (1 minuto) 500 mg - Exemplo 18 75 segundos (1,3 minutos) Comprimidos Comercializados Xeloda® ('fornecido por Roche Laboratories) 150 mg 390 segundos (6,5 minutos) 500 mg 695 segundos (11,6 minutos) Conforme demonstrado na tabela acima, os comprimidos de rá

pida desintegração de capecitabina da invenção têm tempos de desintegração em água que são aproximadamente de oito a treze vezes mais curtos do 5 que o dos comprimidos atualmente comercializados nas suas baixa e alta concentrações, respectivamente.

Embora a invenção tenha sido ilustrada por referência às modalidades específicas e preferidas, aqueles versados na técnica compreenderão que variações e modificações podem ser feitas através de experimenta10 ção e prática rotineira da invenção. Assim, não se pretende que a invenção fique limitada pela descrição anterior, mas que seja definida pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims

1. Composição farmacêutica revestida com filme compreendendo capecitabina e pelo menos um desintegrante, a referida composição desintegrando-se em água a 37°C em um aparelho de Desintegração USP em menos de 2 minutos e tendo uma dureza de 8-13 Unidades Cobb forte.

2. Composição da reivindicação 1, na qual a capecitabina, baseada no peso total da composição do núcleo, compreende de cerca de 10% a cerca de 50%.

3. Composição da reivindicação 2, compreendendo de cerca de50 mg a cerca de 1500 mg de capecitabina.

4. Composição da reivindicação 3, compreendendo de cerca de100 mg a cerca de 750 mg de capecitabina.

5. Composição da reivindicação 3, compreendendo 125 mg, 175 mg, 250 mg, 350 mg ou 500 mg de capecitabina.

6. Composição farmacêutica da reivindicação 1, na qual pelo menos um desintegrante é.selecionado do grupo consistindo em crospovidona tendo-um tamanho de partícula na faixa de 90% menor do que 15 mícrons a um tamanho de partícula na.faixa de 90% menor do que 400 mícrons,^croscarmelose sódica* amido glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose com baixa substituição, Pharmaburst C ou qualquer combinação dos referidos desintegrantes.

7. Composição da reivindicação 5, na qual o desintegrante é de cerca de 10 a cerca dè 50% por forma de dosagem unitária. *

8. Composição da reivindicação 6, na qual o desintegrante é de cerca de 20 cerca de 40%'por forma de dosagem unitária.

9. Composição da reivindicação 7, nâ qual o desintegrante é cerca de 30% por forma de dosagem unitária.

10. Composição ^farmacêutica de acordo conr reivindicação. 1, que contém em adiçãó um álcool poli-hídricodiretamente compressível.

11. Composição desacordo com reivindicação 9, na qual o álcool é manitol e compreende de cerca de 2% a cerca de 25% por forma de dosagem unitária.

12. Composição de acordo com reivindicação 10, na qual o manitol compreende de cerca de 4% a cerca de 20% por forma de dosagem

13. Composição de acordo com reivindicação 11, na qual o manitol compreende de cerca de 6% a cerca de 16% por forma de dosagem unitária.

14. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 1, que contém de cerca de 4% a cerca de 30% de celulose microcristalina por forma de dosagem unitária.

15. Composição de acordo com reivindicação 13, que contém de cerca de 8% a cerca de 25% de celulose microcristalina por forma de dosagem unitária

16. Composição de acordo com reivindicação 14, que contém de cerca de 12% a cerca de 22% de celulose microcristalina por forma de dosagem unitária.

17. Composição de acordo com reivindicação 1, em que a composição farmacêutica de desintegra em menos do que 1 minuto.

18. Composição de acordo com reivindicação 1, que contém um aglutinante selecionado do grupo consistindo em hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, povidona, amido pré-gelatinizado e amido de milho de intumescimento a frio.

19. Composição de acordo com reivindicação 17, na qual a capecitabina compreende de cerca de 50 mg a cerca de 1500 mg por forma de dosagem unitária.

20. Composição de acordo com reivindicação 19, na qual a capecitabina compreende de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg por forma de dosagem unitária.

21. Composição de acordo com reivindicação 18, na qual a capecitabina compreende 125 mg, 150 mg, 175 mg, 250 mg, 350 mg ou 500 mg por forma de dosagem unitária.

22. Composição farmacêutica que se desintegra em água a37°C em um Aparelho de Desintegração USP em menos do que 1 minuto compreendendo capecitabina, pelo menos um desintegrante, um aglutinante, pelo menos uma carga, um lubrificante, pelo menos um agente adoçante e pelo menos um flavorizante.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato dela ser revestida com um filme.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 22, caracterizada pelo fato dela ser livre de lactose.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, ComjDreendendo 150 mg de Capecitabina, 35,72 mg de Lactose Anidra, 3,57 mg de Hipromelose, 37,50 mg de Crospovidona, 89,30 mg de Pharmaburst C, 23,21 mg de Manitol, 46,82 mg de Celulose Microcristalina, 8,22 mg de Estearato de Magnésio, 15,54 mg de Aspartame, 3,22 mg de Sacarina Sódica, 7,86 mg de Vanilina, 1,47 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 2,97 mg de Saborde Morango.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, compreendendo 150 mg de capecitabina, 42,90 mg de Lactose Anidra, 4,28 mg de Hipromelose, 45,00 mg de Crospovidona, 107,16 mg de Pharmaburst C, 27,85 mg de Manitol, 56,18 mg de Celulose Microcristalina, 9,86 mg de Estearato de Magnésio, 18,64 mg de Aspartame, 3,86 mg de Sacarina Sódica, 9,43 mg de Vanilina, 1,76 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 3,56 mg de sabor de morango.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, compreendendo 175 mg de Capecitabina, 50,06 mg de Lactose Anidra, 5,00 mg de Hipromelose, 52,50 mg de Crospovidona, 125,00 de Pharmaburst C, 32,50 mg de Manitol, 65,54 mg de Celulose Microcristalina, 11,50 mg de Estearato de Magnésio, 21,75 mg de Aspartame, 4,50 mg de Sacarina Sódica, 11,00 mg de Vanilina, 2,06 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 4,15 mg de sabor de morango.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, compreendendo 250 mg de Capecitabina, 71,49 mg de Lactose Anidra, 7,14 mg de Hipromelose, 75,00 mg de Crospovidona, 178,60 mg de Pharmaburst C, 46,43 mg de Manitol, 93,63 mg de Celulose Microcristalina, 16,43 mg de Estearato de Magnésio, 31,07 mg de Aspartame, 6,43 mg de Sacarina Sódica, 15,71 mg de Vanilina, 2,94 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 5,93 mg de sabor de morango.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, compreendendo 350 mg de Capecitabina, 100,12 mg de Lactose Anidra, 10.00 mg de Hipromelose, 105,00 mg de Crospovidona, 250,00 mg de Pharmaburst C, 65,00 mg de Manitol, 131,08 mg de Celulose Microcristalina, 23.00 mg de Estearato de Magnésio, 43,50 mg de Aspartame, 9,00 mg de Sacarina Sódica, 22,00 mg de Vanilina, 4,12 mg de Mistura de Mascaramen to de Amargor e 8,30 mg de sabor de morango.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, compreendendo 500 mg de Capecitabina, 142,88 mg de Lactose Anidra, 14,28 mg de Hipromelose, 150.00 mg de Crospovidona, 357,20 mg de Pharmaburst C, 92,84 mg de Manitol, 187,28 mg de Celulose Microcristalina, 32,88 mg de Estearato de Magnésio, 62,16 mg de Aspartame, 12,88 mg de Sacarina Sódica, 31,44 mg de Vanilina, 5,88 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 11,88 mg de Sabor de Morango.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 125 mg de capecitabina, 3,57 mg de Hipromelose, 37,50 mg de Crospovidona, 89,30 mg de Pharmaburst C, 58,93 mg de Manitol, 46,82 mg de Celulose Microcristalina, 8,22 mg de Estearato de Magnésio, 15,54 mg de Aspartame, 3,22 mg de Sacarina Sódica, 7,86 mg de Vanilina, 1,47 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 2,97 mg de Sabor de Morango.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 150 mg de Capecitabina, 4,28 mg de Hipromelose, 45,00 mg de Crospovidona, 107,16 de Pharmaburst C, 70,75 mg de Manitol, 46,82 mg de Celulose Microcristalina, 9,86 mg de Estearato de Magnésio, 18,64 mg de Aspartame, 3,86 mg de Sacarina Sódica, 9,43 mg de Vanilina, 1,76 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 3,56 mg de Sabor de Morango.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 175 mg de Capecitabina, 5,00 mg de Hipromelose, 52,50 mg de Crospovidona, 125,00 mg de Pharmaburst C, 82,56 mg de Manitol, 65,54 mg de Celulose Microcristalina, 11,50 mg de Estearato de Magnésio,21,75 mg de Aspartame, 4,50 mg de Sacarina Sódica, 11,00 mg de Vanilina, 2,06 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 4,15 mg de Sabor de Morango.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compréendendo 250 mg de Capecitabina, 7,14 mg de Hipromelose, 75,00 mg .de Crospovidona, 178,60 mg de Pharmaburst C, 117,92 mg de Manitol, 93,63 mg de Celulose Microcristalina, 16,43 mg de Estearato de Magnésio, 31,07 mg de Aspartame, 6,43 mg de Sacarina Sódica, 15,71 mg de Vanilina, 2,94 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 5,93 mg de Sabor de Morango.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 350 mg de Capecitabina, 10,00 mg de Hipromelose, 105,00 mg de Crospovidona, 250,00 mg de Pharmaburst C, 165,12 mg de Manitol, 131,08 mg de Celulose Microcristalina, 23,00 mg de Estearato de Magnésio, 43,50 mg de Aspartame, 9,00 mg de Sacarina Sódica, 22,00 mg de Vanilina, 4,12 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 8,30 mg de Sabor de Morango.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 500 mg de Capecitabina, 14,28 mg de Hipromelose, 150,00 mg de Crospovidona, 357,20 mg de Pharmaburst C, 235,72 mg de Manitol, 187,28 mg de Celulose Microcristalina, 32,88 mg de Estearato de Magnésio, 62,16 mg de Aspartame, 12,88 mg de Sacarina Sódica, 31,44 mg de Vanilina, 5,88 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 11,88 mg de Sabor de Morango.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 125 mg de Capecitabina, 3,57 mg de Hipromelose, 62,50 mg de Crospovidona, 58,93 mg de Manitol, 82,26 mg de Celulose Microcristalina, 7,41 mg de Estearato de Magnésio, 15,54 mg de Aspartame, 3,22 mg de Sacarina Sódica, 7,86 mg de Vanilina, 1,47 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 2,97 mgde Sabor de Morango.

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 150 mg de Capecitabina, 4,28 mg de Hipromelose, 75,01 mg de Crospovidona, 70,75 mg de Manitol, 98,71 mg de Celulose Microcristalina, 8,90 mg de Estearato de Magnésio, 18,64 mg de Aspartame, 3,86 mg de Sacarina Sódica, 9,43 mg de Vanilina, 1,76 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 3,56 mg de Sabor de Morango.

39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 175 mg de Capecitabina, 5,0 mg de Hipromelose, 87,50 mg de Crospovidona, 82,50 mg de Manitol, 115,16 mg de Celulose Microcristalina, 10,37 mg de Estearato de Magnésio, 21,76 mg de Aspartame, 4,50 mg de Sacarina Sódica, 11,00 mg de Vanilina, 2,94 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 5,94 mg de Sabor de Morango.

40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 250 mg de Capecitabina, 7,14 mg de Hipromelose, 125,00 mg de Crospovidona, 117,86 mg de Manitol, 164,52 mg de Celulose Microcristalina, 14,82 mg de Estearato de Magnésio, 31,08 mg de Aspartame,6,44 mg de Sacarina Sódica, 15,72 mg de Vanilina, 2,94 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 5,94 mg de Sabor de Morango.

41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 350 mg de Capecitabina, 10,00 mg de Hipromelose, 175,00 mg de Crospovidona, 165,00 mg de Manitol, 230,32 mg de Celulose Microcristalina, 20,74 mg de Estearato de Magnésio, 43,52 mg de Aspartame,9,00 mg de Sacarina Sódica, 22,00 mg de Vanilina, 4,12 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 8,30 mg de Sabor de Morango.

42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 500 mg de Capecitabina, 14,28 mg de Hipromelose, 250,0 mg de Crospovidona, 235,72 mg de Manitol, 329,04 mg de Celulose Microcristalina, 29,64 mg de Estearato de Magnésio, 62,16 mg de Aspartame,12,88 mg de Sacarina Sódica, 31,44 mg de Vanilina, 5,88 mg de Mistura de Mascaramento de Amargor e 11,88 mg de Sabor de Morango.

43. Composições farmacêuticas e usos, substancialmente conforme descrito anteriormente neste relatório.