JP5325884B2 - ポリエチレングリコール化インターフェロンα2bならびにその製造方法および使用 - Google Patents
ポリエチレングリコール化インターフェロンα2bならびにその製造方法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5325884B2 JP5325884B2 JP2010523253A JP2010523253A JP5325884B2 JP 5325884 B2 JP5325884 B2 JP 5325884B2 JP 2010523253 A JP2010523253 A JP 2010523253A JP 2010523253 A JP2010523253 A JP 2010523253A JP 5325884 B2 JP5325884 B2 JP 5325884B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ypeg
- interferon
- ifn
- group
- human interferon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
一般的に言えば、PEG修飾後IFNの体外生物活性はすべて著しく低下するが、本発明においてイオン交換クロマトグラフィーで得た三つのピークの分離物に対して、体外比活性を測定した結果、3番目のピークの分離物(SP2)が、他のピークの分離物およびPEGASYS(Roche Inc.)より有意に高い比活性を有し、未修飾のIFN-α2bより有意に長い血清薬物代謝半減期を有した。
本発明を下記の態様においてさらに説明するが、任意の例あるいはこれらの組合せに、本発明の範囲あるいは態様を限定するものではない。本発明の範囲は添付の請求の範囲に限定され、本明細書および当該技術分野の一般的な常識を組み合わせて、当業者は、請求の範囲により限定される範囲を明確に理解することができる。
Y型分岐PEGで修飾した組み換えヒトインターフェロンα2bの製造
(1)少量のY型分岐PEGで修飾した組み換えヒトインターフェロンα2bの製造
166.1mgのYPEG(式I、平均分子量40KD、均等アーム型、ロットナンバーRD010P041)(Beijing JenKem Technology Co., Ltd.)を1mlの2mM HCl(広東光華化学株式会社)に溶解し、40mgのIFN-α2b(厦門特宝生物工程株式会社)および50mMホウ酸−ホウ砂緩衝溶液(pH9.0)(中国医薬集団上海化学試薬公司)を加え、反応系の全体積を10mlにした。この反応系において、IFN-α2b反応最終濃度は4mg/mlであり、IFN-α2bとYPEGとの反応モル比は1:2であった。撹拌しながら0〜20℃の湯浴に2h放置し、PEG化IFN-α2bを生成した。氷酢酸(汕頭市西隆化工場)を加え、pH<4まで調節し反応を終止した。サンプリングして、SDS-PAGE電気泳動を行った。反応系に水を加え50倍希釈し、0.2μmで濾過し、4℃で放置した。
4982.4mgのYPEG(式I、平均分子量40KD、均等アーム型、ロットナンバーRD010P041)(Beijing JenKem Technology Co., Ltd.)を25mlの2mM HClに溶解し、1200mgのIFN-α2bおよび50mMホウ酸−ホウ砂緩衝溶液(pH9.0)を加え、反応系の全体積を200mlにした。この反応系において、IFN-α2bの反応最終濃度は6mg/mlであり、IFN-α2bとYPEGとの反応モル比は1:2であった。撹拌しながら0〜20℃の湯浴に2h放置し、氷酢酸を加え、pH<4まで調節し反応を終止した。サンプリングしてSDS-PAGE電気泳動を行った。反応系に水を加え50倍希釈し、0.2μmで濾過し、4℃で放置した。
YPEG-IFN-α2b SP Sepharose FFの解析
Q Sepharose FFで得たYPEG-IFN-α2bサンプルを20%酢酸でpH5.0まで調節し、5mM NaAc/HAc(pH5.0)(汕頭市西隆化工場)で15倍希釈し、0.5mg/mlの負荷容量でSP Sepharose FF100ml(GE Healthcare)(Ф18mm×394mm)にロードし、3CVの5mM NaAc/HAc(pH5.0)で平衡化し、0%〜30%の2.5CVの5mM NaAc/HAc-70mM NaCl(pH5.0)で勾配溶出し、30%〜100%の50CVの5mM NaAc/HAc-70mM NaCl(pH5.0)で勾配溶出した。YPEG-IFN-α2bはSP Sepharose FF100mlによって四つのピークに分割された。ピークにしたがってサンプルを収集し、サンプリングしてSDS-PAGE電気泳動を行い、銀染色で呈色する。電気泳動の結果によると、SP Sepharose FFで分割されたピーク1は主にYPEGマルチポイント修飾物(YPEGn-IFN-α2b)であり、SP Sepharose FFで分割されたピーク2は主にシングルポイント修飾物(YPEG-IFN-α2b)であり、マルチポイント修飾物も一部含まれた。SP Sepharose FFで分割されたピーク3およびピーク4はいずれもシングルポイント修飾物であった。SP Sepharose FFで分割された2〜4ピークは異なるYPEG修飾部位のシングルポイント修飾物の異性体で、それぞれをYPEG-IFN-α2b SP1、YPEG-IFN-α2b SP2およびYPEG-IFN-α2b SP3と称する。分割スペクトルと電気泳動銀染色の結果を図2および図3に示す。
YPEG-IFN-α2b修飾部位異性体の性質分析
(1)タンパク質濃度の測定
ケルダール法によりYPEG-IFN-α2b修飾部位異性体のタンパク質濃度を測定した。
SDS-PAGE電気泳動法によりYPEG-IFN-α2b修飾部位異性体の見かけ分子量を測定した。実験方法はLaemmli(Nature 227:680, 1970)の報告にしたがって行い、ゲル濃度は7.5%であり、銀染色法で呈色した。YPEG-IFN-α2b修飾部位異性体の見かけ分子量はほぼ一致しており、約123KDであった(図4)。
ドイツBRUKER社のautoflex TOF/TOFシステムでMALDI-TOF MS法に準じてYPEG-rHuIFN-α2b修飾部位異性体の分子量を測定した。シナピン酸(Sinapinic acid,SA,C11H12O5,MW 224.22; ロット2006 236870 002、ドイツBRUKER社)を基質として使用し、タンパク分子量標準物質はBRUKER社のProtein Calibration Standard II(Part No.207234)を用い、分析ソフトはflexAnalysis Ver.3.0.54.0であった。YPEG-IFN-α2b修飾部位異性体のMS分子量が一致しており、約59000ダルトンであった(図5)。
リムルス試験法(『中華人民共和国薬局方』2005年改正第三部付録XC)に準じてYPEG-IFN-α2bのエンドトキシン含量を測定した。各サンプルの測定結果はいずれも<5.0EU/mgであった。
〔1〕YPEG-IFN-α2b SP2の動物体内活性研究
IFNの作用メカニズムにおいて、一部分は体に作用して2’-5’AS(2’5’-オリゴアデニル酸合成酵素)の生成を促進し、さらに抗ウイルスなどの作用を発揮する。125Iをトレーサーとして、体内の2’-5’AS活性を測定することにより、IFNの薬力学パラメータが反映される。poly(I)poly(C)寒天の存在下で2’-5’ASはATPから2’-5’A(2’-5’オリゴアデニル酸;2’-5’ASの活性は生成した2’-5’Aの濃度で表す)の生成を触媒する。まず、サンプルの中の2’-5’ASがpoly(I)poly(C)寒天に吸着し、活性化されてから、基質ATPから2’-5’Aの生成を触媒する。125I標識した2’-5’A、抗2’-5’A抗血清および二次抗体の混合物を加え、インキュベートし、遠心分離した。上清を捨て、ガンマカウンターで沈殿物の放射活性を測定した。最初に加えた125I標識した2’-5’Aの結合率を計算し、4パラメータロジスティック回帰により、標準曲線を作成した。未知サンプルの中の2’-5’ASに誘導され生成した2’-5’Aの濃度を計算した。
カニクイザルにYPEG-IFN-α2bを10、30、100μg/kgで単回皮下注射した。投与前後1、2、4、8、10、12、24、48、72、96、168、240および312hに投与群の投与部位の反対側の後肢静脈から1mL採血した。カニクイザルにIFN-α2bを30μg・kg-1で単回皮下注射した。投与前後0.5、1、2、3、4、5、6、8、24hに投与群から1mL採血し、血液サンプルを4℃にて30min放置してから2000回転で10min低温遠心して、速やかに血清を分離し、-20℃で保存し分析に供する。
細胞変性効果阻害試験でYPEG-IFN-α2bの各修飾部位の異性体の体外生物学活性を測定した。「中華人民共和国薬局方」2005年改正第三部付録XCの「インターフェロン効力測定法」に準じて、インターフェロンがヒト羊膜細胞(WISH)を保護し、水疱性口内炎ウイルス(VSV)の破壊を避ける作用によって、生き残ったWISH細胞をクリスタルバイオレットで染色し、570nmで吸光度を測定し、WISH細胞に対するインターフェロンの保護効果の曲線を作成し、インターフェロンの体外生物活性を測定した。各サンプルの体外生物活性の測定結果を表2に示す。各サンプルに対して同時に三つのパラレルテストを行った。YPEG修飾後、シングルポイント修飾物の各修飾部位の異性体の中で、SP2の体外比活性がもっとも強く、SP1およびSP3ならびにPEGASYS(スイスホフマン・ラ・ロシュ株式会社製造、上海ロシュ株式会社分装、産品ロットB1016、分装ロットSH0020)より1〜2倍強く、分割していないサンプルより約1倍強かった。
KYPEG-IFN-α2b SP2を5K限外ろ過膜(Millipore, ポリエーテルスルホン材質)でろ過し、溶媒系を50mM NH4HCO3 pH8.0に変え、紫外線スキャナーでタンパク濃度を測定したところ3.82mg/mlであった。TPCKトリプシン(Promega)を商品付属の溶解液で0.5μg/mlに調製した。表3に示すようにサンプルを加えた。
Claims (27)
- Y型分岐構造を有するポリエチレングリコール(YPEG)をヒトインターフェロンα2b(IFN−α2b)と連結させて得られた、以下の構造を有するポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
PaおよびPbは同一または異なるポリエチレングリコールであり、
jは1〜12の整数であり、
Riは水素、置換または無置換のC1〜12のアルキル基、置換されたアラルキル基、アリール基またはヘテロアルキル基であり、
X1およびX2はそれぞれ独立して連結基であり、
X1は(CH2)nであり、
X2は(CH2)n、(CH2)nOCO、(CH2)nNHCO、(CH2)nCOからなる群から選ばれる基であり、
nは1〜10の整数であり、
YPEGが、配列番号:1の134位に対応するhIFN−α2bのリジンの側鎖にあるε−アミノ基とのアミド結合で、IFN−α2bと連結する。) - 以下の構造を有する請求項1に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
RおよびR’はそれぞれ独立してC1〜C4のアルキル基であり、
jは1〜12の整数であり、
mおよびm’は重合度を表し、任意の整数であり、
YPEGの総平均分子量は約10000〜60000ダルトンである。) - RおよびR’がそれぞれ独立してメチル基である請求項2に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- m+m’が600から1500までである請求項2に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- YPEGの総平均分子量が約40000ダルトンである請求項2に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- インターフェロンα2bが天然物から抽出、または組み換えバイオテクノロジーによって得られたものである請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- インターフェロンα2bが配列番号:1に示す配列を有する請求項6に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- インターフェロンα2bが組み換えヒトインターフェロンα2bである請求項6に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- 組み換えヒトインターフェロンα2bが人工的に合成されたものであり、または原核生物系、例えば大腸菌(E.coli)、真核酵母発現系、例えばピチア、昆虫細胞系あるいは哺乳類細胞系、例えばCHO細胞からなる群から選ばれる発現系で発現されたものである、請求項6〜8のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- YPEGが、分子量約40000ダルトンの均等アーム型YPEGである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2b。
- 薬学的有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2bおよび薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む組成物。
- さらに、マンニトール、アミノ酸、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを含む請求項11に記載の組成物。
- アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギンおよびグリシンからなる群から選ばれる請求項12に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2bまたは請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物の、治療にインターフェロンα2bを必要とする疾患を治療するための製剤の製造への使用。
- 疾患が、ウイルス感染症、例えばB型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、尖圭コンジローマ、腫瘍、例えば、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、細胞性リンパ球溶解、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、皮膚T細胞リンパ腫、喉頭乳頭腫、再発性または転移性腎細胞癌、炎症性障害および疾患、例えば多発性硬化症、関節炎、喘息、嚢胞性線維症および間質性肺炎、および骨髄増殖性疾患に関連する血小板血症からなる群から選ばれる、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2bの製造および精製の方法であって、
(a)アルカリ条件で、以下の式に示すY型分岐構造を有するPEGとインターフェロンα2b溶液とを反応させ、ポリエチレングリコール化インターフェロンα2bを得る工程、
RおよびR’はそれぞれ独立してC1〜C4のアルキル基であり、
jは1〜12の整数であり、
mおよびm’は重合度を表し、任意の整数であり、m+m’は600から1500までである。)
(b)陰イオン交換樹脂で工程(a)で得られた反応生成物を捕獲し、陰イオン勾配溶出で修飾生成物を得る工程、
(c)陽イオン交換樹脂で工程(b)で得られた反応生成物を陽イオン勾配溶出して、各ピークを別々に収集する工程、
(d)各ピークの活性を測定し、活性の最も高いピークに対応する反応生成物を得る工程、
を含む前記方法。 - 工程(a)のpHが9.0である請求項16に記載の方法。
- RおよびR’がそれぞれ独立してメチル基である請求項16に記載の方法。
- 陰イオン交換樹脂がQ Sepharose FFである請求項16に記載の方法。
- 陰イオン勾配が塩素イオン勾配である請求項16に記載の方法。
- 陽イオン交換樹脂がSP Sepharose FFである請求項16に記載の方法。
- 陽イオン勾配がナトリウムイオン勾配である請求項16に記載の方法。
- Y型分岐構造を有するPEGが、分子量が40KDである、請求項16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- Y型分岐構造を有するPEGが均等アーム型YPEGである請求項23に記載の方法。
- IFN−α2bとYPEGとの反応モル比が1:2である請求項16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール化ヒトインターフェロンα2bまたは請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物を含む、インターフェロンα2bを必要とする疾患を患う患者を治療するための製剤。
- 治療にインターフェロンα2bを必要とする疾患が、ウイルス感染症、例えばB型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、尖圭コンジローマ、腫瘍、例えば、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、細胞性リンパ球溶解、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、皮膚T細胞リンパ腫、喉頭乳頭腫、再発性または転移性腎細胞癌、および骨髄増殖性疾患に関連する血小板血症、炎症性障害および疾患、例えば多発性硬化症、関節炎、喘息、嚢胞性線維症および間質性肺炎からなる群から選ばれる、請求項26に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2007/002644 WO2009030066A1 (fr) | 2007-09-04 | 2007-09-04 | Interféron alpha 2b modifié par du polyethylèneglycol et procédé de préparation et applications associés |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010538022A JP2010538022A (ja) | 2010-12-09 |
JP5325884B2 true JP5325884B2 (ja) | 2013-10-23 |
Family
ID=40428422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010523253A Active JP5325884B2 (ja) | 2007-09-04 | 2007-09-04 | ポリエチレングリコール化インターフェロンα2bならびにその製造方法および使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8597635B2 (ja) |
EP (1) | EP2186830B1 (ja) |
JP (1) | JP5325884B2 (ja) |
KR (1) | KR101502645B1 (ja) |
CN (1) | CN101636414B (ja) |
AT (1) | ATE548382T1 (ja) |
AU (1) | AU2007358605B8 (ja) |
BR (1) | BRPI0721984B8 (ja) |
CA (1) | CA2698173C (ja) |
DK (1) | DK2186830T3 (ja) |
ES (1) | ES2382124T3 (ja) |
MX (1) | MX2010002557A (ja) |
PL (1) | PL2186830T3 (ja) |
PT (1) | PT2186830E (ja) |
RU (1) | RU2485134C2 (ja) |
WO (1) | WO2009030066A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201001556B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2008002399A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-01-02 | Pharmaessentia Corp | Conjugado sustancialmente puro que posee una porcion polimerica, una porcion proteica (interferon alfa 2b) y un ligante alifatico de 1 a 10 atomos de carbono, util en el tratamiento de las hepatitis b o c. |
ES2382124T3 (es) | 2007-09-04 | 2012-06-05 | Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. | Interferón alfa 2b modificado con polietilenglicol y método de preparación y aplicaciones de este |
DK2196475T3 (da) * | 2007-09-04 | 2012-09-17 | Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd | Interferon alfa 2a, som er modificeret med polyethylenglycol, fremgangsmåde til syntese deraf samt anvendelse deraf |
UA109646C2 (uk) * | 2009-12-10 | 2015-09-25 | Терапевтичне застосування кон'югатів білка з полімером | |
KR101943821B1 (ko) | 2011-06-21 | 2019-01-31 | 한국전자통신연구원 | 무선 통신 시스템에서 제어채널 송수신 방법 |
BR112014005091A2 (pt) * | 2011-09-05 | 2017-06-13 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | composição farmacêutica para o tratamento do câncer compreendendo conjugado de interferon alfa |
EA022617B1 (ru) * | 2013-03-28 | 2016-02-29 | Илья Александрович МАРКОВ | Монопегилированный интерферон-альфа разветвленной структуры и фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного средства, обладающего активностью интерферона-альфа |
EA021610B1 (ru) * | 2013-03-28 | 2015-07-30 | Илья Александрович МАРКОВ | Жидкое противовирусное лекарственное средство |
EA023323B1 (ru) * | 2013-03-28 | 2016-05-31 | Илья Александрович МАРКОВ | Разветвленный ацилазидный пегилирующий агент, способ его получения и способ получения пегилированного интерферона |
PL3215193T3 (pl) * | 2014-11-06 | 2024-03-18 | Pharmaessentia Corporation | Reżim podawania pegylowanego interferonu |
US20180066229A1 (en) * | 2015-03-17 | 2018-03-08 | Shinshu University | Method for preparing dendritic cells via non-adhesive culture using ifn |
CN106146325B (zh) * | 2015-04-24 | 2019-01-29 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 |
WO2020256795A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | The Research Foundation For The State University Of New York | Methods for treating neointimal hyperplasia using f11r/jam-a inhibitors |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
CN115968291A (zh) * | 2020-04-22 | 2023-04-14 | 南湖制药公司 | 聚乙二醇化干扰素tau及其组合物和方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US103411A (en) | 1870-05-24 | Improved liniment | ||
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
US5951974A (en) * | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
TW426523B (en) * | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
CN1243779A (zh) | 1998-07-31 | 2000-02-09 | 东莞中镇鞋材有限公司 | 纤维板及其制造方法 |
US6610822B2 (en) * | 2000-09-01 | 2003-08-26 | Merck & Co., Inc. | Purification process |
US6887462B2 (en) * | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
US8003089B2 (en) * | 2002-03-13 | 2011-08-23 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Y shape branched hydrophilic polymer derivatives, their preparation methods, conjugates of the derivatives and drug molecules, and pharmaceutical compositions comprising the conjugates |
JP2006508918A (ja) * | 2002-09-05 | 2006-03-16 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 修飾されたアシアロインターフェロンおよびその使用 |
WO2004039996A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Cadila Healthcare Limited | Mthod for producing recombinant human interferon alpha 2b polypeptide in pichia pastoris |
AU2003293668A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Positional isomers of peg ifn alpha 2a |
JP2006519235A (ja) * | 2003-02-26 | 2006-08-24 | インターミューン インコーポレイティッド | ポリエチレングリコール修飾インターフェロン組成物およびその使用方法 |
JP2008545393A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-12-18 | マキシジェン, インコーポレイテッド | 進歩したインターフェロンαポリペプチド |
CN103030690A (zh) * | 2005-06-03 | 2013-04-10 | Ambrx公司 | 经改良人类干扰素分子和其用途 |
ES2382124T3 (es) | 2007-09-04 | 2012-06-05 | Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. | Interferón alfa 2b modificado con polietilenglicol y método de preparación y aplicaciones de este |
DK2196475T3 (da) * | 2007-09-04 | 2012-09-17 | Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd | Interferon alfa 2a, som er modificeret med polyethylenglycol, fremgangsmåde til syntese deraf samt anvendelse deraf |
-
2007
- 2007-09-04 ES ES07800861T patent/ES2382124T3/es active Active
- 2007-09-04 PL PL07800861T patent/PL2186830T3/pl unknown
- 2007-09-04 RU RU2010106430/10A patent/RU2485134C2/ru active
- 2007-09-04 DK DK07800861.2T patent/DK2186830T3/da active
- 2007-09-04 CA CA2698173A patent/CA2698173C/en active Active
- 2007-09-04 AT AT07800861T patent/ATE548382T1/de active
- 2007-09-04 BR BRPI0721984A patent/BRPI0721984B8/pt active IP Right Grant
- 2007-09-04 AU AU2007358605A patent/AU2007358605B8/en active Active
- 2007-09-04 WO PCT/CN2007/002644 patent/WO2009030066A1/zh active Application Filing
- 2007-09-04 KR KR1020107007270A patent/KR101502645B1/ko active IP Right Grant
- 2007-09-04 EP EP07800861A patent/EP2186830B1/en active Active
- 2007-09-04 PT PT07800861T patent/PT2186830E/pt unknown
- 2007-09-04 MX MX2010002557A patent/MX2010002557A/es active IP Right Grant
- 2007-09-04 US US12/676,525 patent/US8597635B2/en active Active
- 2007-09-04 JP JP2010523253A patent/JP5325884B2/ja active Active
- 2007-09-04 CN CN2007800505428A patent/CN101636414B/zh active Active
-
2010
- 2010-03-03 ZA ZA2010/01556A patent/ZA201001556B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2186830A4 (en) | 2010-10-20 |
BRPI0721984B1 (pt) | 2020-11-17 |
EP2186830B1 (en) | 2012-03-07 |
CA2698173A1 (en) | 2009-03-12 |
CA2698173C (en) | 2015-02-03 |
AU2007358605B2 (en) | 2011-09-08 |
WO2009030066A1 (fr) | 2009-03-12 |
MX2010002557A (es) | 2011-12-16 |
EP2186830A1 (en) | 2010-05-19 |
CN101636414A (zh) | 2010-01-27 |
US20110158943A1 (en) | 2011-06-30 |
PT2186830E (pt) | 2012-06-20 |
ATE548382T1 (de) | 2012-03-15 |
ZA201001556B (en) | 2010-12-29 |
BRPI0721984A2 (pt) | 2014-03-18 |
AU2007358605A1 (en) | 2009-03-12 |
ES2382124T3 (es) | 2012-06-05 |
KR101502645B1 (ko) | 2015-03-13 |
BRPI0721984B8 (pt) | 2021-05-25 |
PL2186830T3 (pl) | 2012-09-28 |
AU2007358605B8 (en) | 2012-02-02 |
DK2186830T3 (da) | 2012-04-02 |
KR20100082774A (ko) | 2010-07-19 |
RU2010106430A (ru) | 2011-10-10 |
CN101636414B (zh) | 2012-02-15 |
RU2485134C2 (ru) | 2013-06-20 |
JP2010538022A (ja) | 2010-12-09 |
US8597635B2 (en) | 2013-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5325884B2 (ja) | ポリエチレングリコール化インターフェロンα2bならびにその製造方法および使用 | |
TW570802B (en) | Improved interferon polymer conjugates | |
US8901277B2 (en) | Interferon alpha mutant and its polyethylene glycol derivative | |
AU2005260664A1 (en) | Pegylated interferon alpha-1b | |
KR101483814B1 (ko) | 폴리에틸렌 글리콜에 의해 변형된 인터페론 알파 2a, 이의 합성 방법 및 용도 | |
RU2488598C2 (ru) | Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, способ его получения и применение | |
RU2575796C2 (ru) | Пегилированный конъюгат варианта рекомбинантного консенсусного интерферона и способ его получения, и применение | |
RU2575796C9 (ru) | Пегилированный конъюгат варианта рекомбинантного консенсусного интерферона и способ его получения, и применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100901 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130205 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130507 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130604 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130702 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5325884 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |