CN104739800A - 一种卡培他滨片组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种新的卡培他滨片组合物及制备方法，所述的卡培他滨片组合物每片含：卡培他滨150mg，乳糖7.2mg，羧甲基纤维素钠6.0mg，羟丙甲纤维素13.0mg，交联聚维酮3.0mg，微粉硅胶3.0mg，氢化蓖麻油1.0mg，或者，每片含：卡培他滨500.0mg，乳糖24.0mg，羧甲基纤维素钠20.0mg，羟丙甲纤维素45.0mg，交联聚维酮10.0mg，微粉硅胶10.0mg，氢化蓖麻油3.5mg。制备方法包括粉碎、配料、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣。本发明的积极效果是：解决了粉末直接压片存在的片重差异大、容易裂片的问题。加入氢化蓖麻油与微粉硅胶，改善了颗粒的流动相，增加了主药的均一性。加入的交联聚维酮是片剂中的超级分解剂，可以保证卡培他滨片的溶出行为与上市品一致。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡培他滨药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡培他滨，化学名为：1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯,分子式为：C15H22FN3O6，分子量为359.35，化学结构式为：
卡培他滨由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发,是一种口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤前药，是一种新型靶向药物。1998年以商品名希罗达，在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并于2001年在我国获准上市用于治疗结直肠癌和转移性乳腺癌，商品名为“希罗达(Xeloda)”它可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。
中国专利申请号为200780036204.9中公开了一种卡培他滨片剂，中国专利申请号为200980149768.2中公开了一种卡培他滨快速崩解片剂。上述两项专利中公开的片剂均为崩解片。因卡倍他滨片的制剂规格较大，且原料药异味明显，如需要保证其口感好，需要加入大量矫味剂(糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖、乙酰舒泛-K或蔗糖)，从而导致制得的片剂片子重、片型大，服用不便，因此则不适合制成崩解片。
中国专利申请号为201110267016.5中公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物。粉末直接压片法优点是：工序少、工艺简单、省时节能的优点，但对压片的辅料质量要求高，辅料价格昂贵(交联羧甲基纤维素钠)，且采用粉末直接压片制得的片剂存在片重差异大、容易裂片等缺点。
中国专利申请号为201210538704.5中公开了一种卡培他滨分散片及其制备方法。虽然分散片具有崩解迅速、吸收快的特点，但众所周知，药物的疗效并不是要分散快就是起效好的，要保证同上市品溶出速度的一致。
中国专利申请号为201210474517.5中公开了卡培他滨组合物的处方，包括卡培他滨500mg，无水乳糖10mg，微晶纤维素50mg交联羟甲基纤维素钠30mg；卡培他滨300mg，无水乳糖5mg，微晶纤维素20mg交联羟甲基纤维素钠18mg。交联羟甲基纤维素钠比较昂贵。本发明中所用辅料为氢化蓖麻油，羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的卡培他滨片组合物，需选择尽量少的辅料来制备片剂，便于制备过程中的质量控制，并且要重点保证产品的溶出度同上市品一致，有关物质在制剂放置的过程中稳定可控。
本发明所述的卡培他滨组合物，每片卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg，乳糖7.2mg，羧甲基纤维素钠6.0mg，羟丙甲纤维素13.0mg，交联聚维酮3.0mg，微粉硅胶3.0mg，氢化蓖麻油1.0mg。
或者，每片卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨500.0mg，乳糖24.0mg，羧甲基纤维素钠20.0mg，羟丙甲纤维素45.0mg，交联聚维酮10.0mg，微粉硅胶10.0mg，氢化蓖麻油3.5mg。
本发明还提供了一种卡培他滨片组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)粉碎：将卡培他滨原料药粉碎后过60目筛，称取处方量卡培他滨，备用；
(2)配料：乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，分别过60目筛，称取处方量的乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，备用；称取处方量的交联聚维酮，配制成5％(W/W)的水溶液,备用；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)各物料同时加入湿法混合制粒机中，干混10min；
(4)制粒：向湿法混合制粒机中加入5％交联聚维酮溶液制软材，搅拌5～10min，用摇摆式制粒机18目筛制粒；
(5)干燥：60度烘干，控制水分2％～4％；
(6)整粒：过摇摆式制粒机，18目筛整粒。
(7)总混：将整粒完毕的颗粒，加入处方量的微粉硅胶和氢化蓖麻油，采用三维混合运动机，混合10～30min；
(8)压片：采用旋转式压片机压片，压力：5.0～7.0KN，片重控制：理论片重的±5％。
(9)包衣：包衣液：取欧巴代(Ⅱ03A14380)，加入水配制成12％(W/W)的包衣液搅拌均匀，备用；将包衣锅预热至60℃，将片剂倒入包衣锅中预热(片床温度约35℃～40℃)，开始喷液包衣，至增重1.5％～2.0％时停止；
本发明的积极效果是：卡培他滨对湿热并不敏感，因此采用湿法制粒可行，解决了粉末直接压片存在的片重差异大、容易裂片的问题。采用新的各类辅料组合保证了产品溶出度和有关物质等标准同上市品一致，且工艺简单，成本低廉，适合工业化生产。其中加入氢化蓖麻油与微粉硅胶，改善了颗粒的流动相，增加了主药的均一性。交联聚维酮是片剂中的超级分解剂，它的加入可以保证卡培他滨片的溶出行为与上市品一致。
附图说明
图1：实施例1和2的样品同参比制剂1和2进行溶出溶出曲线图。
图2：实施例1和2的样品同参比制剂1和2放置在40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月后检验溶出曲线图
图3：实施例1和2的样品同参比制剂1和2放置在25℃±2℃、RH60％±10％条件下进行考察，18个月后检验溶出曲线图
具体实施方式
实施例1：
按制备10000片的剂量，取卡培他滨1500g，乳糖72g，羧甲基纤维素钠60g，羟丙甲纤维素130g，交联聚维酮30g，微粉硅胶30mg，氢化蓖麻油10mg。
(1)粉碎：将卡培他滨粉碎后过60目筛，称取处方量卡培他滨，备用；
(2)配料：乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，分别过60目筛，称取处方量的乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，备用；称取处方量的交联聚维酮，配制成5％(W/W)的水溶液,备用；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)各物料同时加入湿法混合制粒机中，干混十分钟；
(4)制粒：向湿法混合制粒机中加入5％交联聚维酮溶液制软材，搅拌10min，用摇摆式制粒机18目筛制粒；
(5)干燥：60度烘干，控制水分2.5％；
(6)整粒：过摇摆式制粒机，18目筛整粒。
(7)三维混合运动机，混合30min；
(8)压片：采用旋转式压片机压片，压力：6.0KN，片重控制：理论片重的±3.5％。
(9)包衣：包衣液：取欧巴代(Ⅱ03A14380)，加入水配制成12％(W/W)的包衣液搅拌均匀，备用；将包衣锅预热至60℃，将片剂倒入包衣锅中预热(片床温度约36℃～39℃)，开始喷液包衣，至增重1.85％时停止；
实施例2：
按制备10000片的的剂量，取卡培他滨5000g，乳糖240g，羧甲基纤维素钠200g，羟丙甲纤维素450g，交联聚维酮100g，微粉硅胶100g，氢化蓖麻油35g。
(1)粉碎：将卡培他滨粉碎后过60目筛，称取处方量卡培他滨，备用；
(2)配料：乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，分别过60目筛，称取处方量的乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，备用；称取处方量的交联聚维酮，配制成5％(W/W)的水溶液,备用；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)各物料同时加入湿法混合制粒机中，干混10min；
(4)制粒：向湿法混合制粒机中加入5％交联聚维酮溶液制软材，搅拌10min，用摇摆式制粒机18目筛制粒；
(5)干燥：60℃烘干，控制水分3.0％；
(6)整粒：过摇摆式制粒机，18目筛整粒。
(7)总混：将整粒完毕的颗粒，加入处方量的微粉硅胶和氢化蓖麻油，采用三维混合运动机，混合30min；
(8)压片：采用旋转式压片机压片，压力：6.5KN，片重：理论片重的±3.5％。
(9)包衣：包衣液：取欧巴代(Ⅱ03A14380)，加入水配制成12％(W/W)浓度包衣液搅拌均匀，备用；将包衣锅预热至60℃，将片剂倒入包衣锅中预热(片床温度约36～39℃)，开始喷液包衣，至增重1.5％时停止；
分别取本发明实施1和2的样品，同参比制剂1和2进行溶出溶出曲线及有关物质测定比较：
参比制剂1：卡培他滨片，商品名：希罗达(Xeloda)，规格：150mg，生产厂家：上海罗氏制药有限公司。
参比制剂2：卡培他滨片，商品名：希罗达(Xeloda)，规格：500mg，生产厂家：上海罗氏制药有限公司。
溶出曲线数据比较结果：
有关物质比较结果：
| 实施例1 | 参比制剂1 | 实施例2 | 参比制剂2 |
| 杂质A | 0.13％ | 0.15％ | 0.13％ | 0.15％ |
| 杂质B | 0.15％ | 0.18％ | 0.15％ | 0.18％ |
| 最大单杂(％) | 0.05％ | 0.06％ | 0.05％ | 0.07％ |
| 杂质个数 | 4 | 5 | 4 | 5 |
| 总杂(％) | 0.36％ | 0.46％ | 0.36％ | 0.48％ |
从上述比较结果可发现本发明实施例的样品1和2与参比制剂1和2溶出曲线和有关物质无明显差异，证明质量一致。
分别将本发明实施1和2的样品，参比制剂1和2放置在40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月后检验溶出曲线及有关物质。
溶出曲线数据比较结果：
| 取样时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 实施例1 | 80.75 | 89.09 | 91.48 | 93.50 | 95.20 | 96.90 |
| 参比制剂1 | 79.32 | 88.15 | 91.32 | 93.23 | 94.60 | 96.41 |
| 实施例2 | 80.12 | 89.13 | 90.11 | 93.88 | 95.68 | 97.14 |
| 参比制剂2 | 78.53 | 87.14 | 89.05 | 92.98 | 95.13 | 96.86 |
有关物质比较结果：
| 实施例1 | 参比制剂1 | 实施例2 | 参比制剂2 | |
| 杂质A | 0.15％ | 0.19％ | 0.15％ | 0.19％ |
| 杂质B | 0.17％ | 0.21％ | 0.17％ | 0.21％ |
| 最大单杂(％) | 0.07％ | 0.09％ | 0.08％ | 0.09％ |
| 杂质个数 | 4 | 5 | 4 | 5 |
| 总杂(％) | 0.46％ | 0.55％ | 0.47％ | 0.56％ |
从上述比较结果可发现本发明实施例的样品1和2与0月比较，各项指标均无显著变化，与参比制剂1和2比较溶出曲线和有关物质无明显变化。说明是合理实施例样品1和2质量稳定可控。
分别将本发明实施1和2的样品，参比制剂1和2放置在25℃±2℃、RH60％±10％条件下进行考察，18个月后检验溶出曲线数据及有关物质。
溶出曲线数据比较结果：
| 取样时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 实施例1 | 80.25 | 89.49 | 91.22 | 93.13 | 95.45 | 96.54 |
| 参比制剂1 | 79.67 | 88.86 | 91.11 | 93.44 | 94.20 | 96.13 |
| 实施例2 | 81.24 | 89.03 | 91.32 | 92.96 | 95.31 | 96.85 |
| 参比制剂2 | 80.02 | 88.74 | 90.66 | 93.17 | 95.36 | 96.28 |
有关物质比较结果：
| 实施例1 | 参比制剂1 | 实施例2 | 参比制剂2 | |
| 杂质A | 0.16％ | 0.22％ | 0.17％ | 0.23％ |
| 杂质B | 0.19％ | 0.24％ | 0.19％ | 0.24％ |
| 最大单杂(％) | 0.08％ | 0.10％ | 0.09％ | 0.11％ |
| 杂质个数 | 5 | 6 | 5 | 6 |
| 总杂(％) | 0.47％ | 0.68％ | 0.51％ | 0.70％ |
从上述比较结果可发现本发明实施例的样品1和2与0月比较，各项指标均无显著变化，与参比制剂1和2比较溶出曲线和有关物质无明显变化。说明是合理实施例样品1和2质量稳定可控。
从上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制得的卡培他滨片组合物，溶出曲线同上市品一致，有关物质的个数和含量均低于上市品，质量优良，品质可控，且辅料为常用辅料，价格低廉，购买方便，用量较少，工艺化生产成本低；采用传统的制备工艺及设备，减少了生产设备的投入资金，对人员的操作能力要求不高，综上本发明是一种更加优良的组合物及制备方法，更加适合工业化生产。
Claims (2)
1. 一种卡培他滨片组合物，其特征是：每片含：卡培他滨150mg，乳糖7.2 mg，羧甲基纤维素钠6.0 mg，羟丙甲纤维素13.0mg，交联聚维酮3.0mg，微粉硅胶3.0 mg，氢化蓖麻油1.0 mg；或者，每片含：卡培他滨500.0mg，乳糖24.0mg，羧甲基纤维素钠20.0mg，羟丙甲纤维素45.0mg，交联聚维酮10.0mg，微粉硅胶10.0mg，氢化蓖麻油3.5mg。
2.一种卡培他滨片组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）按卡培他滨150mg，乳糖7.2 mg，羧甲基纤维素钠6.0 mg，羟丙甲纤维素13.0mg，交联聚维酮3.0mg，微粉硅胶3.0 mg，氢化蓖麻油1.0 mg；或者，每片含：卡培他滨500.0mg，乳糖24.0mg，羧甲基纤维素钠20.0mg，羟丙甲纤维素45.0mg，交联聚维酮10.0mg，微粉硅胶10.0mg，氢化蓖麻油3.5mg的比例称取原料
（2）将步骤1所取的卡培他滨，乳糖，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，分别粉碎过60目筛，备用；
（3）将步骤（1）所取的交联聚维酮，配制成5%（W/W）的水溶液,备用；
（4）混合：将步骤（2）和步骤（3）各物料同时加入湿法混合制粒机中，干混10min；
（5）向经步骤（4）的制粒机中加入5%交联聚维酮溶液制软材，搅拌5～10min，用摇摆式制粒机18目筛制粒；
（6）将步骤（5）所得颗粒60℃烘干，控制水分2%～4%；
（7）将经步骤（6）烘干颗粒过摇摆式制粒机，18目筛整粒；
（8）将经步骤（7）整粒完毕的颗粒，加入步骤（1）所取的微粉硅胶和氢化蓖麻油，采用三维混合运动机，混合10～30min；
（9）将步骤（8）所得混合物用旋转式压片机压片，压力：5.0～7.0KN，片重控制：理论片重的±5%；
（10）用欧巴代（Ⅱ 03A14380）加水配制成12%（W/W）的包衣液；将包衣锅预热至60℃，再将步骤（9）所得药片片剂倒入包衣锅中预热（片床温度约35℃～40℃），开始喷液包衣，至增重1.5%～2.0%时停止，得卡培他滨片组合物。
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