JP5315055B2 - オピオイド徐放性経口投与製剤に対するアルコール誘発の用量ダンピングの軽減方法 - Google Patents

オピオイド徐放性経口投与製剤に対するアルコール誘発の用量ダンピングの軽減方法 Download PDF

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Description

関連出願との関係
本出願は、２００５年１０月３１日出願の米国特許仮出願第６０／７３１，９９５号、２００６年、５月１８日出願の第６０／８０２，０１７号及び２００６年８月１１日出願の第６０／８３７，０４９号明細書の、３５ ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく優先権を請求する。
米国特許仮出願第６０／７３１，９９５号、第６０／８０２、０１７号及び第６０／８３７，０４９号明細書の内容はそっくり引用により本明細書に編入されている。
本発明は、アルコール水溶液との同時投与に関する改善した特性を示す、限定するものでないが、ヒドロモルホン及びオキシコドンを包含するオピオイドの徐放性投与方法に関する。
オピオイドの徐放性経口投与製剤のエタノール誘発型の用量ダンピングはこのような経口投与製剤を摂取している患者にとって重大な問題である可能性がある。
オピオイドの徐放性経口投与製剤は長期間にわたり、患者にオピオイドを送達するようになっている。１種のオピオイド徐放性経口投与製剤がしばしば、複数のオピオイドの即時放出経口製剤の代りに処方される。例えば、患者にまる１日中、疼痛緩和を提供する１日１回（ｑｄ）及び１日２回（ｂｉｄ）投与用のオピオイド徐放性経口投与製剤の膨大な需要が存在する。
その結果、このような製剤、特に１日１回投与用オピオイド徐放性経口製剤中に含有されるオピオイドの量は即時放出オピオイド該製剤中に従来包含される量より著しく大量である。このようなオピオイド徐放性経口投与製剤からの用量ダンピングを誘発するあらゆるものは、オピオイド薬剤過剰投与を引き起こし、それが呼吸抑制及び可能な死亡すらをもたらす。
本発明者は、用量ダンピング（すなわち即時放出）を誘発する１つの様相がアルコール水溶液、特にエタノール水溶液とのオピオイドの徐放性経口投与製剤の同時投与により誘発される、促進された送達速度であることを確認した。種々のアルコールが用量ダンピング／即時放出に接近すらする、望ましくない高速度でオピオイドの徐放性経口投与製剤からのオピオイドの放出を増加させる可能性がある。
従って、アルコール誘発型用量ダンピング、特にエタノール誘発型用量ダンピングに関する当該技術分野の問題をもたない、オピオイドの徐放性経口投与製剤及び関連方法を開発することが望ましいと考えられる。これらのオピオイドの徐放性経口投与製剤及び関連方法が１日１回又は１日２回投与用オピオイド徐放性経口投与製剤及び関連方法である場合は、更により望ましいと考えられる。
発明の要約
１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８以下：１である：ヒドロモルホンと、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる；方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり；そして、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５以下：１である：ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法に関する。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤から、（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる：ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８以下：１である：ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５以下：１である：ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明は、ヒドロモルホン徐放性製剤が、ヒドロモルホン徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホン用量を放出し、そして試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる：ヒドロモルホンの用量及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンの用量を放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される、平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８以下：１である：オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５以下：１である：オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回用オピオイド徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回用オピオイド徐放性製剤から、（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のオピオイド用量を放出し、そして試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる：オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法：を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８以下：１である：オピオイド及び、徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにオピオイド徐放性製剤を同時投与し；オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５以下：１である：オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにオピオイド徐放性製剤を同時投与し；オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から、（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント未満のオピオイド用量を放出し、そして試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる：オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにオピオイド徐放性製剤を同時投与し；オピオイド徐放性製剤からオピオイドの用量を放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある：ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法に関する。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある：ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにヒドロモルホン徐放性製剤を同時投与し；ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の最大血漿濃度までの時間の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の単回投与の最大血漿濃度時までの時間の比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある：オピオイド及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともに１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を同時投与し；１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして、該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間の比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある：オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供し；患者にアルコール水溶液とともにオピオイド徐放性製剤を同時投与し；オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法；を含んでなる方法を対象とする。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、試験被験体の集団にインビボ試験される時に、該製剤が：
（ａ）約１．９以下：１の（好ましくは約１．７以下：１の、より好ましくは約１．５以下：１の、そしてもっとも好ましくは約１．４以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度、の
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置き換えた約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する平均算術比（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｂ）約５以下：１の（好ましくは約４以下：１、より好ましくは約３以下：１以下、そしてもっとも好ましくは約２．５以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果として個人被験者の単回投与最大血漿ヒドロモルホン濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての同一被験者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率（好ましくは空腹状態下の）、並びに／あるいは
（ｃ）約０．５〜約１．０の範囲内の（好ましくは約０．６〜約１．０、そしてもっとも好ましくは約０．７〜約１．０の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての中間の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての中間の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間に対する比率（好ましくは空腹状態下の）を有する、
少なくとも時々は、アルコール飲料とともに該製剤を同時摂取することを予期できる個体を包含する患者集団に該製剤を提供する方法を含んでなる、ヒドロモルホン徐放性製剤（例えば、１日１回投与に適した該製剤）の使用法を対象とする。
本発明のこのアスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準はすべて、該製剤により満される。他の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準の１種又は複数そして、好ましくはすべてがまた、（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｃ）（ｉ）の水溶液中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に満たされる。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、少なくとも時々は、アルコール飲料とともに該製剤を同時摂取することが予期できる個体を包含する患者集団に該製剤を提供する方法を含んでなり、約２０％容量／容量の濃度のアルコール水溶液を含んでなる試験媒質を使用するインビトロ試験法を使用して試験する時に、該製剤がインビトロ試験の開始後約２時間の期間内に約５０重量パーセント以下の（好ましくは約２５重量パーセント以下、より好ましくは約１０重量パーセント以下、もっとも好ましくは約５重量パーセント以下の）ヒドロモルホンの用量を放出する：ヒドロモルホンの用量及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤（例えば、１日１回投与に適した該製剤）の使用法を対象とする。
本発明のこのアスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビトロ試験の基準はまた、試験媒質中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に満たされる。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、
試験被験体の集団に対してインビボ試験される際に、該製剤が、
（ａ）約１．９以下：１の（好ましくは約１．７以下：１、より好ましくは約１．５以下：１の、そしてもっとも好ましくは約１．４以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置き換えた約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する平均算術比（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｂ）約５以下：１の（好ましくは約４以下：１、より好ましくは約３以下：１、そしてもっとも好ましくは約２．５以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての個人被験体の単回投与最大血漿ヒドロモルホン濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、同一被験体の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｃ）約０．５〜約１．０（好ましくは約０．６〜約１．０、そしてもっとも好ましくは約０．７〜約１．０の）の範囲内の、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間に対する比率（好ましくは空腹状態下の）を有する、
ヒドロモルホンを含んでなる徐放性製剤を提供し、そして
患者に該製剤を投与する方法を含んでなる、
徐放性ヒドロモルホンを経口摂取している患者におけるアルコール−誘発の用量ダンピングに伴う副作用を軽減する方法を対象とする。
本発明の本アスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準のすべてが該製剤によりみたされる。他の好ましい態様において、（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｃ）（ｉ）の水溶液中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に、前記のインビボ試験基準の１種又は複数そして好ましくはすべてがまた満たされる。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、
約２０％容量／容量の濃度のアルコール水溶液を含んでなる試験媒質を使用するインビトロ試験法を使用して試験される時に、該製剤がインビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に約５０重量パーセント以下（好ましくは約２５重量パーセント以下、より好ましくは約１０重量パーセント以下、もっとも好ましくは約５重量パーセント以下）のヒドロモルホン用量を放出する、
ヒドロモルホンの用量を含んでなる徐放性製剤を提供し、そして
該製剤を患者に投与する方法：を含んでなる、
徐放性ヒドロモルホンを経口摂取している患者におけるアルコール誘発の用量ダンピングに関連する副作用を軽減する方法を対象とする。
本発明の本アスペクトの特定の好ましい態様において、試験媒質中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に前記のインビトロの試験基準も満たされる。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、
該製剤が：試験被験体の集団にインビボ試験される時に、
（ａ）約１．９以下：１の（好ましくは約１．７以下：１、より好ましくは約１．５以下：１、そしてもっとも好ましくは約１．４以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び，約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置き換えた約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する平均算術比（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｂ）約５以下：１の（好ましくは約４以下：１、より好ましくは約３以下：１、そしてもっとも好ましくは約２．５以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、個人被験体の単回投与最大血漿オピオイド濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、同一被験体の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｃ）約０．５〜約１．０の範囲内の（好ましくは約０．６〜約１．０、そしてもっとも好ましくは約０．７〜約１．０の範囲内の）、
（ｉ）該製剤及び，約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿オピオイド濃度までの時間の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿オピオイド濃度までの時間に対する比率（好ましくは空腹状態下の）を有する、
少なくとも時々は、アルコール飲料とともに該製剤を同時摂取することを予期できる個体を包含する患者集団に該製剤を提供する方法を含んでなる、オピオイドの徐放性製剤（例えば、１日１回投与に適した該製剤）の使用法を対象とする。
本発明の本アスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準はすべて、該製剤により満される。他の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準の１項又は複数のそして、好ましくはすべてがまた、（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｃ）（ｉ）の水溶液中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に満たされる。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、少なくとも時々は、アルコール飲料とともに該製剤を同時摂取することが予期できる個体を包含する患者集団に該製剤を提供する方法を含んでなり、約２０％容量／容量の濃度のアルコール水溶液を含んでなる試験媒質を使用するインビトロ試験法を使用して試験する時に、該製剤がインビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に、約５０重量パーセント以下の（好ましくは約２５重量パーセント以下、より好ましくは約１０重量パーセント以下、もっとも好ましくは約５重量パーセント以下の）オピオイドの用量を放出する、オピオイドの用量及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤（例えば、１日１回投与に適した該製剤）の使用法を対象とする。
本発明のこのアスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビトロ試験の基準はまた、試験媒質中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に満たされる。
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、
試験被験体の集団に対してインビボ試験される際に、該製剤が、
（ａ）約１．９以下：１の（好ましくは約１．７以下：１、より好ましくは約１．５以下：１、そしてもっとも好ましくは約１．４以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールの代りに水を置き換えた約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する平均算術比（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｂ）約５以下：１の（好ましくは約４以下：１、より好ましくは約３以下：１、そしてもっとも好ましくは約２．５以下：１の）、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての個人被験体の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールの代りに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、同一被験体の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率（好ましくは空腹状態下の）、及び／又は
（ｃ）約０．５〜約１．０（好ましくは約０．６〜約１．０、そしてもっとも好ましくは約０．７〜約１．０の）の範囲内の、
（ｉ）該製剤及び、約２０％容量／容量のアルコール濃度を有する約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿オピオイド濃度までの時間の、
（ｉｉ）該製剤及び、アルコールの代りに水を置換された約２４０ミリットルの水溶液の約３０分以内の同時摂取の結果としての、中間の、単回投与の最大血漿オピオイド濃度までの時間に対する比率（好ましくは空腹状態下の）を有する、
オピオイドを含んでなる徐放性製剤を提供し、そして
患者に該製剤を投与する方法：を含んでなる、
徐放性オピオイドを経口摂取している患者におけるアルコール−誘発の用量ダンピングに伴う副作用を軽減する方法を対象とする。
本発明の本アスペクトの特定の好ましい態様において、前記のインビボ試験基準のすべてが該製剤により満たされる。他の好ましい態様において、（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｃ）（ｉ）の水溶液中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に、前記のインビボ試験基準の１種又は複数のそして好ましくはすべてもまた満たされる。
更なるアスペクトにおいて、本発明は、
約２０％容量／容量の濃度のアルコール水溶液を含んでなる試験媒質を使用するインビトロ試験法を使用して試験する時に、該製剤がインビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に約５０重量パーセント以下の（好ましくは約２５重量パーセント以下、より好ましくは約１０重量パーセント以下、もっとも好ましくは約５重量パーセント以下）のオピオイド用量を放出する、
オピオイドの用量を含んでなる徐放性製剤を提供し、そして
該製剤を患者に投与する方法、を含んでなる、
徐放性オピオイドを経口摂取している患者におけるアルコール誘発の用量ダンピングに関連する副作用を軽減する方法を対象とする。
本発明の本アスペクトの特定の好ましい態様において、試験媒質中のアルコール濃度が約４０％容量／容量である時に、前記のインビトロ試験基準もまた満たされる。
本発明の前記のすべてのアスペクトの好ましい態様において、オピオイド（例えば、ヒドロモルホン）徐放性製剤は、アルコールと一緒の該製剤の摂取からの可能な致死的効果に関する医師及び／又は患者に対する特別の表示警告を伴わずに、すなわち、アルコールと一緒のオピオイドの摂取からもたらされる可能な副作用、例えば眠気の、オピオイド摂取患者に忠告する典型的な警告を超える警告を伴わずに、患者に提供される。
本発明の更なる限定しないアスペクトは「発明の特徴」と題する下記の第５章に示される。本発明の前記のアスペクト並びに下記の第５章に示されるものはいずれのそしてすべての組み合わせで使用することができることを理解できる。
詳細な説明
Ｉ．説明されるオピオイド徐放性経口投与製剤
前記の先行技術の問題を認識後、本発明者は予期せぬことには、アルコール誘発用量ダンピング、特にエタノール誘発用量ダンピングに対する解決策を提供することができる本発明の態様を発見した。
発見において、注目すべきは、アルコール誘発の、特にエタノール誘発用量ダンピングの問題解決における本発明の方法及び関連徐放性製剤の有用性を先行技術が認識しなかったことである。本明細書に開示されたものと同様な該製剤は、それらの乱用抑制の特性のために使用されていたが、先行技術にはこれらの構造物がアルコール誘発の、特にエタノール誘発の用量ダンピングに関連する問題解決に使用することができるという教示又は示唆は存在しない。例えば、Ｍａｌｏｎｅｙ等の米国公開特許出願第２００５１６３８５６号明細書は、オキシコドン該製剤中にそれを包含すると、可能な乱用者により実施される可能性があるインビトロの脱乱用（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）に対する該製剤の性能を改善する微細粒度のカチオン交換樹脂を開示している。しかし、Ｍａｌｏｎｅｙ等は、この特性が本発明者により対処された、アルコール水溶液誘発の、特にエタノール水溶液誘発のインビボの用量ダンピングの問題の解決に有用である可能性があることを教示又は暗示していない。その教示又は暗示は本発明者により提供された。
本発明が本発明の先行技術においては認識されなかった更なる証拠は、当該技術分野における他の研究者が実際、アルコール誘発の、特にエタノール誘発の投与ダンピングになり易い徐放性オピオイド該製剤を開発した事実である。例えば、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（Ｒ）徐放性ヒドロモルホン（Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）、Ｋａｄｉａｎ（Ｒ）（Ａｌｐｈａｒｍａ ＵＳ Ｐｈａｒｍｓ）及びＡｖｉｎｚａ（Ｒ）（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）はすべてアルコール誘発、特にエタノール誘発の用量ダンピングによる問題を有することが報告されている。アルコール誘発、特にエタノール誘発の用量ダンピングの付随する危険にも拘わらず、これらの製品が市販された事実は、本明細書に提供された問題及び解決策が本発明以前には当該技術分野で認識されていなかった証拠である。
問題及びその解決策を認識後、本発明者は本発明の多数の態様を考察した。特定の態様において、アルコール水溶液誘発用量ダンピングを軽減又は抑制するように働く該製剤コーティングを提供することができるかも知れない。更なる態様において、アルコール水溶液誘発用量ダンピングを軽減又は抑制するように作用する、特定の疎水性及び／又は親水性成分を選択することができる。保護的該製剤のコーティングの態様において、腸溶コーティングのような選択されるコーティングが放出時間を修飾するように働くことができ、あるいは半透膜コーティング又は特定の非腸溶コーティングのようなコーティングは、アルコール中での膨潤又はその中の溶解に抵抗性であるかも知れない。
アルコール水溶液誘発用量ダンピングを軽減又は抑制するために疎水性成分が選択される態様において、水に比較的不溶性で、アルコール水溶液中で最少に膨潤する物質を有利に選択することができる。例えば、水中で最少に膨潤し、比較的不溶性で、そしてアルコール水溶液中でそれ以下の膨潤性及び／又は溶解度を示す疎水性ポリマーを選択することができる。非ポリマーの疎水性成分（限定されずに、ワックス又は、ステアリルアルコールのような脂肪酸アルコールを包含する）を含んでなる態様において、水中よりアルコール水溶液中で低い溶解度／膨潤性をもつものが好ましい。親水性成分がアルコール水溶液誘発用量ダンピングを軽減又は抑制するために選択される態様においては、水に比較して、アルコール水溶液中で溶解度が低く、膨潤性傾向の低い物質を有利に選択することができる。例えば、水に比較してアルコール水溶液中で同等又はそれ以下の膨潤性及び／又は溶解度を示す親水性ポリマーを選択することができる。非ポリマーの親水性成分を含んでなる態様においては、水中よりアルコール水溶液中で低い溶解度／膨潤性をもつものが好ましい。
本発明の実施に有用な、望ましいコーティング及び疎水性成分を確立する１つの方法は、問題の材料のフィルムを成形し、そしてアルコール水溶液の存在下での膨潤に対してこれらの材料を試験することである。広範な適切な材料を提供するために、大量のスクリーニング法をこのフィルムアッセイとともに使用することができる。同様な方法を使用して、本発明の実施に使用することが所望される材料の溶解度を評価することができる。本発明の実施に有用であることが見いだされた材料の実施例は本明細書の他の部分に認められる。
以下の実施例、特に実施例５に開示された本発明の態様に示されるように、アルコール水溶液と同時投与されると、オピオイドの徐放性経口該製剤から放出されるオピオイドの量を制御することができる。下記の態様において、アルコール水溶液（例えば、エタノール水溶液）は本発明の方法で実施される該製剤の態様からのオピオイドの未制御の即時放出をもたらさない。例えば、実施例５において、処置が空腹状態で投与されると、Ｃｍａｘの僅かな増加及び中間のＴｍａｘの減少をもたらすヒドロモルホン放出速度にエチルアルコールの濃度依存の増加が認められる（０％エタノールによる６時間に比較して、アルコールを伴うと最少Ｔｍａｘ値は４時間でありそして、いずれの個体によっても認められるＣｍａｘの最大増加は０％エタノールに比較して４０％エタノール処置における２．５倍であった）。しかし、致死をもたらした可能性のある重篤な用量ダンピングは起らなかった。
実施例５において、血漿オピオイド（この場合はヒドロモルホン）濃度は投与２時間後の第１時点で定量限界値に近かった；その後、血漿濃度は非空腹及び空腹群双方のすべての４処置において緩徐に上昇した。１２時間と１６時間の間の中間Ｔｍａｘ及びＴｍａｘの範囲は両群の処置間で同様であった。これらのデータは、説明される該製剤の制御放出特性がエタノールの存在下で維持され、そして「用量ダンピング」がないことを示唆している。制御放出の特徴の維持は、２４時間にわたるエタノールに対する連続的暴露によってすら、用量ダンピングを示さなかった実施例１＆２に開示される、本発明の態様のインビトロの結果と一致した。
本発明に従うヒドロモルホン製剤によるこれらのデータは、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（Ｒ）（Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａから入手可能）として知られるヒドロモルホンの従来の調合物に対して報告された結果と対照的である。その製品に対しては、インビトロ及びインビボ両方で、有意な量の「用量ダンピング」を認めた。実施例３にみられるように、インビトロにおいて、薬剤の約９０％がエタノール中に１時間以内に放出された。インビボにおいて、０％アルコールに対して４％、２０％及び４０％エタノールに対するＣｍａｘの最大増加倍数は個々の被験体に対してそれぞれ、約２、６及び１６であることが報告され、被験体全体の平均増加に対しては、０％アルコールに対する４％、２０％及び４０％エタノールに対するＣｍａｘの最大増加倍数はそれぞれ、約１、２及び６であると報告された。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇ／ＩｎｆｏＳｈｅｅｔｓ／ＨＣＰ／ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅＨＣＰ．ｐｄｆで利用可能である２００５年７月付けの「ヒドロモルホン塩酸徐放性カプセル（ＰａｌｌａｄｏｎｅＴＭとして市販）」と題する保険職員に対するＦＤＡ警告を参照されたい。
本発明の実施に有用な材料は本発明の開示を通して、そしてとりわけ実施例中に示される。本発明の実施に有用な種々の材料が開示される。１つの興味深い点は、実施例１２で下記に試験されるＰｕｒｄｕｒｅ Ｐｈａｒｍａ ＬＰから入手できる徐放性オキシコドン製品のＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｒ）がアルコール水溶液の存在下で用量ダンピングの最少の徴候を示すことである。本発明の一部として、賦形剤のステアリルアルコールがアルコール誘発用量ダンピングに対するＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｒ）の抵抗に由来するかも知れないことが見いだされた。この発見は、本発明の予期されたかった性状の証明である。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｒ）は長年販売されてきたが、アルコール誘発用量ダンピングに対するその抵抗性及びその抵抗に対する可能な機序の発見は、本明細書に示される発見までは知られていなかった。アルコール水溶液誘発用量ダンピングに対する抵抗性を与える徐放性製剤及び関連方法の開発に有用な、ステアリルアルコールを包含すること以外の他の調合戦略は本明細書の他の部分で認めることができる。特定のこのような態様は実施例７〜１１に例示される。
次に本発明は更に詳細に以下に説明される。
ＩＩ．定義
すべての百分率は別記されない限り重量パーセントである。
本明細書に引用されるすべての刊行物は、あたかも本明細書中に完全に複製されるように、そっくりそのまま、そしてすべての目的のために引用により編入されている。
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び例の説明を参照することにより最も詳細に理解される。
「投与する方法」又は「投与」は薬理学的に有用な方法で患者に薬剤を提供する方法を意味する。「投与する方法」又は「投与」はまた、ある該製剤とのアルコール飲料の患者の同時摂取並びに該製剤のインビボ試験と関連して試験被験体に対するアルコール含有水溶液の提供を意味する。
「アルコール」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）が炭素原子に結合され、それが順次水素及び／又は炭素原子に結合される、１〜約５個の炭素原子を有する有機化合物を意味する。好ましい態様において、アルコールはエタノールを含んでなる。
「見かけの最終半減期」（ｔ１／２）は、そこで「ｋ」が最終対数−線形排除相期間の対数−変換血漿濃度の直線回帰により算定される見かけの排除速度定数を意味する、０．６９３／ｋと計算される。
「アルコール水溶液」は水及びアルコールを含んでなる組み合わせ物を意味する。種々の量のアルコールがアルコール水溶液中に存在することができる。アルコール水溶液は好ましくは、アルコール水溶液中、約１容量／容量パーセント（ｖ／ｖ％、すなわちパーセントとして表される、アルコールの容量／アルコール水溶液の総容量）から約１００ｖ／ｖ％のアルコール、より好ましくは、アルコール水溶液は約２０ｖ／ｖ％以上の濃度のアルコールを含んでなり、更により好ましくは、アルコール水溶液は約２５ｖ／ｖ％以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして更により好ましくは、アルコール水溶液は約４０ｖ／ｖ％以上の濃度のアルコールを含んでなる。
「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」は、血漿薬剤濃度曲線下で測定される面積を意味する。ＡＵＣはしばしば、血漿薬剤濃度曲線が統合されている期間に対し、例えばＡＵＣ開始−終結に対して特定される。従って、ＡＵＣ０−４８は０時間〜４８時間の期間にわたる血漿濃度曲線を統合する工程から得られるＡＵＣを表し、ここで０は通常、患者に対する薬剤又は薬剤を含んでなる該製剤の投与時間である。ＡＵＣｔは台形ルールにより計算される、時間０から時間ｔにおける最後の検出可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積を表す。ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣｔの合計として計算される無限大に外挿されるＡＵＣ値及び、ｋで割られた時間ｔにおける濃度（Ｃｔ）により計算される無限大に外挿される面積を表す。（ｔ１／２値が被験体に対して算定不能である時は、その処置の平均ｔ１／２値を使用してＡＵＣｉｎｆを計算する）。「平均の、単回投与の、血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣｉｎｆ」は、数人の患者に対して又は、各患者に対する１つの該製剤の単回投与後の、投与前レベルまで薬剤レベルを低下させるように投与間に十分な洗浄を伴う同一患者に対する異なる時間における複数投与に対して得られる平均ＡＵＣｉｎｆを意味する。
「Ｃ」により、一般に単位容量当りの質量、典型的には１ミリリッター当りのナノグラムとして表される、被験体の血漿又は血清中の薬剤の濃度を意味する。便宜的には、この濃度は本明細書では、「薬剤血漿濃度」、「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。薬剤投与後のいずれかの時点の血漿薬剤濃度はＣ９時間目又はＣ２４時間目、等のようにＣｔｉｍｅと呼ばれる。外挿されずに実験データから直接得られる該製剤の投与後に得られる最大血漿濃度はＣｍａｘと呼ばれる。問題の期間中に得られる平均又は中間の血漿濃度はＣａｖｇ又はＣｍｅａｎと呼ばれる。「平均の、単回投与の最大血漿濃度」は数人の被験体に対して又は、各被験体に対する該製剤の単回投与後の、投与前レベルまで薬剤レベルを低下させるように投与間に十分な洗浄を伴う同一患者に対する複数投与に対して得られる平均Ｃｍａｘを意味する。「個々の患者の単回投与の最大血漿濃度」は、投与前レベルまで薬剤レベルを低下させるように投与前（ある場合は）から十分な洗浄を伴う、単回投与時に単一患者に対して得られるＣｍａｘを意味する。
１つの態様において、本発明の方法は、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が、約１．８以下：１、より好ましくは約１．６以下：１、そして更により好ましくは約１．４以下：１である、オピオイド徐放性製剤、好ましくは１日１回又は１日２回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイド（限定せずに、ヒドロモルホン又はオキシコドンのような）を放出する方法を含んでなる。
１つの態様において、本発明の方法は、オピオイド徐放性製剤、好ましくは１日１回又は１日２回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される、個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が、約５以下：１、好ましくは約４以下：１、より好ましくは約３以下：１である、オピオイド徐放性製剤からオピオイド（限定せずに、ヒドロモルホン又はオキシコドンのような）を放出する方法を含んでなる。
「同時投与する」、「同時投与」及び「同時投与すること」はすべて、限定される期間内、好ましくは１８０分以内、より好ましくは６０分以内、更により好ましくは４５分以内、更により好ましくは３０分以内、そしてもっとも好ましくは１５分以内に、試験被験体に対する、又は患者に対する又は患者による２種以上の物質の投与を意味する。投与は、患者が処方該製剤を摂取し、そして更にアルコール飲料を摂取する場合のように自己投与することができる。このような自己投与は、処方該製剤のための表示がアルコール飲料の摂取を抑制するように忠告する場合すらの、アルコール飲料の摂取を包含する。更に一般的には、本明細書で使用される「同時投与する」、「同時投与」及び「同時投与すること」は限定期間以内、例えば前記に言及された期間以内に実施される患者又は試験被験体による２種以上の物質の同時摂取を包含する。
「該製剤」は、患者に対する投与に適した媒質、担体、ベヒクル又は装置中のオピオイドを意味する。「経口該製剤」は経口投与に適する該製剤を意味する。１つの態様において、本発明の該製剤はオピオイドの徐放性のための徐放性投与構造物及び場合により、オピオイドの即時放出のための即時放出成分を含んでなることができる。１つの態様において、本発明に従う該製剤はナルトレキソン、ナロキソン又は他の従来のオピオイドアンタゴニストのようなオピオイドアンタゴニストを包含又は排除することができる。
「用量」は薬剤の単位を意味する。従来、用量は該製剤として提供される。用量は種々のの投与計画に従って患者に投与することができる。一般的な投与計画は１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）及び１日３回（ｔｉｄ）を包含する。本発明の実施に有用なオピオイドの用量は約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約７５０ｍｇ、更に好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、更により好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ、更により好ましくは約１〜約１００ｍｇ、そしてもっとも好ましくは約１〜約５０ｍｇの範囲内にある。
「即時放出該製剤」は患者に対する該製剤の投与後約４５分以内に薬剤の約７５％以上を放出する該製剤を意味する。
「１日１回」（すなわちｑｄ）又は「１日２回」（すなわちｂｉｄ）は本発明の方法に従う投与頻度を表す。例えば、１日１回投与は概括的に２４時間毎に１回、例えばｑｄの投与を意味する。
「オピオイド」は主として中枢神経系及び胃腸管中に認められるオピオイド受容体と結合する物質を意味し、アヘンアルカロイド及び半合成又は完全合成オピオイドから選択される。アヘンアルカロイドの例は、モルヒネ、コデイン及びテバインを含んでなる。半合成オピオイドの例は、ジアモルヒネ（ヘロイン）、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン及びニコモルヒネを含んでなる。完全合成オピオイドの例は、メサドン、レボメサジルアセテート塩酸（ＬＡＡＭ）、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキシトロプロポキシフェン、デキシトロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、ペンタゾシン及びフェナゾシンを含んでなる。他のオピオイドは当業者に知られている。本発明の実施に好ましいオピオイドは経口で生体利用可能なオピオイドを含んでなる。より好ましいオピオイドはモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン及びオキシコドンを含んでなる。ヒドロモルホンのような特別のオピオイドを包含するオピオイドは、本発明に従うオピオイドの製薬学的に許容できる塩及び遊離塩基又は遊離酸形態を含んでなる。幾つかの態様において、本発明に従うオピオイドの徐放性経口該製剤は約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオピオイド、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇのオピオイド、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜約３００ｍｇのオピオイド、更により好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇのオピオイドを含んでなる。本発明に従うオピオイドの水中及び／又はアルコール水溶液中溶解度は著しくばらつく可能性があることに注意しなければならない。幾つかの態様において、徐放性製剤中のオピオイドの量及び／又はそのオピオイドのアルコール水溶液溶解度は、本発明に従う徐放性製剤及び／又は関連方法のアルコール水溶液中の用量ダンピング性能に有効に又は不都合に影響を与えることができる。例えば、特定の態様において、大量の、アルコール水溶液に著しく可溶性のオピオイド及び／又はオピオイド形態は、アルコール水溶液誘発用量ダンピングの可能性を増加するかも知れない。反対に、特定の態様において、大量の、アルコール水溶液に高度に不溶性のオピオイド及び／又はオピオイド形態は、アルコール水溶液誘発の用量ダンピングの可能性を軽減するかも知れない。
「経口徐放性投与構造物」はその構造物が１種又は複数の薬剤を持続的に放出するように作用する１種又は複数の薬剤を含んでなる、患者に対する経口投与に適した構造物を意味する。「浸透性経口徐放性投与構造物」は、その構造物が１種又は複数の薬剤を持続的に放出するために浸透圧機構により作用する、経口徐放性投与構造物を意味する。
「患者」は、治療的介入の必要な動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。用語「患者」はまた、本明細書では、このような試験被験体が治療的介入を必要としない健康な個体である時ですら、該製剤のインビボ試験に参加する試験被験体を表すために使用される。用語「患者」のこれらの後者の使用は、文脈及び、アルコールが治療的介入の必要な個体に対してオピオイドと一緒に同時投与はされないという周知の事実から明白であろう。
「製薬学的に許容できる塩」は、そのアニオンが塩の毒性又は薬理学的作用に有意には貢献しないいずれかの塩を意味し、従ってそれらは薬剤の塩基の薬理学的同等物である。適した製薬学的に許容できる塩は例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような適当な製薬学的に許容できる酸と薬剤化合物を反応させることにより形成することができる酸付加塩を包含する。
従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は限定せずに、以下：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシレート、エストレート、エシラート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、スブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及びバレレートを包含する。
「血漿薬剤濃度曲線」又は「薬剤血漿濃度曲線」又は「血漿濃度曲線」又は「血漿プロファイル」又は「血漿濃度プロファイル」は、血漿薬剤濃度又は薬剤血漿濃度又は血漿濃度対時間をプロットすることにより得られる曲線を表す。通常、その決まりは時間目盛上（通常ｘ軸上）のゼロ点が患者に対する薬剤又は薬剤を含んでなる該製剤の投与時間である。
「長時間」は約２時間を超える、好ましくは約４時間を超える、より好ましくは約８時間を超える、より好ましくは約１０時間を超える、更により好ましくは、約１４時間を超える、もっとも好ましくは、約１４時間を超え、そして約２４時間までの連続的時間を意味する。
「放出の速度」又は「放出速度」は単位時間当たりに該製剤から放出される薬剤量、例えば１時間当たりに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時間）を意味する。該製剤に対する薬剤放出速度は薬剤放出のインビトロの速度として、すなわち、適当な条件下で、そして適当な試験媒質中で測定される。単位時間当たりに該製剤から放出される薬剤の量として測定することができる。
好ましい態様において、本明細書で言及される放出速度は、３７℃の恒温水浴中のＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩバスインデクサーに結合された金属コイル又は金属ケージサンプルホールダー中の脱イオン水中に、試験される該製剤を配置することにより決定することができる。次に、前以て設定された間隔で収集される放出速度溶液のアリコートを、紫外線又は屈折率検出計を備えたクロマトグラフィーシステム中に注入して、試験間隔中に放出される薬剤量を定量する。他の態様において、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ装置、例えばＤｉｓｔｅｋ Ｐｒｅｍｉｅｒｅ（Ｒ）５１００の使用のような、他の、従来知られ、インビトロで使用される放出速度試験もまた、本発明の実施に使用することができる。
１つの態様において、本発明のオピオイド徐放性製剤は、特定量のアルコールの存在下で、特定時間内にインビトロ試験法を使用して測定される、オピオイド徐放性製剤から約８０重量パーセント以下、好ましくは約７０重量パーセント以下、より好ましくは約６０重量パーセント以下、更により好ましくは約５０重量パーセント以下、更により好ましくは約４０重量パーセント以下、そしてもっとも好ましくは約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する。好ましい態様において、本明細書に開示されたインビトロ試験法のようなインビトロ試験法又は他の従来のインビトロ試験法は、オピオイド徐放性製剤が試験期間中配置される試験媒質を含んでなる。１つの態様において、本発明のオピオイド徐放性製剤から放出されるオピオイドの量は特定期間、好ましくはインビトロ試験法の開始後約２４時間、より好ましくはインビトロ試験法の開始後約１２時間、そして更により好ましくはインビトロ試験法の開始後約２時間の期間内に測定される。
１つの態様において、試験媒質はアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる。好ましい態様において、試験媒質は、約２０％容量／容量以上の濃度（アルコールの容量／試験媒質の総容量）、好ましくは約２５％容量／容量以上の、より好ましくは約３０％容量／容量の、更により好ましくは約３５％容量／容量以上の、そしてもっとも好ましくは約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる。
「徐放性」又は「持続的に放出する」は長時間にわたり薬剤又は薬剤のある用量の連続的放出又は連続的に放出することを意味する。
「徐放性投与構造物」は薬剤又は薬剤の用量の徐放性を提供する１個又は複数の物理的要素を意味する。
「徐放性製剤」は薬剤又は薬剤の用量の徐放性を提供する該製剤の１種を意味する。
「中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間Ｔｍａｘ」は、ある薬剤を含んでなる該製剤の被験体への投与から、各被験体に対する該製剤の単回投与後にその薬剤のＣｍａｘが得られ、そして外挿を含まない実験データから直接得られる時間まで経過した時間の、数人の被験体又は、薬剤レベルを投与前レベルまで低下させるために投与間に十分な洗浄を伴った同一被験体への複数投与に対して得られた中間値である。１つの態様において、該製剤がアルコール水溶液とともに被験体に同時投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間の、ピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに被験体に投与される時に達成される中間の、単回投与の最大血漿濃度までの時間に対する比率は約０．５〜約１．０、好ましくは約０．６〜約１．０、より好ましくは約０．７〜約１．０、もっとも好ましくは約０．７５〜約１．０の範囲内にある。
「治療的に有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する薬剤の量を意味する。
ＩＩＩ．製剤
幾つかの態様において、本発明の徐放性製剤はそれらを必要とする患者に投与可能な該製剤に調合される。徐放性製剤及び徐放性製剤を使用する処置法が次に説明される。以下に説明される徐放性製剤が単に例であることが認められるであろう。
種々の徐放性製剤が本発明の使用に適する。特定の態様において、該製剤は経口投与可能であり、従来の錠剤又はカプセルのようなサイズ及び形状を有する。経口投与可能な該製剤は種々の異なるアプローチの１つに従って製造することができる。例えば、該製剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１８ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１６７６−１６８６（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，ｐｐ．１−２８（１９８４），Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｒｅｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａに記載のように、拡散系（例えばレザボア装置又はマトリックス装置のような）、溶解系（例えば、カプセル封入溶解系（例えば、「小型時限ピル」及びビーズを包含）、マトリックス溶解系のような）、拡散／溶解組み合わせ系、あるいはイオン交換樹脂系として製造することができる。
浸透性該製剤は概括的に、少なくとも一部は、流体の自由な拡散を許すが薬剤又は、存在する場合は１種又は複数の浸透剤の拡散を許さない半透膜により形成されるコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を発生するために浸透圧を利用する。浸透系に対する重要な利点は、操作がｐＨ−依存性であり、従って、該製剤が胃腸管を移動して、著しく異なるｐＨ値を有する異なる微細環境に遭遇する時ですら、長期間にわたり浸透圧により決定される速度で継続することである。このような該製剤の総論は本明細書に引用により編入されている、Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，”Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ（浸透剤の送達：特許文献の総覧），”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３５（１９９５）１−２１に認められる。米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４、１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号及び第５，１５６，８５０号明細書は、有効物質の連続的分配のための浸透装置を開示している。
薬剤組成物が膨張層の作用により小型出口オリフィスからスラーリ、懸濁物又は溶液として送達される浸透性徐放性製剤は、引用により本明細書に編入されている、米国特許第５，６３３，０１１号、第５，１９０，７６５号、第５，２５２，３３８号、第５，６２０，７０５号、第４，９３１，２８５号、第５，００６，３４６号、第５，０２４，８４２号及び第５，１６０，７４３号明細書に開示されている。典型的な装置は半透膜により囲まれた膨張性押し出し層及び薬剤層を包含する。特定の場合には、薬剤層には、使用環境に対する薬剤組成物の放出を遅らせるため又は半透膜と一緒にアニールコーティングを形成するためのサブコートを提供される。１つの態様において、用量ダンピングからの更なる保護は、浸透性徐放性製剤に、腸溶コート、好ましくはアルコール水溶液に不溶性で、アルコール水溶液及び胃液ｐＨ中で膨潤しないものを適用することにより与えることができる。半透膜を保護するためには、親水性フィルム（ポリビニルアルコールのような）又は疎水性物質を半透膜上にコートすることができる。層がより少量のエタノールを半透膜に接触させる場合には、半透膜の膨潤は回避又は最少にすることができる。
基本的浸透性ポンプ該製剤と当該技術分野で呼ばれる典型的該製剤が図１に示される。破断図で示される該製剤２０はまた、基本的浸透ポンプ（ＥＯＰ）とも呼ばれ、内部コンパートメント２４を囲み、封入する半透膜２２からなる。内部コンパートメントは、選択される賦形剤と混合された本発明の物質２８を含んでなる、本明細書で薬剤層２６と呼ばれる単一成分層を含有する。賦形剤が膜２２を通して外部環境から流体を引き付け、そして流体を吸収する時に、送達可能な複合調合物を形成するための浸透性活性勾配を提供するようになっている。賦形剤は、本明細書で薬剤担体３０としても呼ばれる適当な懸濁物質、結合剤３２、滑沢剤３４及びオスマジェント３６と呼ばれる浸透性活性物質を包含することができる。これらの成分に有用な代表的物質は本出願書全体に認めることができる。
浸透性該製剤の半透膜２２は水及び生体液のような外部の流体の通過に透過性であるが、内部コンパートメント内の成分の通過に実質的に非透過性である。膜を形成するために有用な材料は、該製剤の寿命期間中、生体液中で本質的に非腐食性であり、実質的に不溶性である。半透膜を形成するための代表的ポリマーは、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルのようなホモポリマー及びコポリマーを包含する。膜の流体透過性を調整するためには、束密度制御物質を壁形成材料と混合することができる。例えば、水のような流体に対する透過性の著しい増加をもたらす物質はしばしば、本質的に親水性であり、他方、水に対して著しい透過性減少をもたらす物質は本質的に疎水性である。代表的な束密度制御物質は多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を包含する。
操作中に、浸透性活性物質の存在による膜２２を通る浸透圧勾配が、胃液を壁を通して吸収させ、内部コンパートメント内の、薬剤層の膨潤及び送達可能な複合調合物（例えば、溶液、懸濁物、スラーリ又は他の流動性組成物）の形成を引き起こす。送達可能な本発明の物質の調合物は、流体が内部コンパートメントに侵入し続けるので、出口３８を通って放出される。薬剤調合物は該製剤から放出される時でも、流体は内部コンパートメント中に吸引され続け、それにより継続的放出を駆動する。この方法で、本発明の物質は長時間にわたり持続的、連続的方法で放出される。
図２は徐放性製剤の特定の本発明の態様を表す。このタイプの該製剤は米国特許第４，６１２，００８号、第５，０８２，６６８号及び第５，０９１，１９０号明細書に記載され、そして更に以下に説明される。
図２は徐放性製剤の１タイプ、すなわち浸透性徐放性製剤の態様を示す。第１薬剤層３０は浸透性活性成分及び第２の薬剤層４０中より少量のオピオイドを含んでなる。第１の成分の薬剤層中の１種又は複数の浸透活性成分は、塩のようなオスマジェント及び、出口６０通るこれらのオスモポリマーの放出が薬剤層４０のものと同様に起るように、流体が吸収される時に膨潤を示す、比較的低い分子量を有する１種又は複数のオスモポリマーを含んでなる。結合剤、滑沢剤、抗酸化剤及び着色剤のような更なる賦形剤もまた、第１薬剤層３０中に包含することができる。
第２薬剤層４０は外部環境から膜２０を通って流体を駆動し、そして流体の吸収時に送達可能な薬剤調合物を形成するための浸透活性勾配を提供するようになっている選択される賦形剤と混合したオピオイドを含んでなる。賦形剤は本明細書で薬剤担体とも呼ばれる適当な懸濁物を包含することができるが、塩、塩化ナトリウムのような浸透活性物質の「オスマジェント」は包含しない。第１の薬剤層中の塩と組み合わせた、該製剤中の高い割合の全体的薬剤を含有するこの第２の薬剤層からの塩の排除が、より長時間の上昇速度を形成する、放出の改善された上昇速度を提供することが見いだされた。
薬剤層４０は薬剤層３０より高濃度のオピオイドを有する。第２薬剤層４０中のオピオイド濃度に対する第１薬剤層３０中のオピオイド濃度の比率は、所望される、放出の実質的に上昇する速度を提供するためには、好ましくは１未満に、そして好ましくは約０．４３以下に維持される。
薬剤層４０はまた、滑沢剤、結合剤、等のような他の賦形剤を含んでなることができる。
薬剤層３０と同様に、薬剤層４０は更に、親水性ポリマーの担体を含んでなる。親水性ポリマーはオピオイドの制御送達に貢献する。これらのポリマーの代表的例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）及びポリ（ヘキシレンオキシド）を包含する１００，０００〜７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）並びにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）及びポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜４００，００００数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤層４０は更に、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるような該製剤の送達性を高めるための９，２００〜１２５，０００数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース並びに、該製剤の流動性を高めるための７，０００〜７５，０００数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。これらのポリマー中で好ましいものは、１００，０００〜３００，０００数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）である。胃環境内で腐食する担体、すなわち生体腐食性担体は特に好ましい。
薬剤層４０及び／又は薬剤層３０中に取り入れることができる他の担体は、単独で又は他のオスマジェントとともに使用される、十分な浸透活性を示す炭水化物を包含する。このような炭水化物は単糖類、二糖類及び多糖類を含んでなる。代表的な例はマルトデキストリン（すなわちコーンスターチの加水分解により生成されるグルコースポリマー）及び、ラクトース、グルコース、ラフィノース、蔗糖、マニトール、ソルビトール、等を含んでなる糖を包含する。好ましいマルトデキストリンは、２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）、好ましくは約４〜約２０の範囲のＤＥ、そしてしばしば９〜２０のＤＥをもつものである。９〜１２のＤＥをもつマルトデキストリンは有用であることが見いだされた。
薬剤層４０及び薬剤層３０は典型的には持続的に乾燥、＜１重量％水分であり、組成物は担体、オピオイド及び他の賦形剤を１層として圧縮することにより形成される。
薬剤層４０は、本発明の様態及び方法に従って、典型的には化合物を含有するコアとして薬剤層の製造に使用される薬剤のサイズ及び付随ポリマーのサイズを製造する粉砕により粒子から形成することができる。粒子を生成する方法は、顆粒化、噴霧乾燥、ふるい、凍結乾燥、粉砕、摩砕、ジェットミル、微細化及び切断を包含して、意図される微細粒度を形成する。
方法は、微細粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ロールミル、ハンマーミル、アトリションミル、チェイサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕ミル、遠心力粉砕装置、粗粉砕装置及び微細粉砕装置、のようなサイズ縮小装置により実施することができる。粒度はグリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、震盪スクリーン、揺動スクリーン及び往復スクリーンを包含するスクリーニングにより確保することができる。薬剤及び担体粒子を調製する方法及び装置はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３ ｔｏ ２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）及びＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
第１の薬剤層３０は、膜２０を通して外部環境からの流体を駆動し、そして流体の吸収時に送達可能な薬剤調合物を形成するための浸透活性勾配を提供するようになっている選択される賦形剤と混合した有効物質を含んでなる。賦形剤は、本明細書で薬剤担体とも呼ばれる適当な懸濁物質及び浸透活性物質、すなわち、塩のような「オスマジェント」を包含することができる。滑沢剤、結合剤、等のような他の賦形剤もまた、包含されることができる。驚くべきことには、第１の成分の薬剤層３０が浸透活性成分及び第２の成分の薬剤層４０より低い量の有効物質を含んでなる時は、より長期間の上昇速度を提供する、放出の改善された上昇速度を形成することができることが発見された。
第１薬剤層中の浸透活性成分は典型的には、オスマジェント及び、出口６０を通るこれらのオスモポリマーの放出が薬剤層４０のものと同様に起るように、流体が吸収される時に膨潤を示す、比較的小さい分子量を有する１種又は複数のオスモポリマーを含んでなる。
第１の薬剤層と第２の薬剤層間のオピオイド濃度の比率が放出速度勾配を変動する。放出速度勾配は、これらの２時点間で計算される平均放出速度で割られた、最大放出速度と開始後の第１時点（例えば６時間目）に達成される放出速度間の差として計算される。
薬剤層３０及び薬剤層４０は場合により、両薬剤層中に界面活性剤及び崩壊剤を含有することができる。界面活性剤の例はポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウム等のような約１０〜２５のＨＬＢ値をもつものである。
崩壊剤はデンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガム及び架橋デンプン、セルロース及びポリマーから選択することができる。代表的崩壊剤はコーンスターチ、ジャガイモデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアガム等を包含する。
膜２０は水及び生体液のような外部流体の通過に透過性であるように形成され、オピオイド、オスマジェント、オスモポリマー等の通過に実質的に不透過性である。従ってそれは半透性である。膜２０を形成するために使用される選択的に半透性の組成物は該製剤の寿命期間中は、本質的に非腐食性で、生体液中に実質的に不溶性である。
膜２０を形成するための代表的ポリマーは、半透性ホモポリマー、半透性のコポリマー、等を含んでなる。１つの現在好ましい態様において、組成物はセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを含んでなることができる。セルロースポリマーは典型的には、それらのアンヒドログルコース単位上に、０を超えて３までを包含する置換度「Ｄ．Ｓ．」を有する。置換度により、置換基により置換される、又はもう１つの基に転化される、アンヒドログルコース単位上に元来存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基、等のような基で一部又は完全に置換されることができる。半透性組成物は典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート、等よりなる群から選択される１員を包含する。
代表的ポリマーは例えば、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．及び３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．及び２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．及び３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート、等を包含することができる。より特定のセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．及び３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７％のアセチル含量及び３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量及び２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量及び３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量及び０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネートのような、２．６〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等のような、２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル；セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネート、等のような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書中に知られ、それらはＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより刊行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ ３２５ ｔｏ ３５４，１９６４に記載の方法により合成することができる。
半透膜を形成するための更なる半透性ポリマーは例えば、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号明細書に開示されたような、ポリアニオン及びポリカチオンの共沈により形成される、架橋された選択的半透性ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示されたような半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透性ポリ（ビニルベンジルトレメチルアンモニウムクロリド）；、半透膜上の流体静力学的又は浸透圧の差の大気圧に対して表される１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ ｈｒ．ａｔｍ）の流体透過性を示す半透性ポリマー、を含んでなることができる。ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び第４，１６０，０２０号明細書及びＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより刊行されたＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．， ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，１９７１によるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ中で当該技術分野で知られている。
膜２０はまた束密度制御剤を含んでなることができる。束密度制御剤は膜２０を通る流体の透過性又は束密度を制御する補助のために添加される化合物である。束密度制御剤は束密度促進剤でも又は減少剤でもよい。該薬剤は前以て選択されて、液体の束密度を増加又は減少させることができる。水のような流体に対する透過性の著しい増加をもたらす物質はしばしば本質的に親水性であり、他方、水のような流体に対する透過性の著しい減少をもたらす薬剤は本質的に疎水性である。膜２０中の制御剤の量は、その中に取り入れられる時は概括的に約０．０１％〜２０重量％以上である。束密度を増加する１つの態様における束密度制御剤は例えば、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を包含する。典型的な束密度促進剤はポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、等；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール及びポリアミレングリコールのような低分子量グリコール；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）、等のようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール、等のような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール、等のようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等のようなエステルを包含する。代表的束密度減少剤は例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート及び［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］のような、アルキル又はアルコキシであるいはアルキル及びアルコキシ基双方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレート及びブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート；カルシウムスルフェート、バリウムスルフェート、カルシウムホスフェート、等のような不溶性塩；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカルボネート及びポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性で、実質的に水不透過性充填剤；セルロース基剤の膜形成材料と相容性の樹脂、等を包含する。
壁に柔軟性及び伸長性を付与するため、膜を僅かな脆弱性〜非脆弱性にさせ、そしてより大きい引き裂き強さを与えるための膜２０を形成するために使用することができる他の材料は例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等のようなフタレート可塑化剤を包含する。可塑化剤はトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化大豆油、等のような非フタレートを包含する。その中に取り入れられる時、膜中の可塑化剤の量は、約０．０１％〜２０重量％以上である。
押し出し層５０は、図２に示されるように、第２の薬剤層４０と接触する層状配列にある膨張層を含んでなる。押し出し層５０は水性流体又は生体液を吸収し、装置の出口を通して薬剤組成物を押し出すように膨張するポリマーを含んでなる。
膨張層は１つの態様において、胃液中に存在するような、水の存在下で膨潤するヒドロ活性化組成物を含んでなる。好都合には、それは、使用環境内に存在する外部流体に対して、半透膜を横切る浸透圧の勾配を示す浸透性溶質を含んでなる、浸透性組成物を含んでなることができる。もう１つの態様において、ヒドロ活性化層は、外側の半透膜を通って層中に流体を膨潤しそして／又は吸収するヒドロゲルを含んでなる。半透膜は無毒である。それは操作中、その物理的及び化学的結合性を維持し、そして本質的に膨張性層との相互作用をもたない。
１つの好ましい態様における膨張層はオスモポリマーとしても知られる親水性ポリマーを含んでなるヒドロ活性層を含んでなる。オスモポリマーは流体吸収性を示す。オスモポリマーは、水及び生体水溶液と相互反応し、そして平衡状態まで膨潤又は膨張する、膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは水及び生体液中で膨潤し、そしてポリマー構造物内に吸収流体のかなりの部分を保持する能力を示す。オスモポリマーは通常、２〜５０倍の容量増加を示して、非常に高度に膨潤又は膨張する。オスモポリマーは非架橋でも架橋でもよい。膨潤性、親水性ポリマーは１つの態様において、軽度に架橋されており、このような架橋は、共有結合又はイオン結合又は膨潤後の残余結晶領域により形成される。オスモポリマーは植物、動物又は合成源から生成することができる。
オスモポリマーは親水性ポリマーである。本発明の目的に適する親水性ポリマーは、３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオン及びカチオンのヒドロゲル；多電解質複合体；低いアセテート残余物（ｒｅｓｉｄｕａｌ）をもち、グリオキサル、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドと架橋し、そして２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；カリウムカルボキシメチルセルロース；コポリマー毎に（ｐｅｒ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）マレイン酸無水物１モル当り０．００１〜約０．５モルの飽和架橋剤で架橋された、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとのマレイン酸無水物の微細粉砕コポリマーの分散物から形成される水不溶性、水膨潤性コポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、キャロブのガム；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリセルロースゲル；ポリガムのゲル；ガラス状ヒドロゲルを透過し、そのガラス温度を低下させる、水を膨潤し、吸収する当初は乾燥したヒドロゲル、等を包含する。
他のオスモポリマーの代表は、ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭ．酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋されたアクリル酸のポリマー及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー；ＣｙａｎａｍｅｒＴＭポリアクリルアミド；架橋された水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅＴＭポリアクリル酸；１００，０００〜５，０００，０００以上の分子量を有するＰｏｌｙｏｘＴＭポリエチレンオキシドポリマー；デンプンのグラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓＴＭアクリレートポリマー多糖類；等である。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、米国特許第３，８６５，１０８号、第４，００２，１７３号、第４，２０７，８９３号明細書及びＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより刊行されたＳｃｏｔｔ ａｎｄ ＲｏｆｆによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ中の当該技術分野に知られている。ヒドロ活性化層を含んでなるオスモポリマーの量は約５％〜１００％であることができる。
もう１つの製造における膨張層は、外部流体に対して半透膜を通る浸透圧勾配を示す無機及び有機化合物を含んでなる、浸透的に有効な化合物を含んでなることができる。オスモポリマーによるように浸透的に有効な化合物は、浸透性の系中に流体を吸収し、それにより内壁、すなわち幾つかの態様においては、該製剤から有効物質を押し出すためのバリヤー層及び／又はソフトもしくはハードカプセルの膜に対して、利用可能な流体を押し付けさせる。浸透的に有効な化合物はまた、浸透性に有効な溶質として、そしてまたオスマジェントとしても知られる。使用することができる浸透的に有効な溶質は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトールのような炭水化物、及びそれらの混合物を含んでなる。オスマジェントの量は層重量の約５％〜１００％であることができる。膨張層は場合によりオスモポリマー及びオスマジェントを含んでなり、そこでオスモポリマー及びオスマジェントの総量が１００％に等しい。浸透的に有効な溶質は米国特許第４，７８３，３３７号明細書に記載されるように先行技術分野に知られている。
保護サブコートの内壁９０は膜２０により区画されるコンパートメントに侵入する流体の通過に透過性である。壁９０は第１薬剤層３０、第２の薬剤層４０及び押し出し層５０の出口６０に向かう移動を容易にする滑沢機能を提供する。壁９０は親水性物質及び賦形剤から形成することができる。壁９０はコンパートメントから薬剤組成物の放出を促進し、そして特に、分配されている薬剤組成物のスラーリ、懸濁物又は溶液が、それが分配されている期間中、高度に粘性である時に、送達期間の最後にコンパートメント中に残留する残留薬剤組成物の量を減少させる。疎水性物質を含みそして内壁を伴わない該製剤において、送達期間が完了後に、薬剤の有意な残留量が装置中に残留する可能性があることが認められた。場合により、放出速度アッセイで試験されると、２４時間の期間の最後に２０％以上の量が該製剤中に残留する可能性がある。特に高価な有効化合物の場合には、必要な薬剤の最小量が送達されることを確実にするために、薬剤層に過剰な薬剤を充填することは必要でないので、このような改善は実質的な経済的利益を提供する。内膜９０は圧縮コア上に適用されるコーティングとして形成することができる。
壁９０は典型的には０．０１〜５ｍｍの厚さ、より典型的には０．５〜５ｍｍの厚さであることができ、それはヒドロゲル、ゼラチン、例えば１００，０００ＭＷ未満の低分子量のポリエチレンオキシド、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース及びヒドロキシフェニルセルロース、並びにヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの混合物から選択される１員を含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロースは９，５００〜１，２５０，０００数平均分子量を有するポリマーを含んでなる。例えば８０，０００〜８５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有用である。壁９０は水性溶媒又は不活性有機溶媒中の前記の物質の従来の溶液又は懸濁物から調製することができる。
壁９０に好ましい材料はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物を包含する。
もっとも好ましいものは、有機溶媒、特に１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノール、好ましくはエタノールのような有機極性溶媒中に調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物、水溶液中に調製されたヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物並びに水溶液中に調製されたヒドロキシエチルセルロースとポリエチレングリコールの混合物である。もっとも好ましくは、壁９０はエタノール中に調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物を含んでなる。
壁９０は約８０，０００の平均分子量を有するＥＦとして識別される約５０％〜約９０％の間のヒドロキシプロピルセルロース及び、Ｋ２９−３２として識別される約１０％〜約５０％の間のポリビニルピロリドンを含んでなることが好ましい。
圧縮コアに適用される壁９０の重量は好都合には、壁９０の厚さ及び本明細書に記載のような放出速度アッセイにおいて該製剤中に残留する残留薬剤と相関させることができる。従って、製剤工程中に、壁９０の厚さをコーティング操作中に取り込まれる壁９０の重量を制御することにより制御することができる。
壁９０がサブコートとして、すなわち第１薬剤層、第２薬剤層及び押し出し層の１つ又はすべてを包含する打錠複合体上にコートすることにより形成される時は、壁９０は打錠工程によりコア上に形成される表面の凹凸を充填することができる。生成される平滑な外面が、薬剤分配期間のコートされた複合体コア及び半透膜間の滑動性を容易にし、調薬期間の最後に装置中に残留する残留薬剤組成物の量をより少量にする。壁９０がゲル−形成物質で製造される時は、使用環境内の水分との接触が、膜２０及び薬剤層３０及び薬剤層４０間の滑動を促進し、高めることができる粘度を有するゲル又はゲル様内側コートの形成を容易にする。
出口オリフィスを除き、完成該製剤を提供するためには、パンコーティングを好都合に使用することができる。パンコーティングシステムにおいて、壁又は膜のための壁形成組成物を、場合により、薬剤層、場合によるバリヤー層及び押し出し層を含んでなる圧縮３層又は多層コア上に適当な膜組成物の連続的噴霧、続く回転パン中での回転により蓄積させる。産業規模でのその利用性のためにパンコーターが使用される。圧縮コアをコートするためには他の方法を使用することができる。一旦コートされると膜は製造中に使用される１種又は複数の溶媒を該製剤から排除するために強制空気オーブン又は温度と湿度制御オーブン中で乾燥される。乾燥条件は、利用可能な装置、外気条件、溶媒、コーティング、コーティングの厚さ、等に基づいて好都合に選択されるであろう。
他のコート法もまた使用することができる。例えば、該製剤の膜又は壁を空中−懸垂法を使用して１工程法で形成することができる。この方法は膜がコアに適用されるまで、空気流及び半透膜形成組成物中に圧縮コアを懸垂し、転がす工程よりなる。空中−懸垂法は該製剤の膜を独立して形成するために十分に適する。空中−懸垂法は米国特許第２，７９９，２４１号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）及び同、Ｖｏｌ．４９，８２−８４（１９６０）に記載されている。該製剤はまた、膜形成材料のための共溶媒としての、例えばメチレンジクロリドメタノールを使用してＷｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）空中−懸垂コーターを使用してコートすることができる。共溶媒を使用してＡｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）空中−懸垂コーターを使用することができる。
１つの態様において、本発明の徐放性製剤は図２に示される少なくとも１個の出口６０を提供される。出口６０は該製剤からの薬剤の均等な放出のために圧縮コアと共働する。出口は該製剤の製造中又は、使用の流体環境中の該製剤による薬剤送達期間中に提供することができる。
１個又は複数の出口オリフィスは該製剤の薬剤層の末端に孔を開けられ、そして着色されても（例えば、Ｏｐａｄｒｙ着色コーティング）又は透明でも（例えば、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）でもよい、場合による水溶性上塗り剤を該製剤上にコートして、最終該製剤を提供することができる。
出口６０はそれにより出口オリフィスを形成するために外側膜を腐食し、溶解し又はそれから浸出する物質又はポリマーから形成される又は形成可能なオリフィスを包含する。物質又はポリマーは例えば、半透性壁中の腐食性ポリ（グリコール）酸又はポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；無機及び有機塩、オキシド及び炭水化物よりなる群から選択される流体除去可能な孔形成剤のような浸出性化合物を包含することができる。
１個の出口又は複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールよりなる群から選択される１員を浸出（ｌｅａｃｈｉｎｇ）させて、均一な放出のためのディメンションを有する孔−出口オリフィスを提供することにより形成することができる。
出口は該製剤からの薬剤の均一な計量用量放出のための、丸、三角形、正方形、楕円形等のようなどんな形状をも有することができる。徐放性製剤は徐放性製剤の１種又は複数の面に間隔を空けた関係で１個又は複数の出口を構成することができる。
半透膜を通る機械的及びレーザー孔開けを包含する孔開けを使用して出口オリフィスを形成することができる。このような出口及びこのような出口を形成するための装置はＴｈｅｅｕｗｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書及びＴｈｅｅｕｗｅｓ等による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。現在、等しい直径の２個の出口を使用することが好まれる。好ましい態様において、出口６０は薬剤層３０に向かって、存在する場合はサブコート９０を貫通する。
図１に示される態様に従う該製剤は、標準的方法により製剤される。例えば、該製剤は湿式顆粒化法により製剤される。湿式顆粒化法においては、薬剤及び担体を顆粒化液として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用してブレンドする。残りの成分を前記の溶媒のような顆粒化液の一部に溶解することができ、この後者の調製された湿式ブレンドをブレンダー中の連続混合により薬剤ブレンドに緩徐に添加する。顆粒化液を湿式ブレンドが形成されるまで添加し、次にその湿った塊のブレンドをオーブントレー上に前以て決定されたスクリーンをとおす。ブレンドを強制空気オーブン中で２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥する。次に乾燥した顆粒を分粒する。
次に、ステアリン酸マグネシウム又はもう１つの適当な滑沢剤を薬剤顆粒に添加し、その顆粒を粉砕ジャーに入れ、ジャーミル上で１０分間混合する。組成物を例えばＭａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレス又はＫｏｒｓｃｈ ＬＣＴプレス中で層に圧縮する。３層コアのためには、薬剤層組成物及び押し出し層組成物の顆粒又は粉末を適当なサイズのダイ中に連続的に入れ、最初に２層それぞれに中間の圧縮工程を適用し、次に最後の層がダイに添加された後に最終圧縮工程にかけて、３層コアを形成する。中間の圧縮は典型的には、約５０〜１００ニュートンの力下で実施される。最終工程の圧縮は典型的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００〜５０００ニュートン下で実施される。圧縮されたコアを乾燥コータープレス、例えばＫｉｌｉａｎ（Ｒ） Ｄｒｙ Ｃｏａｔｅｒプレスに供給し、次に前記のように膜材料でコートする。
もう１つの態様において、薬剤及び薬剤層を含んでなる他の成分をブレンドして、固形層に圧縮する。層は、それが該製剤中で占拠する領域の内部ディメンションに対応するディメンションを有し、そしてそれはまた、それと接触配置を形成するための押し出し層（それを含む場合は）に対応するディメンションを有する。薬剤及び他の成分はまた、溶媒とブレンドされ、ボールミル、カレンダ加工、撹拌又はロールミルのような従来の方法により固形又は半固形形態に混合され、次に前以て選択された形状に圧縮される。次に包含される場合は、オスモポリマー組成物の１層を同様な方法で薬剤層と接触して配置する。薬剤調合物及びオスモポリマー層の層状物を従来の２層圧縮法により加工することができる。３層のコアの調製のために同様な方法に従うことができる。次に圧縮コアを壁材料及び前記の半透膜材料でコートすることができる。
使用することができるもう１つの製剤法は流動床顆粒製造機中で各層のための粉末化成分をブレンドする工程を含んでなる。粉末化成分を顆粒製造機中で乾燥ブレンド後に、顆粒用流体、例えば水中ポリ（ビニルピロリドン）を粉末上に噴霧する。次にコートされた粉末を顆粒製造機中で乾燥する。この方法は、顆粒化液を添加しながら、その中に存在するすべての成分を顆粒化する。顆粒が乾燥後、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を、ブレンダー、例えばＶ−ブレンダー又はトートブレンダーを使用して顆粒に混合する。次に顆粒を前記の方法で圧縮する。
該製剤の成分を製造するために適する代表的溶媒はシステム中に使用される材料に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒は広義には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒及びそれらの混合物よりなる群から選択されるメンバーを包含する。典型的な溶媒はアセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、塩化ナトリウム、塩化カリウム、等のような無機塩を含有する水性溶媒、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール、及びエチレンジクロリドとメタノールのようなそれらの混合物を包含する。
本発明の実施における１つの重要な考慮点はその該製剤により送達されるオピオイドの物理状態である。特定の態様において、オピオイドはペースト又は液体状態にある可能性がある。このような場合は、固形該製剤は本発明の実施における使用に適さないかも知れない。それに代り、ペースト又は液体状態の物質を送達することができる該製剤を使用しなければならない。
本発明は、経口浸透装置による使用のための、物質の液体調合物を提供する。液体調合物を送達するための経口浸透性装置及びそれらを使用する方法は例えば、ＡＬＺＡ株式会社により所有される以下の米国特許、第６，４１９，９５２号，６，１７４，５４７号、６，５５１，６１３号、５，３２４，２８０号、４，１１１，２０１号及び６，１７４，５４７号明細書中に記載され、請求されるように、当該技術分野で知られている。上昇する放出速度で治療剤を送達するための経口浸透性装置を使用する方法は、国際公開出願第９８／０６３８０号、第９８／２３２６３号及び第９９／６２４９６号パンフレットに認めることができる。
本発明の代表的液体担体は親油性溶媒（例えば油及び脂質）、界面活性剤及び親水性溶媒を包含する。代表的親油性溶媒は例えば、限定されずに、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８、Ｃａｐｒｏｌ ＭＰＧＯ、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、Ｎ−Ｄｅｃｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ（Ｎ−デシルアルコール）、Ｃａｐｒｏｌ １０Ｇ１０Ｏ、Ｏｌｅｉｃ Ａｃｉｄ（オレイン酸）、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ（ビタミンＥ）、Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｌａｕｒｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ（ラウリルアルコール）、Ｃａｐｔｅｘ ３５５ＥＰ、Ｃａｐｔｅｘ ５００、Ｃａｐｌｙｌｉｃ／Ｃａｐｌｉｃ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｃａｐｒｏｌ ＥＴ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ、Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ、Ｃａｐｔｅｘ ８２７７、Ｍｙｖａｃｅｔ ９−４５、Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｎｙｒｉｓｔａｔｅ、Ｃａｐｒｏｌ ＰＧＥ ８６０、Ｏｌｉｖｅ Ｏｉｌ（オリーブ油）、Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ、Ｐｅａｎｕｔ Ｏｉｌ（落花生油）、Ｃａｐｔｅｘ ３００ Ｌｏｗ Ｃ６及びＣａｐｒｉｃ Ａｃｉｄ（カプリン酸）を包含する。
代表的界面活性剤は例えば、限定しない、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（等級ＥＬ、ＥＬ−Ｐ及びＲＨ４０）、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ（等級２０、６０、８０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（等級Ｌ−３１、Ｌ−３５、Ｌ−４２、Ｌ−６４及びＬ−１２１）、Ａｃｃｏｎｏｎ Ｓ−３５、 Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５及びＳｐａｎ ２０（等級２０及び８０）を包含する。代表的な親水性溶媒は例えば、限定せずに、Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒ（イソソルバイドジメチルエーテル）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ（ポリエチレングリコール）（ＰＥＧ等級３００、４００、６００、３０００、４０００、６０００及び８０００）及びＰｒｏｐｙｌｅｎｅ Ｇｇｌｙｃｏｌ（ＰＧ）（プロピレングリコール）を包含する。
当業者は、被験体に対する投与及び浸透装置中への使用に適した液体担体中に可溶化された十分な用量のオピオイドを含んでなる物質を含んでなるどんな調合物をも本発明に使用することができることを理解するであろう。本発明の１つの代表的態様において、液体担体はＰＧ、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ又はそれらの組み合わせ物である。
本発明に従う液体調合物はまた、例えば、抗酸化剤、透過促進剤等のような更なる補助剤を含んでなることができる。抗酸化剤はカプセル内に存在するいずれかの自動酸化性物質の速度を遅らせる又は有効に停止するために提供することができる。代表的抗酸化剤は、アスコルビン酸；アルファトコフェロール；パルミチン酸アスコルビル；アスコルベート；イソアスコルベート；ブチル化ヒドロキシアニソール；ブチル化ヒドロキシトルエン；ノルジヒドログヤレチン酸；没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸デシルよりなる群から選択される１員を含んでなる少なくとも３個の炭素原子を含んでなる没食子酸のエステル；６−エトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドローギノリン；Ｎ−アセチル−２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−アミノフェノール；ブチルチロシン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール；４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルｐ−メトキシフェノール；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール：ポリマーの抗酸化剤；トリヒドロキブチロ−フェノン；アスコルビン酸、エリソルビン酸及び酢酸アスコルビルの生理学的に許容できる塩；アスコルビン酸カルシウム；アスコルビン酸ナトリウム；重硫酸ナトリウム；等の群から選択される１員を含んでなることができる。本発明の目的に使用される抗酸化剤の量は例えば、内腔内に存在する組成物の総重量の約０．００１％〜２５％であることができる。抗酸化剤は、すべての目的のためにそっくり引用により本明細書に編入されている、米国特許第２，７０７，１５４号、第３，５７３，９３６号、第３，６３７，７７２号、第４，０３８，４３４号、第４，１８６，４６５号及び第４，５５９，２３７号明細書において先行技術分野に知られている。
本発明の液体調合物は、使用環境内で薬剤の吸収を容易にさせる透過促進剤を含んでなることができる。このような促進剤は例えば、胃腸管内のいわゆる「堅い接合部（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ）」を開放し、又はｐ−糖タンパク質等のような細胞成分の効果を改変することができる。適当な促進剤は、サリチル酸ナトリウムのようなサリチル酸、カプリル酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウムのようなカプリル酸又はカプリン酸のアルカリ金属塩、等を包含することができる。促進剤は例えば、ナトリウムデオキシコレートのような胆汁塩を包含することができる。種々のｐ−糖タンパク質モジュレーターは米国特許第５，１１２，８１７号及び第５，６４３，９０９号明細書に記載されている。種々の他の吸収促進化合物及び材料は米国特許第５，８２４，６３８号明細書に記載されている。促進剤は単独でも又は他の促進剤と組み合わせた混合物としても使用することができる。
特定の態様において、本発明の物質は自動乳化調合物として投与される。他の液体担体のように、界面活性剤は凝集を抑制し、成分間の界面張力を減少し、成分の自由流動を促進し、そして該製剤中の成分滞留の発生を低下させる働きをする。本発明のエマルション調合物は、乳化を付与する界面活性剤を含んでなる。代表的界面活性剤はまた、例えば前記の界面活性剤に加えて、９〜１５モルの濃度のエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミテート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるモノ及びトリステアレート、４モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４０〜５０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリルアルコール並びに２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化オレイルアルコール、よりなる群から選択される１員を包含することができる。界面活性剤はＡｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手することができる。
本発明の薬剤の乳化調合物は最初に油及び非イオン界面活性剤を含んでなることができる。エマルションの油相は水と非混和性ではない製薬学的に許容できるどんな油をも含んでなる。油は不飽和脂肪酸の非極性エステル、このようなエステルの誘導体又はこのようなエステルの混合物のような食用液体油であることができる。油は植物、鉱物、動物又は海洋源であることができる。無毒の油の例はまた、例えば前記の界面活性剤に加えて、落花生油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、アーモンド油、鉱油、ヒマシ油、ココナツ油、ヤシ油、ココアバター、ベニハナ、１６〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪酸のモノー及びジグリセリドの混合物、ココナツ油から誘動される分溜トリグリセリド、短鎖の１０〜１５個の炭素原子の脂肪酸から誘動される分溜液体トリグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、アセチル化トリグリセリド、グリセリルトリオレエートとしても知られるオレイン、グリセリルトリパルミテートとしても知られるパルミチン、グリセリルトリステアレートとしても知られるステアリン、ラウリン酸ヘキシルエステル、オレイン酸オレイルエステル、天然油のグリコール化エトキシル化グリセリド、１３分子のエチレンオキシドをもつ分枝脂肪酸並びにオレイン酸デシルエステルよりなる群から選択される１員を包含することができる。エマルション調合物中の油又は油誘導体の濃度は約１重量％〜約４０重量％であることができ、そのエマルション調製物中のすべての成分の重量％は１００重量％に等しい。油は、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，により刊行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．４０３−４０５，（１９８５）、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏ．，により刊行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，４ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．６４４−６４５（１９８４）及び米国特許第４，２５９，３２３号明細書に開示されている。
本発明の該製剤中に取り入れられるオピオイドの量は、治療的適用及び所望の投与期間、例えば１２時間毎、２４時間毎、等に応じて、概括的に組成物の約１０％〜約９０重量％であることができる。投与されることが所望されるオピオイドの量に応じて、１種又は複数の該製剤を投与することができる。
本発明の浸透性該製剤は２種の異なる形態、ソフトカプセル形態（図３に示される）及びハードカプセル形態（図４に示される）を有することができる。好ましくはその最終形態の、本発明により使用されるソフトカプセルはワンピースを含んでなる。ワンピースのカプセルはその中に薬剤調合物を封入しているシール構成をもつ。カプセルは、プレート法、回転ダイ法、往復ダイ法及び連続法を包含する種々の方法により製造することができる。プレート法の１例は以下のとおりである。プレート法は１組の金型を使用する。調製されたカプセルのラミナ−形成材料の暖かいシートを下部金型上に配置し、調合物をその上に注ぐ。ラミナ−形成材料の第２のシートを調合物の上に配置し、次に上部金型を配置する。金型のセットをプレス下に置き、加熱し又は加熱せずに圧力をかけると単位カプセルを形成する。カプセルの外側から過剰な薬剤調合物を除去するために、カプセルを溶媒で洗浄し、空気乾燥したカプセルを半透性の壁で封入する。回転ダイ法は、一対の回転ダイとインジェクターのウエッジ間に収束されるカプセルラミナ−形成材料の２種の連続的フィルムを使用する。該方法は二重の同時の操作でカプセルを充填し、シールする。この方法において、カプセルのラミナ−形成材料のシートがガイドローラー上に供給され、次にウエッジインジェクターとダイローラー間に供給される。
カプセル封入される薬剤の調合物はポジティブ置き換えポンプ中に重力により流入する。ポンプはウエッジインジェクターを通りダイローラー間のシート中に物質の調合物を計量供給する。ウエッジの底部はダイローラーのダイポケットと整列された小さいオリフィスを含有する。カプセルは、ポンプで圧力をかけた物質調合物の圧力がシートをダイポケット中に押し込む時に約半分シールされ、そこでカプセルが同時に充填され、形状化され、気密シールされ、そしてラミナ−形成材料のシートから切り取られる。カプセルのシールはダイローラー上の機械的圧力により、そしてウエッジによるラミナ−形成材料のシートの加熱により達成される。製剤後、物質調合物を充填されたカプセルを強制空気の存在下で乾燥し、半透性ラミナでそれに封入される。
往復ダイ法は、１組の垂直ダイ間にカプセルラミナ−形成材料の２種のフィルムを導くことによりカプセルを製造する。ダイは、それらが閉鎖し、開放し、そして閉鎖する時に、連続的垂直プレートとして、フィルム上に次々にポケットの列形成を実施する。ポケットは本発明の調合物で充填され、そしてポケットがダイを移動するにつれて、それらはシールされ、形状化され、そしてカプセルが物質調合物で充填されながら、移動しているフィルムから切断される。半透性カプセル封入ラミナをその上にコートするとカプセルを生成する。連続的方法は、カプセル封入液に加えて、ソフトカプセル中に乾燥粉末形態の有効物質を有効に充填することができるという付加的特徴を伴い、これも回転ダイを使用する製剤システムである。連続的方法の充填カプセルは半透性ポリマー材料で封入されてカプセルを生成する。ソフトカプセルの製法は米国特許第４，６２７，８５０号及び第６，４１９，９５２号明細書に開示されている。
本発明の該製剤はまた、射出成型法により射出成型可能な組成物から製剤することができる。半透膜中に射出成型のために提供される射出成型可能な組成物は、熱可塑性ポリマーを含んでなるか又は、組成物が熱可塑性ポリマー及び場合により射出成型成分の混合物を含んでなる。本発明の目的に使用することができる熱可塑性ポリマーは、例えば２００℃未満、好ましくは４０℃〜１８０℃の範囲内の低い柔軟化温度を有するポリマーを含んでなる。ポリマーは好ましくは合成樹脂、ポリアミドのような付加重合樹脂、ジエポキシドと第一級アルカノールアミンから得られる樹脂、グリセリンとフタル酸無水物の樹脂、ポリメタン、ポリビニル樹脂、末端位の遊離又はエステル化カルボキシル又はカルボキシアミド基をもつ、例えばアクリル酸、アクリルアミド又はアクリル酸エステルをもつポリマー樹脂、ポリカプトラクトン及び、ジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン及びデカラクトンとのそのコポリマー、ポリカプロラクトン及びポリアルキレンオキシドを含んでなる樹脂組成物、並びにポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド、ポリ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリ（ヒドロキシエチルメチルセルロース）及びポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）のようなポリ（セルロース）を含んでなる樹脂組成物である。膜形成組成物はポリエチレングリコール、タルク、ポリビニルアルコール、ラクトース又はポリビニルピロリドンのような場合により使用される膜形成成分を含んでなることができる。射出成型ポリマー組成物を形成するための組成物は１００％熱可塑性ポリマーを含んでなることができる。もう１つの態様における組成物は、その合計が１００％に等しい、１０％〜９９％の熱可塑性ポリマー及び１％〜９０％の異なるポリマーを含んでなる。本発明はまた、全ポリマーが１００％に等しい、１％〜９８％の第１の熱可塑性ポリマー、１％〜９０％の異なる第２のポリマー及び１％〜９０％の異なる第３のポリマーを含んでなる、熱可塑性ポリマーの組成物を提供する。
代表的組成物は、２０％〜９０％の熱可塑性ポリカプロラクトン及び１０％〜８０％のポリ（アルキレンオキシド）；成分が１００％に等しい、２０％〜９０％のポリカプロラクトン及び１０％〜６０％のポリ（エチレンオキシド）を含んでなる組成物；その全成分が１００％に等しい、１０％〜９７％のポリカプロラクトン、１０％〜９７％のポリ（アルキレンオキシド）及び１％〜９７％のポリ（エチレングリコール）を含んでなる組成物；その全成分が１００％に等しい、２０％〜９０％のポリカプロラクトン及び１０％〜８０％のポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）を含んでなる組成物並びにその全成分が１００％に等しい、１％〜９０％のポリカプロラクトン、１％〜９０％のポリ（エチレンオキシド）、１％〜９０％のポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）及び１％〜９０％のポリ（エチレングリコール）を含んでなる組成物、を含んでなる。表されるパーセントは重量パーセントｗｔ％である。
本発明のもう１つの態様において、膜を提供するための射出成型のための組成物は、成分を以下の添加順序、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールで、ミキサーに添加して、６５℃〜９５℃のＭｏｒｉｙａｍａＴＭ Ｍｉｘｅｒのような従来の混合機中で、ポリカプロラクトン６３重量％、ポリエチレンオキシド２７重量％及びポリエチレングリコール１０重量％を含んでなる組成物をブレンドすることにより調製することができる。１例において、すべての成分を１０〜２０ｒｐｍのローター速度で１３５分間混合する。次にブレンドを１０ｒｐｍのポンプ速度及び２２ｒｐｍのスクリュー速度で８０℃〜９０℃のＢａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓ ＫｎｅａｄｅｒＴＭ押し出し機に供給し、次に１０℃〜１２℃に冷却して均一な温度に到達させる。次に、冷却した押し出し組成物をＡｌｂｅ Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒに供給し、２５０℃でペレットに、５ｍｍの長さに転換させる。次にペレットを２００°Ｆ〜３５０°Ｆ（９３℃〜１７７℃）の射出成型機Ａｒｂｕｒｇ ＡｌｌｒｏｕｎｄｅｒＴＭ中に供給し、融解ポリマー組成物になるまで加熱し、そして液体ポリマー組成物を、成型物が充填され、ポリマーを含んでなる組成物が前以て選択された形態に固化されるまで、高圧及び高速度で成型キャビティ中に押し込む。射出成型のパラメーターは、１９５°Ｆ（９１℃）〜３７５°Ｆ（１９１℃）のバレルのゾーン１からゾーン５までのバンド温度、１８１８バールの射出成型圧力、５５ｃｍ３／ｓの速度及び７５℃の成型温度よりなる。射出成型組成物及び射出成型法は米国特許第５，６１４，５７８号明細書に開示されている。
あるいはまた、カプセルは便利には、カプセルが膨張層により与えられる力の下で変形可能であり、そして本体と蓋のめり込んでいる部分の間から液体の、有効物質の調合物の漏洩を防止するようにシールする限り、片方（「蓋」）が他の部分（「本体」」上に滑動して蓋をする２部分に製造することができる。２部分は、有用な添加剤を含有することができる、液体の有効物質調合物を含有する内腔を完全に囲み、封入する。２部分は、本体が前以て選択された調合物で充填された後に一緒に嵌合させることができる。集成は、本体部分上に蓋部分を滑らせ又はめり込ませ、そして蓋と本体をシールし、それにより有効物質の調合物を完全に囲み、封入することにより実施することができる。
ソフトカプセルは典型的にはハードカプセルの壁の厚さより厚い壁の厚さを有する。ソフトカプセルは例えば１０〜４０ｍｉｌの次元の壁の厚さをもつことができ、約２０ｍｉｌが典型的であるが、他方、ハードカプセルは例えば２〜６ｍｉｌの次元の壁の厚さをもつことができ、約４ｍｉｌが典型的である。
投与系の１つの態様において、ソフトカプセルは単一の単位構造をもち、膨張層として非対称性ヒドロ活性化層により囲むことができる。膨張層は概括的に非対称的であり、出口オリフィスから離れて、より厚い部分をもつ。ヒドロ活性化層が外部の流体を膨潤しそして／又は吸収する時に、それは膨張し、カプセルの壁及び場合によりバリヤー層に押し出し圧力をかけ、そして有効物質調合物を出口オリフィスを通って押し出す。非対称的層の存在は、通路から遠い、より厚い層部分が膨張して、オリフィスの方向に移動する時に、最大量の薬剤が該製剤から送達されることを確保する働きをする。
更にもう１つの形態において、膨張可能な層は、場合によりバリヤー層でコートされたカプセルを全体的には取り囲まない、別々の部分に形成することができる。膨張層は接触領域でカプセルの形態に合うように形成されている単一の要素であることができる。膨張層は好都合には、バリヤコートカプセルの外面に補完的な凹面を形成するように打錠することにより加工することができる。
従来の打錠プレス中の凹面パンチのような適当な工具が、膨張層に必要な補完的形態を提供することができる。この場合は、膨張層はコーティングとして形成されるよりもむしろ、顆粒化されて圧縮される。打錠による膨張層の形成法は周知であり、例えば米国特許第４，９１５，９４９号、第５，１２６，１４２号、第５，６６０，８６１号、第５，６３３，０１１号、第５，１９０，７６５号、第５，２５２，３３８号、第５，６２０，７０５号、第４，９３１，２８５号、第５，００６，３４６号、第５，０２４，８４２号及び第５，１６０，７４３号明細書中に記載されている。
幾つかの態様において、最初にバリヤー層をカプセル上にコートし、次に打錠され、膨張層を生物学的に相容性の接着剤でバリヤーコートされたカプセルに結合させる。適当な接着剤は例えば、デンプンペースト、ゼラチン水溶液、ゼラチン／グリセリン水溶液、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）のようなアクリレート−ビニルアセテート基剤の接着剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、等のような水溶性親水性ポリマーの水溶液、等を包含する。次にその中間の該製剤を半透性の層でコートすることができる。出口オリフィスは膨張層部分と反対側のカプセルの側部又は末端に形成される。膨張層が流体を吸収する時に、それは膨潤するであろう。それは半透性の層により拘束されているので、それが膨張する時にそれはバリヤーコートカプセルを圧縮して、カプセルの内部から使用環境中に、液体の有効物質調合物を絞り出すであろう。
ハードカプセルは典型的には、２部分、蓋及び本体からなり、それらはより大きい本体が、前以て選択された適当な調合物で充填された後に、一緒に合わされる。これは本体部分上に蓋部分を滑らせ、又はねじり込み、それにより有用な薬剤調合物を完全に包囲し、封入することにより実施することができる。ハードカプセルは例えば、ステンレス鋼の金型を、カプセルのラミナ−形成材料の溶液を含有する浴中に漬けて、金型を材料でコートすることにより製造することができる。次に金型を引き上げ、冷却し、空気流中で乾燥する。カプセルを金型から取り出し、トリムすると、内腔をもつラミナ部材を生成する。調合物受納本体にねじ込んで蓋をする嵌合キャップを同様な方法で製造する。次に、閉鎖し、充填したカプセルを半透性ラミナで封入することができる。半透性ラミナは、部品が最終カプセルに接合される前又は後にカプセル部品に適用することができる。もう１つの態様において、ハードカプセルは、調合物を充填後に、重なる蓋と本体を一緒に接合させ、ロックさせる、それらの開放末端の近くに嵌合ロックリングを有する各部分により製造することができる。この態様において、一対の嵌合ロックリングが蓋の部分及び本体部分中に形成され、これらのリングがカプセルを一緒に堅く保持するためのロック手段を提供する。カプセルは調合物を手作業で充填しても又は調合物を機械充填してもよい。最終製造において、ハードカプセルは流体の通過に透過性で、有用な物質の通過に実質的に透過性でない半透性ラミナで封入される。ハードキャップ該製剤の製法は米国特許第６，１７４，５４７号、第６，５９６，３１４号、第６，４１９，９５２号、及び第６，１７４，５４７号明細書に記載されている。
ハード及びソフトカプセルは例えばゼラチン；１５〜３０ミリポアズの粘度及び１５０グラムまでのブルーム強度を有するゼラチン；１６０〜２５０のブルーム値を有するゼラチン；ゼラチン、グリセリン、水及び二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄及び二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウム及び二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、アカシアグリセリン及び水を含んでなる組成物；等を含んでなることができる。カプセルの膜を形成するために有用な材料は米国特許第４，６２７，８５０号及び第４，６６３，１４８号明細書中に知られている。あるいはまた、カプセルはゼラチン以外の材料から製造することができる（例えばＢｉｏＰｒｏｇｒｅｓ ｐｌｃにより製造される製品を参照されたい）。
カプセルは典型的には例えば、約３〜約２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、そして卵形、楕円形等の形状で提供することができる。それらは標準の形状で、そして従来（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）として指定される種々の標準サイズで提供することができる。最大数は最小サイズに対応する。標準でない形状をも同様に使用することができる。ソフトカプセル又はハードカプセルのいずれの場合にも、特定の適用のために必要な場合には、従来のものでない形状及びサイズを提供することができる。
本発明の浸透性装置は外部の生体液の通過に透過性で、オピオイド調合物の通過には実質的に不透過性である半透膜を含んでなることができる。膜形成のために使用される選択的に透過性の組成物は本質的に非腐食性で、それらは浸透系の寿命期間中は生体液中に不溶性である。半透膜は宿主、オピオイド調合物、オスモポリマー、オスマジェント等に不都合な影響を与えない組成物を含んでなる。半透膜の形成中に有用な材料は本明細書の他の部分に開示されている。
半透膜はまた、束密度制御剤を含んでなることができる。束密度制御剤として有用な物質は本明細書の他の部分に開示されている。半透膜に柔軟性及び伸長性を付与するための半透膜を形成するために使用することができる他の材料もまた本明細書の他の部分に開示されている。
半透膜は、その１つが幾つかの態様において、浸透剤を含有することができる膨張性層である、１つ又は複数層を含有するコンパートメントを囲み、形成する。このような膨張層の組成物は本明細書の他の部分に開示されている。
特定の固形の又は液体の態様において、該製剤は更に、バリヤー層を含んでなることができる。特定の態様におけるバリヤー層は、膨張層により与えられる圧力下で変形可能であり、膨張層、液体有効物質調合物中にそして有効物質調合物の送達期間中に、使用環境内に存在することができる流体及び材料に対して不透過性（又は低い透過性）であろう。有効物質調合物の送達速度が不都合に影響を受けない場合は、バリヤー層のある程度の透過性は許容することができる。しかし、バリヤー層は有効物質の送達期間中、該製剤及び使用環境中の流体及び材料をそれを通して完全には運搬しないことが好ましい。バリヤー層は、カプセルの圧縮が出口オリフィスから液体の有効物質の調合物を押し出させるように、膨張層により適用される力の下で変形可能であることができる。幾つかの態様において、バリヤー層は、それが、出口オリフィスが形成される部分に膨張層と半透性層間にシールを形成する程度に変形可能であろう。そのような方法で、バリヤー層は、ドリル孔空け等により、出口オリフィスが形成されている時又は操作の初期段階中に、膨張層及び半透性層の最初に露出された部分をシールするように、限定された程度に変形又は流動するであろう。シールされる時に、膨張層中への液体の透過のための唯一の通路が半透性層を貫通し、そして出口オリフィスを通る膨張層中への流体の逆流はない。
バリヤー層を形成するために適する物質は例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリカプロラクトン及びＨｙｔｒｅｌＴＭポリエステルエラストマー（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）、セルロースアセテート、セルロースアセテートシュードラテックス（米国特許第５，０２４，８４２号明細書に記載のような）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチルセルロースシュードラテックス（１０ Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａにより供給されるＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭ又はＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．により供給されるＡｑｕａｃｏａｔＴＭのような）、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリ−グリコール酸、ポリラクチドグリコリドコポリマー、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレンコポリマー、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド−ビニルクロリドコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、メチルメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、アクリレートエステルのラテックス（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ，Ｄａｒｍｓｔａａｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより供給されるＥｕｄｒａｇｉｔＴＭのような）、ポリプロピレン、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのコポリマー、プロピレンオキシドエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリスルホン、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリキシリレン、ポリアルコキシシラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−シリコーンエラストマー、電磁線照射架橋アクリル樹脂、シリコーン又はポリエステル、熱架橋アクリル樹脂、シリコーン、又はポリエステル、ブタジエン−スチレンゴム、以上の混合物を包含することができる。
好ましい材料は、セルロースアセテート、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、メチルメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー及びアクリレートエステルのラテックスを包含することができる。好ましいコポリマーは、ポリ（ブチルメタクリレート）、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１、１５０，０００，商品名ＥｕＤＲＡＧＩＴ Ｅとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１、８００，０００、商品名ＥＵＤＲＡＩＴ ＮＥ ３０ Ｄとして販売；ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１、１３５，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌとして販売；ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、２５０，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌとして販売；ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、１３５，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、１５０，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、１５０，０００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳとして販売、を包含することができる。各場合において、比率ｘ：ｙ：ｚはモノマー単位のモル比を示し、最後の数字はポリマーの数平均分子量である。特に好ましいものは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥのようなアセチルトリブチルシトレートとエチルアクリレートメチルメチルメタクリレートコポリマーのような可塑化剤を含有するセルロースアセテートである。
バリヤー層としての使用のための前記の材料は、膨張層によりかかる力が液体の有効物質調合物を分配するために、バリヤー層により形成されるコンパートメントを破壊するように、バリヤー層を適当に変形可能にさせるために、可塑化剤を伴なって調合することができる。典型的な可塑化剤の例は以下：多価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリド、アセチル化モノグリセリド、油、鉱油、ヒマシ油等、である。可塑化剤は材料の重量に基づいて１０〜５０重量パーセントの量で材料中に混合することができる。
バリヤー層、膨張層及び半透性層を形成する種々の層は米国特許第５，３２４，２８０号明細書に記載のような従来のコート法により適用することができる。バリヤー層、膨張層及び半透膜は便宜上単一層として具体的に示され、説明されてきたが、これらの層はそれぞれ、幾つかの層の複合体であることができる。例えば、特定の適用のために、バリヤー層の透過性の特徴を有する第２層のコートを容易にする第１層の材料でカプセルをコートすることが望ましいかも知れない。その場合には、第１及び第２層がバリヤー層を含んでなる。同様な考慮が半透性層及び膨張層に適用されるであろう。
出口オリフィスは、機械的穴空け、レーザー穴空け、腐食性要素を腐食させる工程、複合体の壁から前記通路を抽出、溶解、破裂又は浸出する工程により形成することができる。出口オリフィスは米国特許第４，２００，０９８号明細書に開示されたように、膜又は層からソルビトール、ラクトース等を浸出させることにより形成される穴であることができる。この特許はセルロースアセテートからのソルビトールのような、壁から材料を溶解、抽出又は浸出させることにより形成される制御されたサイズの多孔性の穴を開示している。レーザードリルの好ましい形態は、複合体の膜から所望の深度まで材料を段階的に除去して出口オリフィスを形成する拍動レーザーの使用である。
図５Ａ〜５Ｃは当該技術分野で知られ、そして米国特許第５，５３４，２６３号、第５，６６７，８０４号及び第６，０２０，０００号明細書に記載されたもう１つの代表的該製剤を表す。端的には、図５Ａにおいて、胃腸管中への摂取前の該製剤８０の断面図が示される。該製剤は本発明の物質を含んでなる円筒形のマトリックス８２からなる。マトリックス８２の末端８４，８６は好ましくは、摂取の容易性を確保するために丸く、凸型である。バンド８８、９０及び９２が円筒状マトリックスを同心円的に囲み、水性環境に比較的不溶性の材料から形成される。適した材料は前記の特許及び本明細書の他の部分に示される。
該製剤８０の摂取後、バンド８８、９０、９２間のマトリックス８２の領域が図５Ｂに示されるように腐食し始める。マトリックスの腐食がＧ．Ｉ．管の流体環境中に本発明の物質の放出を開始させる。該製剤がＧ．Ｉ．管を通して移動し続けるに従って、マトリックスは図５Ｃに示すように腐食し続ける。ここで、マトリックスの腐食は、該製剤が３片、９４、９６、９８に分解する程度まで進行している。腐食は、各片のマトリックス部分が完全に腐食されるまで継続するであろう。バンド９４、９６、９８はその後Ｇ．Ｉ．管から排出されるであろう。
経口該製剤からの薬剤の徐放性を達成する他のアプローチは当該技術分野で知られている。例えば、レザボア装置又はマトリックス装置のような拡散系、カプセル封入溶解系（例えば「小型時限ピル」を包含）及びマトリックス溶解系のような溶解系、拡散／溶解組み合わせ系及びイオン交換樹脂系が知られており、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０ ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に開示されている。これらの他のアプローチに従って作用する該製剤は、本明細書及び請求項に記載される薬剤放出の特徴及び／又は血漿濃度の特徴が文字通りに又は同等にこれらの該製剤を表す程度に本開示の範囲により包含される。
本発明の方法の他の態様において、記載された徐放性製剤は腸溶コーティングの使用により胃腸管中のエタノールの効果から保護することができる。アルコール、特にエタノールは上部胃腸管、特に胃中で吸収される傾向がある。従って、腸溶コーティングの使用は上部ＧＩ管中の薬剤の最初の放出を遅らせることにより本発明の徐放性製剤に対する同時投与されるアルコールの効果を緩和することができる。
好ましい態様において、腸溶コーティングは腸溶ポリマーを含んでなる。腸溶ポリマーは好ましくは、エタノールに早急には溶解すべきではないが、非常に緩徐に膨潤又は溶解する可能性がある。他のポリマー又は材料は、それらの添加がエタノール中の腸溶コーティングの性能を妨げない限り、腸溶ポリマーと混合することができる。特定の態様において、腸溶ポリマーと混合することができるポリマー又は材料は、アルコール水溶液中の腸溶ポリマーの性能を高めるように選択することができる。例えば、１つの態様において、アルコール水溶液中で膨潤／溶解性をほとんど又は全くもたないポリマー又は材料は有利に腸溶ポリマーと混合することができる。脆弱性を抑制するために、１〜２０％レベルのＰＥＧ．６０００のような可塑化剤が必要かも知れない。本発明における使用に適する腸溶ポリマーは、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌにより製造されるようなセルロースアセテートフタレートを含んでなる。特定の態様において、腸溶ポリマーはアセトン又はアセトン／エタノール混合物のような溶媒系から、あるいは分散物水溶液から適用することができる。場合により、腸溶コーティングは圧縮成形法を使用して適用することができる。
本発明の他の態様において、徐放性剤をコートし、そしてそれによりアルコール誘発用量ダンピング、特にエタノール誘発用量ダンピングに対する感受性を軽減するために非腸溶ポリマーを使用することができる。１つの態様において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＬ１００を使用することができる。これらのポリマーは水中に不溶性であり、エタノール／水混合物に遅い溶解を有することが文献に報告されている。それらは更に、それぞれ低い及び軽度の水透過性を与えると報告されている。これらのポリマーは徐放性錠マトリックスに適用されると、水中そしてエタノール／水混合物中で少なくともかなり有効な速度限定フィルムであることが予期されるであろう。作用機序に関して、これらの構造物は拡散−制御放出原理に従って作用することができる。これらのフィルムは典型的には、水性分散物から適用され、クエン酸トリエチルのような可塑化剤及びタルクのような付着抑制剤とともに調合される。もう１つの態様において、２４〜２８％のアセチルを含むセルロースアセテートを使用することができる。この材料は水溶性で、エタノール／水混合物に溶解性が弱く、従ってその該製剤がアルコール、特にエタノールと同時投与される時に用量ダンピングの可能性を軽減することが報告されている。非腸溶ポリマーは溶液コートされるか又は圧縮成形法を使用して適用することができる。
１つの態様において、本発明の方法の徐放性製剤はマトリックス該製剤であることができる。マトリックス該製剤は典型的には、ゲル化成分、最初のバーストを制御するための疎水性賦形剤、薬剤及び希釈剤を含有する。典型的には、ゲル化成分は該製剤の総乾燥重量に基づき２０〜６０重量％であり、疎水性賦形剤は５〜２０重量％である。これらの該製剤は顆粒化又は乾燥ブレンド及び打錠圧縮を使用して製剤することができる。あるいはまた、調合物はストランドにホットメルト押し出しして、それを截断し、カプセルに充填し、それにより本発明に従う該製剤を製剤することができる。
適したゲル化成分は以下を含んでなる：
１．所望の膨潤性及び粘度を得るために異なる等級のＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ、Ｋ１００、Ｅ５）のブレンド。ＨＰＭＣはエタノールに不溶性であり、従って、水中よりアルコール／水中でより遅く放出することが予期されるであろう。ＨＰＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ−ＡｑｕａｌｏｎからのＫｌｕｃｅｌ（Ｒ））を水和速度を遅らせるために添加することができる。
２．異なる等級のポリエチレンオキシドのブレンド（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手できるＰｏｌｙｏｘ（Ｒ））。Ｐｏｌｙｏｘは水中よりエタノール／水中でずっと少なく膨潤する。示唆される等級は、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−２０５ ＮＦ、ＷＳＲ−１１０５ ＮＦ、ＷＳＲ Ｎ−１２Ｋ ＮＦ、ＷＳＲ Ｎ−６０Ｋ ＮＦ、ＷＳＲ−３０１ ＮＦ、ＷＳＲ−３０３ ＮＦ、ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ ＮＦである。これらは通常、調合物の２０〜５５％を含んでなる。
３．ＮａＣＭＣ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）はエタノールに不溶性であるため、恐らくエタノール／水混合物中で用量ダンピングを受ける可能性が低いであろう。
４．アルギン酸はエタノールに不溶性で、水中で膨潤し、そして従って、エタノール／水中で膨潤が少ないと予期されるであろう。
５．キサンタンガム及びグアガムマトリックス
６．ポリビニルアルコールは水溶性であるが、エタノールに不溶性であると報告されている。
バースト制御のための以下の疎水性賦形剤は、低いエタノールの溶解度のため、エタノール／水混合物中で、同等に又はより有効であるに違いない：
１．ＭＣ（メチルセルロース、Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭｅｔｈｏｃｅｌ−Ａ Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｒ））
２．グリセロールパルミトステアレート（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（Ｒ）ＡＴＯ−５、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）
３．グリセロールベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）８８８−ＡＴＯ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）
４．ステアリン酸カルシウム
５．ワックス
６．植物油及び鉱油
７．脂肪族アルコール
８．ポリカプロラクトン
９．ＰＬＧＡ
１０．ロジン。
１つの態様において、疎水性賦形剤は約５５ＤｅｇＣ以上の融点を有する疎水性賦形剤を含んでなる。このような疎水性賦形剤は限定せずに、白蝋、ステアリルアルコール、蜜蝋、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（Ｒ）（植物油）、ロジン、カルナバワックス及び水素化ヒマシ油を包含する。
マトリックス調合物中に使用される希釈剤又は充填剤は典型的には放出プロファイルに大して影響を与えない。しかし、アルコールの存在下では、希釈剤は制御放出マトリックスからの開始及び放出プロファイルに有意に影響を与えることができるので、これらの賦形剤の選択には注意を払わなければならない。１つの態様において、希釈剤は、コアの水和及び従って薬剤の溶解がアルコール水溶液環境では限定される可能性があるために水中におけるよりアルコール水溶液中でより低い溶解度をもつように有用に選択することができる。好ましい態様において、有用な希釈剤はマニトールを含んでなる。
以下の疎水性賦形剤は本発明に使用されることがそれほど好まれない：
１．ＥＣ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌからのエチルセルロース）は典型的には使用されるが、エタノールには可溶性である。
２．水素化ポリオキシル６０ヒマシ油。
米国特許第５，８７１，７７８号及び第５，６５６，２９９号明細書は、患者に投与されると、ほとんどゼロ次元の有効成分の放出速度を有する持続性微細球調合物を開示している。米国特許第５，６５４，００８号、第５，６５０，１７３号、第５，７７０，２３１号、第６，０７７，８４３号、第６，３６８，６３２号及び第５，９６５，１６８号明細書は有効物質の制御送達のための徐放性微粒子組成物及びそれらの使用を開示している。
もう１つの態様において、浸透性ビーズを本発明の実施に使用することができる。オピオイドを十分な浸透活性を有するノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄｓ）又は他の基材上にＷｕｒｓｔｅｒ−コートすることができる。次に，半透性のフィルムをもう１つのＷｕｒｓｔｅｒ−コーティング法により付着させる。後者に対し、広範なコーティングの厚さの分布を達成するために，コーティングの種々の時又は程度で生成物を取り出す。水和時に、系は浸透圧により水を吸収し、破裂して、薬剤を放出する。破裂時間は各ビーズ上の膜の厚さに比例するに違いない。場合により幾らかを含むが、即時放出成分として働くどんな半透性コーティングをも伴わないこれらのビーズをカプセル中に充填して、本発明の徐放性製剤の１つの態様を形成することができる。
浸透性ビーズを使用する薬剤充填があまりに限定される時は、ビーズを押し出し−球体化法により製造することができる。このアプローチの利点は、より大量の薬剤をビーズ中に取り入れることができ、コーティング工程が１つ少ない点である。押し出し−球体化法に好ましい担体は、限定せずに、ＰＬＧＡ Ｒ２０８、ロジン及び他の高分子材料を包含することができる。コアを含有する非薬剤をコートするような他のビーズ製造法もまた使用することができる。あるいはまた、薬剤含有ビーズを水に半透性でないフィルムでコートすることができ、その放出は拡散及び浸透性の組み合わせ物により支配されるであろう。幾つかの態様において、アルコール誘発投与ダンピングを抑制するために、徐放性投与構造物中に硬化剤及び／又は疎水性物質を取り入れることができる。好ましい硬化剤及び／又は疎水性材料は、限定せずに、脂肪アルコール、ワックス、油及び生分解性材料を包含し、より好ましくはこのような材料は限定せずにステアリルアルコール、カルナバワックス、トウゴマワックス及びロジンを包含する。
幾つかの態様において、胃内滞留系もまた使用することができる。従来の胃内滞留系はそれらのサイズ（すなわち幽門開口部より大きい）及び密度（浮上分離させるためにＧＩ内容物をより軽い）のお陰で胃内滞留を達成する。該系は、限定せずにポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、Ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＳｏｄｉｕｍＣＭＣ、エチルセルロース、等を包含するポリマーを使用することができる。疎水性材料又はワックスの添加は、このような材料の性能（アルコール水溶液中で弱いゲルを形成する傾向があり、従って不満足な性能をもたらす可能性がある）を改善することができる。しかし疎水性物質は胃から更に下流で、このような胃腸滞留系の配置の危険を著しく増加するかも知れない。
他のタイプの胃内滞留系は、結合された及び／又は統合された制御放出部分を含む堅いフレームを含んでなる。これらの統合制御放出部分を含むフレームは好ましくは、胃内滞留及び制御放出性を維持するために、アルコール水溶液に比較的感受性の低い物質からなる。
本明細書に記載された該製剤及び調合法は、１種又は複数の本発明の物質の投与を達成することが意図される種々の該製剤の単なる例であることを認められるであろう。特にすべての調合法が必ずしもすべてのオピオイドに対して有効ではないために、製薬技術分野の当業者は、適切であると考えられる他の調合法を特定することができる。当該技術分野の技術範囲内の最適化が本発明の実施に有用であるかも知れない。
ヒドロモルホン錠、２層１６ｍｇ系
浸透性薬剤送達装置として採用され、計画され、形状化された本発明のヒドロモルホンの徐放性製剤を以下の通りに製剤した：最初に、薬剤組成物を調製した。８．９８ｋｇのヒドロモルホン塩酸、２．２ｋｇの、Ｋ２９−３２と識別されるポビドン（ポリビニルピロリドン）及び６７．０６ｋｇの、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシドを流動床顆粒化ボウルに添加した。次に６．０ｋｇの、Ｋ２９−３２と識別され、４０，０００の平均分子量をもつポビドン（ポリビニルピロリドン）を５４．０ｋｇの水に溶解して、結合溶液を調製した。乾燥材料を１８．０ｋｇの結合剤溶液で噴霧することにより流動床で顆粒化した。次に湿った顆粒を許容できる湿度含量まで顆粒化装置中で乾燥し、７−メッシュのスクリーンを付けたミルを使用して分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての１６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、０．２０ｋｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
次に押し出し組成物を以下のように調製した：２４．０ｋｇの塩化ナトリウム及び０．３２ｋｇの黒色酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンの付いたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して分粒した。ふるった材料、１．６ｋｇの、２９１０と識別されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び５１．４４ｋｇの、約７，０００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシドを流動床顆粒化ボウルに添加した。次に結合溶液を調製した。次に、６．０ｋｇの、２９１０と識別され、５ｃｐｓの平均粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースを５４．０ｋｇの水に溶解して、結合溶液を調製した。乾燥材料を２４．０ｋｇの結合溶液を噴霧することにより流動床顆粒化した。次に湿った顆粒を許容できる湿度含量まで顆粒化装置中で乾燥し、０．０９４インチのスクリーンを備えたミルを使用して分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、４０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、０．２０ｋｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
次にヒドロモルホン薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮した。第１に１５０ｍｇのヒドロモルホン薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に１３０ｍｇの押し出し組成物を添加し、層を１１／３２”直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層の配列物を半透過性の壁でコートした。壁形成組成物は９９％の、３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量をもつセルロースアセテート及び１％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量をもつポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水の混合物に溶解して、６％の固溶体を製造した。壁形成組成物を、約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上にそしてその周囲に噴霧した。
１つの０．６４ｍｍの出口通路を半透過性の壁を通してレーザードリルして、投与系の外部と薬剤層を連絡させた。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度で７２時間乾燥することにより除去した。湿度の乾燥後、錠剤を４５℃、外界湿度において４時間乾燥した。
インビトロの放出研究−１６ｍｇのヒドロモルホン
実施例１のヒドロモルホン錠を使用する一連の溶解実験を、ヒドロモルホンＨＣｌとして１６ｍｇのヒドロモルホンを含んでなる本発明に従うヒドロモルホン徐放性製剤のインビトロ放出の特徴に対するアルコールの影響を評価するために実施した。ヒドロモルホン塩酸の放出をＴｙｐｅ ＶＩＩ溶解浴を使用して、０、４、２０及び４０容量％のエタノールを含有する水溶液中で２４時間にわたり測定した。
実施例１に従うヒドロモルホンＨＣｌの１６ｍｇ錠を使用して、０％、４％、２０％及び４０％のエタノール中の放出速度及び累積放出プロファイルを決定した。０カ月の安定時点からの放出速度の結果を０％エタノール（水）条件に対して使用した。４％、２０％及び４０％エタノール条件に対する結果は０カ月の安定時点からの過剰サンプルを使用して作製した。放出速度条件は以下である。装置：ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩ；媒質：０％、４％、２０％及び４０％容量のエタノールを含有する水溶液；容量：５０ｍＬ；温度：３７±０．５ＤｅｇＣ；時点：２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８及び２４時間。
注意：放出速度の媒質の蒸発を最小にするように注意した。当該技術分野で知られるように、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩテスターに対して、該製剤は試験法の期間中、試験管から試験管に移動する。従って、媒質の蒸発の効果を最少にするために、最初の６期間及び最後の期間（２〜１２時間及び２４時間）に対しては、放出速度媒質を各期間の約３０分前に放出速度測定試験管に添加し、各期間が実施された直後に放出速度測定浴から放出速度測定試験管を取り出した。１４、１６及び１８区間に対しては、媒質は同時に試験管に入れたので、放出速度測定試験管は約６時間半、浴中にあった。
媒質を以下のように調製した：
４容量％のエタノール：１４０ｍＬの容量の純粋エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，２００強度）を３３６０ｍＬの水に添加し、十分に混合した。
２０容量％のエタノール：７００ｍＬの容量の純粋エタノールを２８００ｍＬの水に添加し、十分に混合した。
４０容量％のエタノール：１４００ｍＬの容量の純粋なエタノールを２１００ｍＬの水に添加し、十分に混合した。
サンプルを以下のように調製した：４％及び２０％エタノール中のサンプル溶液を混合後そのまま注入した。このアプローチの正当性を証明するために短時間の研究を実施した。異なる濃度で水中で調製された２種の基準物を２０％及び４０％エタノールを使用して希釈し、それぞれ、ＨＰＬＣにより分析し、回収％及びピークの形状を評価した。ピークの分割が４０％エタノールの存在下でサンプルに認められたが、他のサンプル溶液では認められなかったので、４０％エタノール中のサンプル溶液は更に処理されなければならず、他方４％及び２０％エタノール中のサンプル溶液はそのまま注入した。
ピークの分割を回避するために、４０％エタノール中のサンプル溶液を以下のように調製した：室温に冷却後、放出速度測定試験管中の溶液を４０％エタノール溶液で５０ｍＬに調整し、十分に混合した。次に２ｍＬの容量のサンプル溶液をシンチレーションバイアルに添加した。４５ＤｅｇＣの蒸発機（ＳＰＣ ＳｐｅｅｄＶａｃ，ＳＰＤ１３１ＤＤＡ，ＲＶＴ４１０４ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｖａｐｏｒ Ｔｒａｐ，ＯＦＰ−４００，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓａｖａｎｔ）を使用してサンプル溶液を蒸発乾燥した。２ｍＬの容量の水をシンチレーションバイアルに添加して戻し、十分に混合した。次にサンプル溶液をＨＰＬＣ上に注入した。
ＨＰＬＣ条件
カラム： Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｈｅｎｙｌ−３，５ｍｍ，４．６× １５０ｍｍ
移動相： ３５％メタノール６５％バッファー（０．１％リン酸ナトリウム、０．２％
オクタンスルホン酸、ナトリウム塩、ｐＨ＝２．２）
流速： １．５ｍＬ／分
温度： ４５ＤｅｇＣ
注入容量：５０ｍＬ
波長： ２８０ｎｍ
走行時間：７分
本試験の結果は図６に認めることができる。本発明に従うヒドロモルホン徐放性製剤に対して、種々のエタノール溶液は用量ダンピング又は制御されない放出を誘発しなかった。しかし、溶解媒質中のエタノール濃度の増加とともに放出速度の増加傾向が認められた。平均放出速度は４０％エタノール媒質中で最大（約１０％ラベルクレーム／時間）であり、０％の対照（６％ラベルクレーム／時間）に対して、４％エタノール媒質においては影響を受けなかった（約６％ラベルクレーム／時間）。従って、表１に示されるように、薬剤の９０％を送達する時間（Ｔ９０）は対照に対して４％媒質中では影響を受けず、４０％媒質中でもっとも影響を受けた。４０％エタノール条件に対しては、Ｔ９０は１２時間であった。更にその錠剤に対する２時間の累積放出時間区間（開始時間）に対しても、評価されたすべてのエタノール濃度において用量ダンピングの欠乏を反映する、最少の影響を与えた。
インビトロの放出比較研究
対照として、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ ＸＬ（Ｒ）３２ｍｇカプセルからのヒドロモルホン塩酸の放出を、実施例１のヒドロモルホン錠に比較して、Ｔｙｐｅ ＩＩ溶解浴を使用してウオッカ（２７％ｖ／ｖエタノール）及び水中で評価した。
溶解パラメーターは以下である：溶解装置：Ｖａｒｉａｎ ＶＫ７０１０溶解ユニット及びＶＫ８０００自動サンプラー；媒質：それぞれ水及びウオッカ（Ｐａｖｌｏｖａ，４０％アルコール／容量）；容量：９００ｍＬ；パドル速度：５０ｒｐｍ；吸引容量：５ｍＬ；温度：３７±０．５ＤｅｇＣ；時点：Ｔ＝１、２、４、６、１０、１４、１８及び２４時間。注意：試験結果はＰａｂｌｏｖａのアルコール含量が２７％のみであることを示した。
ウオッカのクロマトグラフ妨害により、ウオッカ中のサンプル溶液は分析前に蒸発し、詳細な方法は以下であった：５ｍＬの容量のサンプル溶液を自動サンプラーを使用して試験管中に吸引した。室温に冷却後、２ｍＬの容量のサンプル溶液をシンチレーションバイアルに添加した。サンプル溶液を４５ＤｅｇＣの蒸発機（ＳＰＤ ＳｐｅｅｄＶａｃ，ＳＰＤ１３１ＤＤＡ，ＲＶＴ４１０４ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｖａｐｏｒ Ｔｒａｐ，ＯＦＰ−４００，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓａｖａｎｔ）を使用して蒸発乾燥した。２ｍＬ容量の水をシンチレーションバイアルに戻し、十分に混合した。次にサンプル溶液をＨＰＬＣ上に注入した。サンプルの水溶液を室温に冷却し、ＨＰＬＣ上に注入した。
サンプル水溶液をそのまま注入し、他方、サンプル調製物の一部としてサンプルのウオッカ溶液を蒸発させて、水で再構成したので、２種のサンプル調製物間に差異がないことを示すための簡単な検査研究を実施した。サンプルの水溶液に対して、１００．０４と１８０．０７ｍｇ／ｍＬの２種の標準物を蒸発乾燥させ、２ｍＬの水を別々に添加し、十分に混合して、ＨＰＬＣ分析を実施した。サンプルのウオッカ溶液に対しては、２５０．１３ｍｇ／ｍＬの標準物をウオッカで５０．０３ｍｇ／ｍＬに３倍に希釈し、蒸発乾燥し、２ｍＬの水を添加し、十分に混合してＨＰＬＣ分析を実施した。２種のサンプル調製物間の当量に対する回収率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）を評価した。２種のサンプル調製法は検定研究において相当な結果をもたらすことが示された。
水及びウオッカ双方に対するサンプル溶液量を２４時間後に測定し、蒸発速度を直線蒸発に基づく以下の式により計算した：蒸発速度＝（９００−最終容量−８×５）／２４時間（８×５＝８時点に対する吸引当たり５ｍＬ）。蒸発を溶解プロファイル計算中で補正した。サンプル吸引容量は水及びウオッカ双方における別の実験として３回の測定値で検定された。
ＨＰＬＣ条件は以下であった：
カラム： Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｅｒｓｉｌ Ｐｈｅｎｙｌ−３，５−ｍｍ，４．６× １５０ｍｍ
移動相： ３５％メタノール６５％バッファー（０．１％リン酸ナトリウム、０．２％
オクタンスルホン酸、ナトリウム塩、ｐＨ＝２．２）
流速： １．５ｍＬ／分
温度： ４５ＤｅｇＣ
注入容量：１００ｍＬ
波長： ２８０ｎｍ
走行時間：６．５分
注入容量は早期の時点のサンプル溶液の低い濃度のために１００ｍＬに増量した。
２７％エタノールに暴露された時に、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ ＸＬは、表２に示され、図７に示されるように、水中の２１％ラベルクレームに比較して、２時間以内に１００％ラベルクレームを送達した。
ヒドロモルホン錠、２層１６ｍｇ系
浸透性薬剤送達装置として採用され、計画され、形状にされた本発明のヒドロモルホン徐放性製剤を以下のように製剤した：第１に、薬剤組成物を調製した。８．９８ｋｇのヒドロモルホン塩酸、２．２ｋｇのＫ２９−３２と識別されるポビドン（ポリビニルピロリドン）及び６７．０６ｋｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシドを流動床顆粒化ボウルに添加した。次に６．０ｋｇのＫ２９−３２と識別され、４０，０００の平均分子量をもつポビドン（ポリビニルピロリドン）を５４．０ｋｇの水に溶解して、結合溶液を調製した。乾燥材料を１８．０ｋｇの結合溶液を噴霧することにより流動床顆粒化させた。次に湿った顆粒を許容できる湿気含量まで顆粒化装置中で乾燥させ、７−メッシュのスクリーンを備えたミルを使用して分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての１６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、０．２０ｋｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
次に押し出し組成物を以下のように調製した：２４．０ｋｇの塩化ナトリウム及び０．３２ｋｇの黒色酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｏｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して分粒した。ふるった材料、１．６ｋｇの２９１０と識別されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び５１．４４ｋｇの、約７，０００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシドを流動床顆粒化ボウルに添加した。次に結合溶液を調製した。次に６．０ｋｇの、２９１０と識別され、５ｃｐｓの平均粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースを５４．０ｋｇの水に溶解して、結合溶液を調製した。乾燥材料を２４．０ｋｇの結合溶液を噴霧することにより流動床顆粒化した。次に湿った顆粒を許容できる湿度含量まで顆粒化装置中で乾燥し、０．０９４インチのスクリーンを備えたミルを使用して分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、４０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、０．２０ｋｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
次にヒドロモルホン薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮した。第１に１５０ｍｇのヒドロモルホン薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に１３０ｍｇの押し出し組成物を添加し、層を１１／３２”直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層の配列物を半透過性の壁でコートした。壁形成組成物は、９９％の、３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量をもつセルロースアセテート及び１％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量をもつポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水の混合物に溶解して、６％固溶体を製造した。壁形成組成物を、約３３ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
１つの０．６４ｍｍの出口通路を、投与系の外部と薬剤層を連絡するために半透過性の壁を通してレーザードリルした。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度で７２時間乾燥することにより除去した。湿度乾燥後、錠剤を４５℃、外界湿度で４時間乾燥した。
次に乾燥錠を色素及び透明コーティングでコートした。黄色のＯｐａｄｒｙ ＩＩ色素コートはＹ−３０−１２８６３−Ａと識別された。１４．４ｋｇの黄色のＯｐａｄｒｙＩＩ色素を１０５．６ｋｇの水中に混合すると色素懸濁物を形成した。色素懸濁物を、約１８ｍｇが各錠剤に適用されるまでパンコーター中で乾燥錠剤の上そして周囲に噴霧した。次に透明コート溶液を２．４ｋｇの、ＹＳ−１−１９０２５と識別されるＯｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒを４５．６ｋｇの水中に混合することにより、調製した。透明溶液を約１．５ｍｇが各錠剤に適用されるまでパンコーター中で乾燥錠剤上そしてその周囲に噴霧した。
色素及び透明コーティング後に、ＨＭ１６をＮＳ−７８−１７７１５と識別されるＯｐａｃｏｄｅ水基剤黒色インクで各錠剤上にプリントした。プリントはランププリンター上で実施した。
インビボの研究
相Ｉの研究は健康な被験体における空腹及び非空腹状態下の実施例４に従うヒドロモルホン錠の薬物動態学に対するアルコールの効果を評価するために実施した。
２１〜４５歳で、少なくとも７０ｋｇ以上の体重で、身長及び体格に対して正常体重の２５％以内にある２４人の２群の健康な成人の男女を研究に参加させた。研究は２群の被験体における、１中心、１用量、公開標識、４回処置、４周期、４回連続公差研究であった。
グループ１において、各被験体は空腹状態で次の処置を受けた：
処置Ａ−２４０ｍＬのオレンジジュースとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｂ−２４０ｍＬの、オレンジジュース中の４％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｃ−２４０ｍＬの、オレンジジュース中２０％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｄ−２４０ｍＬの、オレンジジュース中４０％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠。
グループ２において、各被験体は標準の朝食後に以下の処置を受けた：
処置Ｅ−２４０ｍＬのオレンジジュースとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｆ−２４０ｍＬのオレンジジュース中の４％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｇ−２４０ｍＬのオレンジジュース中２０％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠
処置Ｈ−２４０ｍＬのオレンジジュース中４０％ｖ／ｖアルコールとともに実施例４に従う１６ｍｇのヒドロモルホン錠。
処置Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ及びＨにおけるアルコールは概括的に一息に飲まずにほぼ３０分間で摂取された。各処置に対し、被験体は投与の約１４時間前に開始し、投与期間中及び投与後約４８時間中に１日２回、オピオイドアンタゴニストとして約５０ｍｇのナルトレキソンを投与された。処置期間の中間に約６〜１４日の洗浄期間があり、洗浄期間は投与後約２４時間に開始した。
各処置中、血液サンプルを各被験体から採取し、約０（投与前）、投与の２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２７、３０、３６、４２及び４８時間後に血漿ヒドロモルホン濃度を測定した。
血漿サンプルをＣＥＤＲＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにおいて開発された検定（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析した。ヒドロモルホン及び内部標準のヒドロモルホン−Ｄ３を含有するヒト血漿を酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出し、有機層を除去し、抽出して戻し、次に蒸発乾燥させた。抽出物を再構成し、アリコートをＨＰＬＣカラムを備えたＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上に注入した。陽性イオンを複数反応モニター（ＭＲＭ）モードでモニターした。
この方法を０．０５ｎｇ／ｍＬの最少定量可能ヒドロモルホン濃度で検定された。検定期間中、検体に対する校正曲線を、検体：内部基準比率対検体の知られた濃度をプロットすることにより構成した。校正曲線を１／濃度２、直線−加重回帰演算を適用することにより、校正基準のピーク面積比率（ＰＡＲ）を使用して構成した。ヒドロモルホンに対する校正曲線は０．０５〜１０．０ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。
以下の薬物動態学パラメーターをヒドロモルホンの血漿濃度に基づき決定した：
Ｃｍａｘ−最大観察血漿濃度
Ｔｍａｘ−最大濃度までの時間
ｋ−見かけの除去速度定数を最終対数−線形低下相期間中の対数−変換血漿濃度の直線回帰により算定した。
ｔ１／２−見かけの半減期（ｔ１／２）値を０．６９３／ｋとして計算した。
ＡＵＣｔ−０時間〜時間ｔにおける最後の検出可能な濃度の，血漿濃度時間プロファイル下の面積を直線台形法により決定した。
ＡＵＣｉｎｆ−無限大まで外挿されたＡＵＣ値をＡＵＣｔの合計として計算され、面積を無限大に外挿され、ｋで割った時間ｔにおける濃度（Ｃｔ）により計算した。
非空腹及び空腹群双方で、血漿濃度は投与２時間後の最初の時点において、定量限界に近く、その後血漿濃度はすべての４処置において緩徐に上昇した。各群は、幾つかの処置に対して濃度値をもたない（脱落）又は臨床的説明なしに低い値をもつ何人かの被験体を認め；低い値をもつこれらの被験体は分析から排除した。中間Ｔｍａｘは１２〜１６時間の間であった。３種のアルコール処置におけるＣｍａｘ値は、空腹状態における、４、２０及び４０％アルコール処置においてそれぞれ１１７、１３１及び１２８％の比率を伴って、０％アルコール処置における値に対してわずかに高かった。非空腹状態においては、血漿ヒドロモルホン濃度プロファイルは４種の処置に対して同様であり、空腹状態に比較してより低いＣｍａｘ比率をもたらした。Ｃｍａｘ比率はアルコールのパーセントにどんな関係をも示さなかった（０％アルコール処置に対して４、２０及び４０％アルコール処置においてそれぞれ１１４、１１４及び１１０％）。
０％アルコール処置に関する３種のアルコール処置のＡＵＣ値は、非空腹及び空腹状態の双方において、信頼区間に対して８０〜１２５％の生物学的等価性基準を満たした。図８は空腹状態で投与された（群１）４種の処置後の平均濃度プロファイルを表す。表３は薬物動態学のパラメーターを要約する。図９は、すべての処置を標準の朝食後に投与された群２における４種の処置後の平均濃度プロファイルを表す。表４はＰＫパラメーターを要約する。
個々の比率の比較：アルコール研究対２回の投与研究
２カ所の異なる部位で製造されたロット（ロットＡ対ロットＢ）間の生物同等性を評価する研究を実施した。これは、２ロットそれぞれが、健康な被験体における投与の被験体相互間及び被験体内部の薬物動態学的ばらつきの特徴を調べるために、処置の中間に洗浄を伴う２種の異なる場合に投与された、４周期の二回の研究計画であった。
ロットＡ及びロットＢに対する薬剤供給物は概括的に、実施例１及び４に示された方法及び技術に従って、本発明に従う経口浸透性徐放性製剤として製剤された。
各被験体はランダム計画により決定される４周期の配列の以下の処置を各２回受けた：
処置Ａ：ナルトレキソンＨＣｌ５０ｍｇとともにロットＡ、
処置Ｂ：ナルトレキソンＨＣｌ５０ｍｇとともにロットＢ。
ナルトレキソン５０ｍｇを本発明のヒドロモルホン該製剤を投与する１２時間前及び投与時に投与した。更なる５０ｍｇ用量のナルトレキソンを必要に応じて、ヒドロモルホン投与の１２時間及び２４時間後に投与した。投与間に最低７日間の洗浄期間をおいた。
薬剤投与後に採取された時限血液サンプルからの血漿を、ヒドロモルホン濃度につきアッセイし、それからＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、最終半減期（ｔ１／２）及び濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−７２及びＡＵＣ０−無限）を決定した。
１０ミリリッターの静脈血サンプルを各採血時に抗凝固剤を含有するサンプル試験管中に吸引した。サンプルを採取の１時間以内に遠心分離し、アッセイまで−４０ＤｅｇＣで保存した。血液サンプルを本発明に従うヒドロモルホン該製剤の各投与の０（投与前）、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６、４２、４８、５６、６４及び７２時間後の各投与期間中に採取した。血漿サンプルをＣＥＤＲＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで開発された証明された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析した。
この二回投与からのＣｍａｘ比率は個体内のばらつきを表す。この研究からＣｍａｘ値の比率（高い値／低い値）を各個体に付き算定し、前実施例からのＣｍａｘ値（アルコールの処置／アルコールなしの処置）の比率に比較した。図１０及び１１は実施例５からのグループ１及び２それぞれに対するこの比較を表す。これらの図に示されるように、アルコール処置対アルコールなしの処置により認められるＣｍａｘ比率の範囲は個体内のばらつきを表す比率と同様な範囲内にある。更に、これらの図は、約２．５：１未満である、アルコールなしの同一水溶液（すなわち、オレンジジュース）との該製剤の同時摂取後に同一被験体の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する、アルコールとの該製剤の同時摂取後の個人被験者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の比率を示す。
水中及び４０／６０（容量％）エタノール／水中のオキシコドン放出に対する、硬化剤及びアクリル樹脂の効果に関する研究
ステアリルアルコールを含む、及びそれを含まない各１０グラムの調合物を湿潤顆粒化法により調製した。オキシコドン塩酸、ラクトース及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ ＰＯの表５及び６中に示された量を適当な容器中に合わせ、５分間ブレンドした。湿った塊を生成するまで粉末混合物を水とともに顆粒化した。次に湿った塊を１６−メッシュサイズのスクリーンを通し、外界条件下で１晩乾燥させた。小型容器中で、必要量のステアリルアルコール（硬化剤）を水浴上で融解した。水浴中で融解ステアリルアルコールを維持しながら、所望量の乾燥顆粒を添加し、顆粒が融解ステアリルアルコールで十分コートされるまで混合した。混合物を水浴から取り出し、外界条件で放置冷却し、次に１６−メッシュのスクリーンを通して分粒した。タルク及びステアリン酸マグネシウムをコート顆粒に添加し、適当なブレンダーを使用してブレンドした。次に、Ｃａｒｖｅｒプレスのような適当な打錠機を使用して顆粒を３７５ｍｇの錠剤に打錠した。ステアリルアルコールを伴ってコートしなかった顆粒に対しては顆粒を３００ｍｇ錠に打錠した。
ステアリルアルコールを含む及び含まないヒドロモルホンＨＣｌ調合物
オキシコドンＨＣｌの代りにヒドロモルホンＨＣｌを置き換えて、実施例７と同様な製剤法を使用した。使用した組成物は表７及び８中に示される。
ステアリルアルコールを含む及び含まない調合物からのオピオイドの放出機能性
この試験のサンプルは実施例７及び８から使用した。錠剤はＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩにより放出試験した。使用した放出媒質は以下であった：エタノールデータ：エタノール＝４０％ＥｔＯＨ／水＝０〜４時間、次に水＝４〜２４時間；水のデータ：すべての区間に対し媒質として水を使用した。薬剤アッセイをＨＰＬＣ法（ＬＡＲ ００７４１１，ＡＡＭ１．７７３ｖ１，ＡＡＭ１．５８５ｖ５０）により分析実験室で実施した。
結果：ステアリルアルコールは図１２及び１３に見られるようにオピオイド機能性に対するエタノールの効果を抑制した。これらの図及び図１４〜１６のｙ−軸に対するラベルに見える略語「％ＭＢ」は、薬剤の放出データが１００％に標準化されたことを示す。
オピオイド機能性に対するＥｕｄｒａｇｉｔ （Ｒ） ＲＳ ＰＯの効果
実施例７に詳述されたものと同様な湿式顆粒化法に従って顆粒を製剤した。しかし粉末ブレンドからＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯを省略した。各錠剤中２５ｍｇのオピオイドを得るように錠剤重量を調整した。調合物を表９及び１０に示す。
結果：図１４に示すように、調合物中のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ ＰＯの不在は水又は水／エタノール媒質中のどちらでも、オキシコドンＨＣｌの機能性に影響しなかった。図１５に示すように、調合物中のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ ＰＯの不在は水又は水／エタノール媒質中のどちらでもヒドロモルホンＨＣｌの機能性に影響しなかった。
オキシコドンＨＣｌの機能性に対するステアリルアルコール、水素化Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ６０ヒマシ油及びカルナバワックスの相対的効果
実施例７に詳述されたものと同様な湿式顆粒化法に従って顆粒を製剤した。しかし、ステアリルアルコールを水素化ポリオキシル６０ヒマシ油又はカルナバワックスで置き換えた。錠剤の重量を各錠剤中に３０ｍｇのオピオイドを得るように３７５ｍｇに維持した。調合物を表１１に示す。錠剤は以下の媒質中に放出される：エタノールデータ：４０％ＥｔＯＨ／水＝０〜４時間、水＝４〜２４時間、水のデータ：すべての区間に対し媒質として水を使用した。
結果：図１６に示すように、カルナバワックスをステアリルアルコールの代りとして使用することができたが、水素化ポリオキシルヒマシ油を使用することはできなかった。
ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ （Ｒ） 該製剤の試験
ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｒ）該製剤のインビトロ溶解試験を実質的に以下の条件下で実施した：
溶解条件：
装置： ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ
パドル速度： ５０ｒｐｍ
容量： ９００ｍＬ
浴温： ３７±０．５℃
サンプル容量：５ｍＬ
溶解媒質： それぞれ、分析等級の水及び４０％のエタノール（媒質当たりｎ＝６錠）
サンプル採取間隔：Ｔ＝０．５、１、２、４、６、８、１０及び１２時間
サンプル溶液をＣ１８カラムを使用して分析し、２８６ｎｍの波長でＵＶにより検出した。サンプル濃度を提供するための定量を１．０５〜１００．５３μｇ／ｍＬの範囲の直線状曲線（ｌｉｎｅａｒｉｔｙ ｃｕｒｖｅ）により実施した。この特定の分析に対する詳細ＨＰＬＣ条件は実質的に以下であった：
ＨＰＬＣ条件：
カラム： Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃ１８，５μ、５０×４．６ｍｍ
移動相： ＴＨＦ：アセトニトリル：３４ｍＭリン酸バッファー
（３：２５：７２，ｖ／ｖ／ｖ）
流速： １．２ｍＬ／分
検出計波長： ２８６ｎｍ
注入容量： ３０μＬ
カラム温度： ５０℃
走行時間： ４分
結果は図１７に示す。
１６−ｍｇヒドロモルホンマトリックス
６ｇのヒドロモルホンＨＣｌ、２５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、１５ｇのＨＰＭＣ Ｋ３、５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２、２ｇのステアリン酸マグネシウム及び４７ｇの微細結晶セルロースを含有する１００−グラムのブレンドを、ロールミル中で３分間乾燥ブレンドする。２６７−ｍｇのサンプルを秤量し、次に１１／３２”標準丸型工具及び１／２トンの圧縮力を有するＣａｒｖｅｒプレス上で圧縮すると徐放性錠を製剤する。
４０−ｍｇオキシコドンマトリックス
１５ｇのオキシコドンＨＣｌ、２５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、１５ｇのＨＰＭＣ Ｋ３、５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２、２ｇのステアリン酸マグネシウム及び３８ｇの微細結晶セルロースを含有する１００−グラムのブレンドをロールミル中で３分間乾燥ブレンドする。２６７−ｍｇのサンプルを秤量し、次に１１／３２”標準丸型工具及び１／２トンの圧縮力を有するＣａｒｖｅｒプレス上で圧縮すると、徐放性錠を製剤する。
９０−ｍｇモルヒネ硫酸マトリックス
１８ｇのモルヒネ硫酸、２５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、１５ｇのＨＰＭＣ Ｋ３、５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２、２ｇのステアリン酸マグネシウム及び３５ｇの微細結晶セルロースを含有する１００−グラムのブレンドをロールミル中で３分間乾燥ブレンドする。５００−ｍｇのサンプルを秤量し、次に１３／３２”標準丸型工具及び３／４トンの圧縮力を有するＣａｒｖｅｒプレス上で圧縮すると、徐放性錠を製剤する。
４０ｍｇオキシモルホンＨＣｌマトリックス
１５ｇのオキシモルホンＨＣｌ、２５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、１５ｇのＨＰＭＣ Ｋ３、５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２、２ｇのステアリン酸マグネシウム及び３８ｇの微細結晶セルロースを含有する１００−グラムのブレンドをロールミル中で３分間乾燥ブレンドする。２６７−ｍｇのサンプルを秤量し、次に１１／３２”標準丸型工具及び１／２トンの圧縮力を有するＣａｒｖｅｒプレス上で圧縮すると、徐放性錠を製剤する。
４０ｍｇのヒドロコドンビタルトレートマトリックス
１５ｇのヒドロコドンビタルトレート、２５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、１５ｇのＨＰＭＣ Ｋ３、５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２、２ｇのステアリン酸マグネシウム及び３８ｇの微細結晶セルロースを含有する１００−グラムのブレンドをロールミル中で３分間乾燥ブレンドする。２６７−ｍｇのサンプルを秤量し、次に１１／３２”標準丸型工具及び１／２トンの圧縮力を有するＣａｒｖｅｒプレス上で圧縮すると、徐放性錠を製剤する。
ＯＲＯＳ （Ｒ） オキシコドン４０ｍｇ系
最初に、薬剤組成物を以下の材料：１３５．６ｇのポリエチレンオキシドＮ−１５０、５４ｇのオキシコドン塩酸及び８ｇのポビドン（ポリビニルピロリドン）を乾燥ブレンドすることにより調製する。ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で混合しながら、７０ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいを通して分粒し、パン上に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに戻し、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次に、押し出し組成物をＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で以下の材料：１４７．５ｇの、７０００Ｋの分子量をもつポリエチレンオキシド、４０ｇの塩化ナトリウム粉末、８ｇのポビドンＫ２９−３２及び２ｇの緑色酸化鉄を乾燥ブレンドすることにより調製する。混合しながら、１００ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいをとおして分粒し、パン上に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに入れ、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次にオキシコドン薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮する。最初に１４８ｍｇのオキシコドン薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に１２３ｍｇの押し出し組成物を添加し、１１／３２”の直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層配列物を半透性の壁でコートする。壁形成組成物は９９％の、３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量を有するセルロースアセテート及び１％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水混合物に溶解して、６％の固溶体を製造する。壁形成組成物を、約４３ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上及びその周囲に噴霧する。
１個の１．０ｍｍの出口通路を半透性の壁を通して開けて、投与系の外部と薬剤層を連絡させる。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度において７２時間乾燥することにより除去する。湿度の乾燥後、錠剤を４５℃、外気湿度において４時間乾燥する。
９０ｍｇのＯＲＯＳ （Ｒ） モルヒネ硫酸
最初に、薬剤組成物を以下の材料：１３５．６ｇのポリエチレンオキシドＮ−８０、５４ｇのモルヒネ硫酸及び８ｇのポビドン（ポリビニルピロリドン）を乾燥ブレンドすることにより調製する。ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で混合しながら、７０ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいを通して分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに戻し、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次に、押し出し組成物をＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で以下の材料：１４７．５ｇの、７０００Ｋの分子量をもつポリエチレンオキシド、４０ｇの塩化ナトリウム粉末、８ｇのポビドンＫ２９−３２及び２ｇの緑色酸化鉄を乾燥ブレンドすることにより調製する。混合しながら、１００ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいをとおして分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに入れ、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次にモルヒネ硫酸薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮する。最初に３３３ｍｇのモルヒネ硫酸薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に２８０ｍｇの押し出し組成物を添加し、層を７／１６”直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層配列物を半透性の壁でコートする。壁形成組成物は９５％の、３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量を有するセルロースアセテート及び５％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水混合物に溶解して、６％の固溶体を製造する。壁形成組成物を、約３３ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上にそしてその周囲に噴霧する。
１個の１．０ｍｍの出口通路を半透性の壁を通して開けて、投与系の外部と薬剤層を連絡させる。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度において７２時間乾燥することにより除去する。湿度の乾燥後、錠剤を４５℃、外気湿度において４時間乾燥する。
４０ｍｇのＯＲＯＳ （Ｒ） オキシモルホンＨＣｌ
最初に、薬剤組成物を以下の材料：１３５．６ｇのポリエチレンオキシドＮ−８０、５４ｇのオキシモルホン塩酸及び８ｇのポビドン（ポリビニルピロリドン）を乾燥ブレンドすることにより調製する。ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で混合しながら、７０ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいを通して分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに戻し、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次に、押し出し組成物をＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で以下の材料：１４７．５ｇの、７０００Ｋの分子量をもつポリエチレンオキシド、４０ｇの塩化ナトリウム粉末、８ｇのポビドンＫ２９−３２及び２ｇの緑色酸化鉄を乾燥ブレンドすることにより調製する。混合しながら、１００ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいをとおして分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサー中に入れ、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。次にオキシモルホンＨＣｌ薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮する。最初に１４８ｍｇのオキシコドン薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に１２３ｍｇの押し出し組成物を添加し、層を１１／３２”直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層配列物を半透性の壁でコートする。壁形成組成物は９９％の、３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量を有するセルロースアセテート及び１％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水混合物に溶解して、６％の固溶体を製造する。壁形成組成物を、約４３ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上及びその周囲に噴霧する。
１個の１．０ｍｍの出口通路を半透性の壁を通して開けて、投与系の外部と薬剤層を連絡させる。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度において７２時間乾燥することにより除去する。湿度の乾燥後、錠剤を４５℃、外気湿度において４時間乾燥する。
４０ｍｇのＯＲＯＳ （Ｒ） ヒドロコドンビタルトレート
最初に、薬剤組成物を、以下の材料：１３５．６ｇのポリエチレンオキシドＮ−８０、５４ｇのヒドロコドンビタルトレート及び８ｇのポビドン（ポリビニルピロリドン）を乾燥ブレンドすることにより調製する。ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で混合しながら、７０ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいを通して分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサーに戻し、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次に、押し出し組成物をＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄプラネタリーミキサー中で以下の材料：１４７．５ｇの、７０００Ｋの分子量をもつポリエチレンオキシド、４０ｇの塩化ナトリウム粉末、８ｇのポビドンＫ２９−３２及び２ｇの緑色酸化鉄を乾燥ブレンドすることにより調製する。混合しながら、１００ｇのエタノールを緩徐に添加する。生成される湿った顆粒を１６−メッシュの箱型ふるいをとおして分粒し、パン中に広げ、室温で空気乾燥し、次に１６−メッシュの箱型ふるいを通して２回目に分粒する。最後に材料をミキサー中に入れ、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを１分間にわたりそれにブレンドする。
次にヒドロコドンビタルトレート薬剤組成物及び押し出し組成物を２層コアに圧縮する。最初に１４８ｍｇのオキシコドン薬剤組成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に１２３ｍｇの押し出し組成物を添加し、層を１１／３２”直径の標準の凹型の２層配列物に圧縮した。
２層配列物を半透性の壁でコートする。壁形成組成物は９９％の３９８−１０と識別され、３９．８％の平均アセチル含量を有するセルロースアセテート及び１％の、３３５０と識別され、３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなった。壁形成組成物を９６％のアセトン及び４％の水混合物に溶解して、６％の固溶体を製造する。壁形成組成物を、約４３ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で２層配列物上にそしてその周囲に噴霧する。
１個の１．０ｍｍの出口通路を半透性の壁を通して開けて、投与系の外部と薬剤層を連絡させる。残留溶媒を４５℃、４５％相対湿度において７２時間乾燥することにより除去する。湿度の乾燥後、錠剤を４５℃、外気湿度において４時間乾燥する。
Ｖ．発明の特徴
以上から、本発明の特徴は限定せずに以下を包含することを認めることができる：
Ａ１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり；そして、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法；
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液ととともに患者に同時投与する方法；
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法；を含んでなる方法。
Ａ２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ４．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投
与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ａ１の方法。
Ａ５．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投
与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与
用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ａ４の方法。
Ａ６．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ７．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒド
ロモルホンを含んでなる、特徴Ａ６の方法。
Ａ８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時
放出成分を含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ１０．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ１１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１の方法。
Ａ１２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１１の方法。
Ａ１３．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投
与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５：１以下である、
ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液ととともに患者に同時
投与する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１４．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ１５．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ１６．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投
与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ａ１３の方法。
Ａ１７．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投
与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ａ１６の方法。
Ａ１８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ１９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒド
ロモルホンを含んでなる、特徴Ａ１８の方法。
Ａ２０．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時
放出成分を含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ２１．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ２２．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が１日１回投与を提供
する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ２３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１３の方法。
Ａ２４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ２３の方法。
Ａ２５．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤から
（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後の約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が、２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投
与する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ２６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ２７．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ２８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性
該製剤から約５０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ａ２５の方法。
Ａ２９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性
該製剤から約２５重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ａ２８の方法。
Ａ３０．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ３１．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒド
ロモルホンを含んでなる、特徴Ａ３０の方法。
Ａ３２．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時
放出成分を含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ３３．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ３４．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が１日１回投与を提供
する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ３５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ２５の方法。
Ａ３６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ３５の方法。
Ａ３７．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ３８．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、投与Ａ３７の方法。
Ａ３９．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４０．
ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達
成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４１．
ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達
成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ａ４０の方法。
Ａ４２．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを含
んでなる、特徴Ａ４２の方法。
Ａ４４．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４５．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４６．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４８．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ４９．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ３７の方法。
Ａ５０．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ４９の方法。
Ａ５１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５：１以下である、
ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ５２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ５３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ５４．
ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ａ５１の方法。
Ａ５５．
ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ａ５４の方法。
Ａ５６．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ５７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを含
んでなる、特徴Ａ５６の方法。
Ａ５８．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ５９．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ６０．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法が、徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出させる方法を含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ６１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ６２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ６１の方法。
Ａ６３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでなる、特徴Ａ５１の方法。
Ａ６４．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ａ５１の方法。
Ａ６５．
ヒドロモルホン徐放性製剤が、ヒドロモルホン徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後の約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
ヒドロモルホンの用量及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンの用量を放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ６６．
徐放性投与構造物が浸透性経口持続投与構造物を含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ６７．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ６５の方法。
Ａ６８．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約５０重量パーセント
以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ａ６５の方法。
Ａ６９．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約２５重量パーセント
以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ａ６８の方法。
Ａ７０．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７１．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のヒドロモルホンを含
んでなる、特徴Ａ７０の方法。
Ａ７２．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７４．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７８．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでなる、特徴Ａ６５の方法。
Ａ７９．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなりそして
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ８０．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ７９の方法。
Ａ８１．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ７９の方法。
Ａ８２．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．６：１以下である特徴Ａ７９の方法。
Ａ８３．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．４：１以下である特徴Ａ８２の方法。
Ａ８４．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ａ７９の方法。
Ａ８５．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイ
ドを含んでなる、特徴Ａ８４の方法。
Ａ８６．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分
を含んでなる、特徴Ａ７９の方法。
Ａ８７．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ａ７９の方法。
Ａ８８．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ７９の方法。
Ａ８９．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ７９の方法。
Ａ９０．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ８９の方法。
Ａ９１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、
オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ９２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ９１の方法。
Ａ９３．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ９１の方法。
Ａ９４．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与さ
れる時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ａ９１の方法。
Ａ９５．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ａ９４の方法。
Ａ９６．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ａ９１の方法。
Ａ９７．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ａ９６の方法。
Ａ９８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分
を含んでなる、特徴Ａ９１の方法。
Ａ９９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ａ９１の方法。
Ａ１００．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ９１の方法。
Ａ１０１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ９１の方法。
Ａ１０２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１０１の方法。
Ａ１０３．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤か
ら（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後の約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与す
る方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１０４．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１０５．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１０６．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から
約５０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１０７．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から
約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ａ１０６の方法。
Ａ１０８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１０９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイ
ドを含んでなる、特徴Ａ１０８の方法。
Ａ１１０．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分
を含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１１１．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１１２．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１１３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１１４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１０３の方法。
Ａ１１５．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供する方
法、
オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１１６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１１７．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１１８．
オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１１９．
オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ａ１１８の方法。
Ａ１２０．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１２１．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでなる、
特徴Ａ１２０の方法。
Ａ１２２．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる特徴Ａ
１１５の方法。
Ａ１２３．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる特徴Ａ
１１５の方法。
Ａ１２４．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１２５．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１２６．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１２７．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１１５の方法。
Ａ１２８．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１２７の方法。
Ａ１２９．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、
オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供する方
法、
オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１３０．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３１．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３２．
オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約４：１以下である特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３３．
オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成さ
れる個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ａ１３２の方法。
Ａ１３４．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３５．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでなる、
特徴Ａ１３４の方法。
Ａ１３６．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３７．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３８．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１３９．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１４０．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１３９の方法。
Ａ１４１．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１４２．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１４３．
オピオイド徐放性製剤が、オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後の約２時間の期間内に測定される、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
オピオイドの用量及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供
する方法、
オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
オピオイド徐放性製剤からオピオイドの用量を放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１４４．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ａ１４３の方法。
Ａ１４５．
アルコールがエタノールを含んでなる特徴Ａ１４３の方法。
Ａ１４６．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のオ
ピオイドの用量を放出する、特徴Ａ１４３の方法。
Ａ１４７．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約２５重量パーセント以下のオ
ピオイドの用量を放出する、特徴Ａ１４６の方法。
Ａ１４８．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１４９．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ａ１４８の方法。
Ａ１５０．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５１．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５２．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ａ１５３の方法。
Ａ．１５５．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５６．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる特徴Ａ１２９の方法。
Ａ１５７．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の最大血漿濃度までの時間の、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投
与する方法、
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ１５８．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿ヒドロモルホン濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤を提供する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ．１５９．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を提供する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
Ａ．１６０．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿オピオイド濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤を提供する方
法、
オピオイド徐放性製剤をアルコール水溶液とともに患者に同時投与する方法、
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出させる方法、
を含んでなる方法。
更に、本発明の特徴は限定せずに以下を包含する：
Ｂ１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
アルコール誘発用量ダンピングを軽減するために、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ４．
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ５．
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ｂ４記載の使用。
Ｂ６．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量の
ヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ７．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ６記載の使用。
Ｂ８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ１０．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ１１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ１記載の使用。
Ｂ１２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ１１記載の使用。
Ｂ１３．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ１４．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ１５．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ１６．
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ１７．
（ｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ｂ１６記載の使用。
Ｂ１８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量の
ヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ１９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ１８記載の使用。
Ｂ２０．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ２１．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ２２．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ２３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ１３記載の使用。
Ｂ２４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ２３記載の使用。
Ｂ２５．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤から、（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ２６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ２７．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ２８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性
該製剤から約５０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ２５記載の方法。
Ｂ２９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤から約２５重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ２８記載の方法。
Ｂ３０．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量の
ヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３１．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内の量のヒド
ロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ３０記載の使用。
Ｂ３２．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時
放出成分を含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３３．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３４．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ２５記載の使用。
Ｂ３７．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）該製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ３８．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ３９．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４０．
（ｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４１．
（ｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ｂ４０記載の使用。
Ｂ４２．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホン
を含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ｂ４２記載の使用。
Ｂ４４．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４５．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４６．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４８．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が徐放性投与構造物
からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ４９．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ３７記載の使用。
Ｂ５０．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ４９記載の使用。
Ｂ５１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の（ｉｉ）該製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約５：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ５２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ５３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ５４．
（ｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の、（ｉｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ５５．
（ｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度の（ｉｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿ヒドロモルホン濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ｂ５４記載の使用。
Ｂ５６．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホン
を含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ５７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ｂ５６記載の使用。
Ｂ５８．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含ん
でなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ５９．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ６０．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が徐放性投与構造物
からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ６１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ６２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ６１記載の使用。
Ｂ６３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｂ５１記載の使用。
Ｂ６４．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ６５．
ヒドロモルホン徐放性製剤が、ヒドロモルホン徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ６６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ６７．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ６８．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約５０重量パーセント
以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ６７記載の方法。
Ｂ６９．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約２５重量パーセント
以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ６８記載の方法。
Ｂ７０．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホン
を含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７１．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ｂ７０記載の使用。
Ｂ７２．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含ん
でなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７４．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が徐放性投与構造物
からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ７５記載の使用。
Ｂ７７．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｂ６７記載の使用。
Ｂ７８．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ６５記載の使用。
Ｂ７９．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、（ｉｉ）１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
アルコール誘発用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせたヒドロモルホン及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ８０．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、（ｉｉ）ヒドロモルホン徐放性製剤が単独で使用される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、ヒドロモルホン及び徐放性投与構造物を含んでなるヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ８１．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間以内に測定された、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液
を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤の使用。
Ｂ８２．
徐放性製剤が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ８３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ８４．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性
該製剤から約５０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ８１記載の方法。
Ｂ８５．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性
該製剤から約２５重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ８４記載の方法。
Ｂ８６．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量の
ヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ８７．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒ
ドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ８６記載の使用。
Ｂ８８．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時
放出成分を含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ８９．
１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んで
なる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ９０．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ９１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ９２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ８１記載の使用。
Ｂ９３．
ヒドロモルホン徐放性製剤が、ヒドロモルホン徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、ヒドロモルホン徐放性製剤のアルコール水溶液と組み合わせた使用。
Ｂ９４．
徐放性製剤が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ９５．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ９６．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ９３記載の方法。
Ｂ９７．
ヒドロモルホン徐放性製剤がヒドロモルホン徐放性製剤から約２５重量パーセント
以下のヒドロモルホンの用量を放出する、特徴Ｂ９６記載の方法。
Ｂ９８．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホンを含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ９９．
ヒドロモルホン徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のヒドロモルホンを
含んでなる、特徴Ｂ９８記載の使用。
Ｂ１００．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にヒドロモルホンの即時放出用の即時放出成分を含ん
でなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ１０１．
ヒドロモルホン徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ１０２．
ヒドロモルホン徐放性製剤からヒドロモルホンを放出する方法が、徐放性投与構造物からヒドロモルホンを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ１０３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ１０４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｂ１０３記載の使用。
Ｂ１０５．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日１回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ９３記載の使用。
Ｂ１０６．
ヒドロモルホン徐放性製剤が１日２回投与用ヒドロモルホン徐放性製剤を含んでな
る、特徴Ｂ９３記載の使用。
更に、本発明の特徴は限定せずに以下を包含する：
Ｃ１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される、平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ４．
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ５．
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ｃ４記載の使用。
Ｃ６．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピ
オイドを含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ７．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ｃ６記載の使用。
Ｃ８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ１０．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ１１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ１記載の使用。
Ｃ１２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ１１記載の使用。
Ｃ１３．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ１４．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ１５．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ１６．
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ１７．
（ｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ｃ１６記載の使用。
Ｃ１８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピ
オイドを含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ１９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ｃ１８記載の使用。
Ｃ２０．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ２１．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ２２．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ２３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ１３記載の使用。
Ｃ２４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ２３記載の使用。
Ｃ２５．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ２６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ２７．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ２８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ２５記載の方法。
Ｃ２９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から
約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ２８記載の方法。
Ｃ３０．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピ
オイドを含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３１．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ｃ３０記載の使用。
Ｃ３２．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分
を含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３３．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、
特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３４．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ２５記載の使用。
Ｃ３７．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）該製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ３８．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ３９．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４０．
（ｉ）オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の（ｉｉ）オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．６：１以下である、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４１．
（ｉ）オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の（ｉｉ）オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．４：１以下である、特徴Ｃ４０記載の使用。
Ｃ４２．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んで
なる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４３．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ｃ４２記載の使用。
Ｃ４４．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる。特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４５．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４６．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４７．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４８．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ４９．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ３７記載の使用。
Ｃ５０．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ４９記載の使用。
Ｃ５１．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）該製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ５２．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ５３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ５４．
（ｉ）オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約４：１以下である、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ５５．
（ｉ）オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、（ｉｉ）オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約３：１以下である、特徴Ｃ５４記載の使用。
Ｃ５６．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んで
なる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ５７．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ｃ５６記載の使用。
Ｃ５８．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ５９．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ６０．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ６１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ６２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ６１記載の使用。
Ｃ６３．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ５１記載の使用。
Ｃ６４．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ６５．
オピオイド徐放性製剤が、オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ６６．
徐放性投与構造物が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ６７．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ６８．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ６７記載の方法。
Ｃ６９．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ６８記載の方法。
Ｃ７０．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んで
なる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７１．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ｃ７０記載の使用。
Ｃ７２．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７３．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７４．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７５．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７６．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ７５記載の使用。
Ｃ７７．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ６７記載の使用。
Ｃ７８．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ６５記載の使用。
Ｃ７９．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される、中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、（ｉｉ）１日１回用オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせたオピオイド及び、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる１日１回投与用オピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ８０．
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
（ｉ）該製剤がアルコール水溶液と組み合わせて使用される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、（ｉｉ）オピオイド徐放性製剤が単独で使用される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿オピオイド濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなるオピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ８１．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせた、１日１回投与用オピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ８２．
徐放性製剤が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ８３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ８４．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ８１記載の方法。
Ｃ８５．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤から約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ８４記載の方法。
Ｃ８６．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ８７．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオ
イドを含んでなる、特徴Ｃ８６記載の使用。
Ｃ８８．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ８９．
１日１回投与用オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ９０．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、１日１回投与を提供する徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ９１．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ９２．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ８１記載の使用。
Ｃ９３．
オピオイド徐放性製剤が、オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコール水溶液を含んでなる、
アルコール誘発の用量ダンピングを軽減するための、アルコール水溶液と組み合わせたオピオイド徐放性製剤の使用。
Ｃ９４．
徐放性製剤が浸透性経口徐放性投与構造物を含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ９５．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ９６．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約５０重量パーセント以下のオ
ピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ９３記載の方法。
Ｃ９７．
オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から約２５重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出する、特徴Ｃ９６記載の方法。
Ｃ９８．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んで
なる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ９９．
オピオイド徐放性製剤が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでな
る、特徴Ｃ９８記載の使用。
Ｃ１００．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ１０１．
オピオイド徐放性製剤が更にオピオイドアンタゴニストを含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ１０２．
オピオイド徐放性製剤からオピオイドを放出する方法が、徐放性投与構造物からオピオイドを持続的に放出する方法を含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ１０３．
アルコール水溶液が約３０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ１０４．
アルコール水溶液が約４０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなる、特徴Ｃ１０３記載の使用。
Ｃ１０５．
オピオイド徐放性製剤が１日１回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
Ｃ１０６．
オピオイド徐放性製剤が１日２回投与用オピオイド徐放性製剤を含んでなる、特徴Ｃ９３記載の使用。
更に、本発明の特徴は限定せずに以下を包含する：
Ｄ１．
徐放性投与構造物が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコ
ール水溶液の存在下で該徐放性製剤から該オピオイドを放出し、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同様投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤が該アルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなる徐放性経口該製剤。
Ｄ２．
比率が約１．６：１以下、好ましくは約１．４：１以下である、特徴Ｄ１記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３．
徐放性投与構造物が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコ
ール水溶液の存在下で徐放性製剤からオピオイドを放出し、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、該オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなる徐放性経口該製剤。
Ｄ４．
比率が約４：１以下、好ましくは約３：１以下である、特徴Ｄ３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５．
徐放性経口該製剤が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコー
ル水溶液の存在下で該徐放性製剤から該オピオイドを放出し、オピオイド徐放性製剤がオピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロ試験法を使用して、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始の２時間の期間内に測定された、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコール水溶液を含んでなる、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなる徐放性経口該製剤。
Ｄ６．
放出がオピオイドの用量の約５０重量パーセント以下、好ましくはオピオイドの用量の約２５重量パーセント以下である、特徴Ｄ５記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ７．
徐放性投与構造物が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなるアルコ
ール水溶液の存在下で徐放性製剤からオピオイドを放出し、徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間の、徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、オピオイド及び徐放性投与構造物を含んでなる徐放性経口該製剤。
Ｄ８．
１日１回又は１日２回投与を提供する、特徴Ｄ１〜Ｄ７のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ９．
オピオイドがモルヒネ、コデイン、セバイン、ジアモルヒネ、オキシドコン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルヒネ、メサドン、レボメタジルアセテート塩酸、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、ペンタゾシン、フェナゾシン及びそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される、特徴Ｄ１〜Ｄ８のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１０．
アルコール水溶液が約２５％容量／容量以上、より好ましくは約３０％容量／容量以上、
更により好ましくは約３５％容量／容量以上、そしてもっとも好ましくは約４０％容量／容量以上である、特徴Ｄ１〜Ｄ９のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１１．
ナルトレキソン・レバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルメフェン・ジプレノルフィン、シクラゾシン、エタゾシン、メタゾシン又はナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストを更に含んでなる、特徴Ｄ１〜Ｄ１０のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１２．
経口該製剤が約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約７５０ｍｇ、更に好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、更により好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ、更により好ましくは約１〜約１００ｍｇ、そしてもっとも好ましくは約１〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ｄ１〜Ｄ１１のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１３．
経口該製剤が、拡散系、溶解系、拡散／溶解の組み合わせ系、イオン交換樹脂系、浸透圧系、胃内滞留該製剤、持続微細球調合物及び浸透性徐放性製剤から選択される、特徴Ｄ１〜Ｄ１２のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１４．
拡散系がレザボア装置又はマトリックス装置から選択される、特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１５．
溶解系が小型時限ピル、ビーズ及びマトリックス溶解系のようなカプセル封入溶解系から選択される、特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１６．
浸透性該製剤が少なくとも一部は半透膜により形成されたコンパートメントを含んでなる、
特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１７．
半透膜がポリビニルアルコールの膜でコートされている、特徴Ｄ１６記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１８．
スラーリ、懸濁物又は溶液の形態の薬剤組成物、小型出口オリフィス及び膨張性層を含んでなる、特徴Ｄ１６又はＤ１７記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ１９．
薬剤層が半透膜と一緒にサブコート又はアニールコーティングを提供される、特徴Ｄ１８記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２０．
浸透性徐放性製剤が腸溶コーティング又は非腸溶コーティングを含んでなる、特徴Ｄ１６〜Ｄ１９のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２１．
腸溶コーティングがＣＡＰ、ＨＭＰＣＰ及びＰＶＡＰから選択される物質を含んでなる、
特徴Ｄ２０記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２２．
薬剤層を含有する内部コンパートメントを囲み、封入する半透膜を含んでなり、浸透活性勾配を提供するようになっている１種又は複数の賦形剤と混合された薬剤を含んでなり、そして流体の吸収時に送達可能な複合調合物を形成するための、基礎的浸透性ポンプ該製剤の形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２３．
賦形剤が適当な薬剤担体、結合剤、滑沢剤及びオスマジェントを包含する、特徴Ｄ２２記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２４．
半透膜が、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルのようなホモポリマー及びコポリマーから選択されるポリマーを含んでなる、特徴Ｄ２２又はＤ２３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２５．
更に、とりわけ多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等から選択される、束密度制御剤を含んでなる、特徴Ｄ２２〜Ｄ２４のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２６．
浸透性活性成分を含んでなる第１薬剤層及び第１薬剤層より大量の薬剤を含んでなる第
２薬剤層及び場合により膨張性層を含んでなる浸透性徐放性製剤の形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２７．
浸透性活性成分が塩のようなオスマジェント及び、流体が吸収される時に膨潤を示す比較的小さい分子量を有する１種又は複数のオスモポリマーから選択される、特徴Ｄ２６記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２８．
第１薬剤層が更に結合剤、滑沢剤、抗酸化剤及び着色剤のような賦形剤を包含する、特徴Ｄ２６又はＤ２７記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ２９．
第２薬剤層が適当な薬剤担体のような、浸透性活性勾配を提供するようになっている選択される賦形剤と混合したオピオイドを含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ２８のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３０．
第２層が浸透性活性物質を含まない、特徴Ｄ２９記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３１．
更に出口オリフィスを含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ３０のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３２．
第１及び第２薬剤層が更に、親水性ポリマーの担体、とりわけ胃内環境内で腐食する担体を含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ３１のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３３．
更に半透膜を含んでなる、とりわけセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ３２のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３４．
更に束密度制御剤、とりわけ多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等から選択される束密度促進剤又は束密度減少剤を含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ３３のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３５．
膨潤層がオスモポリマー又はオスマジェントを含んでなるヒドロ活性層を含んでなる、特徴Ｄ２６〜Ｄ３４のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３６．
ソフトカプセル又はハードカプセルの形状の、特徴Ｄ３１記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３７．
その中に薬剤調合物をカプセル封入するシール構成物のワンピースのソフトカプセルの
形状の、特徴Ｄ３６記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３８．
ソフトカプセルが膨潤層としての非対称性ヒドロ活性化層及び出口オリフィスにより囲まれている、特徴Ｄ３６又はＤ３７記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ３９．
ソフトカプセルが更にバリヤー層を含んでなる、特徴Ｄ３６〜Ｄ３８のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４０．
膨潤層がバリヤー層コートカプセルの全体は包含しない別々の部分に形成されている、特徴Ｄ３６〜Ｄ３９のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４１．
２部分、蓋及び本体からなるツーピースのハードカプセルの形状の、特徴Ｄ３６記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４２．
カプセルが半透性ラミナで封入されている、特徴Ｄ４１記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４３．
ハードカプセルが、調合物を充填後に、重なる蓋及び本体を一緒に接合及び固定を許す、それらの開放末端に近位の嵌合固定リングを有する各部品を伴って製造される、特徴Ｄ４１〜Ｄ４２記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４４．
カプセルが更に半透膜を含んでなる、特徴Ｄ３６〜Ｄ４３のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４５．
半透膜が束密度制御物質を含んでなる、特徴Ｄ４４記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４６．
半透膜が、その１つが膨張性層である１種又は複数の層を含有する、好ましくは浸透剤を含有するコンパートメントを囲み、そしてそれを形成する、特徴Ｄ４３〜Ｄ４５記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４７．
更に、好ましくは可塑化剤と一緒に調合されたバリヤー層を含んでなる、特徴Ｄ３６〜Ｄ４６のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４８．
丸く、凸型形状のマトリックスの末端及び円筒形マトリックスを同心的に囲み、水性環境内で比較的不溶性な材料で形成されているバンドを有する、オピオイドを含んでなる円筒形マトリックスの形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ４９．
投与寿命中はその物理的原型を維持するが、その後は早急に溶解する、親水性の、水膨潤性の、架橋ポリマー中の、限定される溶解度をもつ薬剤の分散物の複数の粒子を含んでなる錠剤又はカプセルを含んでなる、胃内滞留該製剤の形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５０．
ゲル化成分、疎水性賦形剤、薬剤及び希釈剤を含有するマトリックス該製剤の形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５１．
広範な分布のコーティングの厚さを有する半透性のフィルム又は水に半透性でないフィ
ルムでコートされた、十分な浸透活性を有するノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）又は他の支持体を含んでなる、浸透性ビーズの形態の特徴Ｄ１３記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５２．
浸透性ビーズがカプセル中に存在する、特徴Ｄ５１記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５３．
医薬としての使用のための特徴Ｄ１〜Ｄ５２のいずれかに記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ５４．
徐放性オピオイド経口該製剤が、患者にアルコール水溶液と同時投与され、
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、
そして、該製剤が徐放性オピオイド経口該製剤からオピオイドを放出し、
徐放性オピオイド経口該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達
成される平均の単回投与ぼ最大血漿オピオイド濃度の、該徐放性オピオイド経口該製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される平均の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約１．８：１以下である、
疼痛の処置用医薬の製造のための、オピオイド及び、徐放性投与を提供する徐放性投与構成物を含んでなる徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ５５．
比率が約１．６：１以下、好ましくは約１．４：１以下である、特徴５４記載の徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ５６．
徐放性オピオイド経口該製剤が患者にアルコール水溶液と同時投与され、
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、
そして、該製剤が徐放性オピオイド経口該製剤からオピオイドを放出し、
オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成さ
れる個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度の、オピオイド徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される個々の患者の単回投与の最大血漿オピオイド濃度に対する比率が約５：１以下である、
疼痛の処置用医薬の製造のための、オピオイド及び、徐放性投与を提供する徐放性投与構成物を含んでなる徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ５７．
比率が約４：１以下、好ましくは約３：１以下である特徴Ｄ５６記載の徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ５８．
徐放性オピオイド経口該製剤が患者にアルコール水溶液とともに同時投与され、
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
徐放性オピオイド経口該製剤が徐放性オピオイド経口該製剤からオピオイドを放出し；
オピオイド徐放性製剤が、オピオイド徐放性製剤から（ａ）試験媒質を含んでなるインビトロの試験法を使用し、そして（ｂ）インビトロ試験法の開始後の約２時間の期間内に測定されて、約８０重量パーセント以下のオピオイドの用量を放出し、そして
試験媒質が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコール水溶液を含んでなる、
疼痛の処置用医薬の製造のための、オピオイド及び、徐放性投与を提供する徐放性投与構成物を含んでなる徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ５９．
放出がオピオイドの用量の約５０重量パーセント以下、好ましくはオピオイドの用量の約２５重量パーセント以下である、特徴Ｄ５８記載の徐放性経口該製剤。
Ｄ６０．
徐放性オピオイド経口該製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与され、
アルコール水溶液が約２０％容量／容量以上の濃度のアルコールを含んでなり、そして
該製剤が徐放性オピオイド経口該製剤からオピオイドを放出し、
徐放性製剤がアルコール水溶液とともに患者に同時投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿オピオイド濃度までの時間の、該徐放性製剤がアルコール水溶液の同時投与を伴わずに患者に投与される時に達成される中間の単回投与の、最大血漿濃度までの時間に対する比率が約０．５〜約１．０の範囲内にある、
疼痛の処置用医薬の製造のための、オピオイド及び、徐放性投与を提供する徐放性投与構造物を含んでなる徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ６１．
１日１回又は１日２回投与を提供する特徴Ｄ５４〜Ｄ６０のいずれかに記載の徐放性
経口該製剤の使用。
Ｄ６２．
徐放性特徴構成物が浸透性経口徐放性投与構成物を含んでなる、特徴Ｄ５４〜Ｄ６１のいずれかに記載の徐放性経口該製剤の使用。
Ｄ６３．
アルコールがエタノールを含んでなる、特徴Ｄ５４〜Ｄ６３のいずれかに記載の使用。
Ｄ６４．
水溶液が約２５％容量／容量以上、より好ましくは約３０％容量／容量以上、更により好ましくは約３５％容量／容量以上、そしてもっとも好ましくは約４０％容量／容量以上である、特徴Ｄ５４〜Ｄ６３のいずれかに記載の使用。
Ｄ６５．
経口該製剤が約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約７５０ｍｇ、更に好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、更により好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ、更により好ましくは約１〜約１００ｍｇ、そしてもっとも好ましくは約１〜約５０ｍｇの範囲内の量のオピオイドを含んでなる、特徴Ｄ５４〜Ｄ６４のいずれかに記載の使用。
Ｄ６６．
徐放性オピオイド経口該製剤が更に、オピオイドの即時放出用の即時放出成分を含んでなる、特徴Ｄ５４〜Ｄ６５のいずれかに記載の使用。
Ｄ６７．
オピオイドがモルヒネ、コデイン、セバイン、ジアモルヒネ、オキシドコン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルヒネ、メサドン、レボメタジルアセテート塩酸、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、ペンタゾシン、フェナゾシン及びそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される、特徴Ｄ５４〜Ｄ６６のいずれかに記載の使用。
Ｄ６８．
徐放性オピオイド経口該製剤が更にナルトレキソン・レバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルメフェン・ジプレノルフィン、シクラゾシン、エタゾシン、メタゾシン又はナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストを更に含んでなる、特徴Ｄ５４〜Ｄ６７のいずれかに記載の使用。
Ｄ６９．
同時投与がアルコール水溶液と同時に又は別々に実施される、特徴Ｄ５４〜Ｄ６８のいずれかに記載の使用。
Ｄ７０．
経口該製剤が拡散系、溶解系、拡散／溶解の組み合わせ系、イオン交換樹脂系、浸透系、胃内滞留該製剤、持続微細球調合物及び浸透性徐放性製剤から選択される、特徴Ｄ５４〜Ｄ６９のいずれかに記載の使用。
Ｄ７１．
オピオイドがヒドロモルホン塩酸、オキシドコン塩酸、モルヒネ硫酸、オキシモルホン塩酸及びヒドロコドンビタルトレートよりなる群から選択される、特徴Ｄ１〜Ｄ５３のいずれか１項に記載の徐放性経口該製剤又は特徴Ｄ５４〜Ｄ７０のいずれか１項に記載の使用。
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本発明に従う基礎的浸透圧ポンプ該製剤を示す。 徐放性製剤の特定の本発明の態様を示す。 もう１つの典型的該製剤を示す。 もう１つの典型的該製剤を示す。 もう１つの典型的該製剤を示す。 エタノール溶液中の本発明に従うヒドロモルホンＨＣｌ １６ｍｇ錠のインビトロの累積放出プロファイルを示す。 アルコール水溶液の存在下の本発明に従うヒドロモルホンＨＣｌ１６ｍｇ錠及びＰａｌｌａｄｏｎｅ ＸＬ３２ｍｇ間の溶解プロファイルの比較を示す。 平均（及びＳＤ）ヒドロモルホン血漿濃度プロファイルを示す。 平均（及びＳＤ）ヒドロモルホン血漿濃度プロファイルを示す。 個々のＣｍａｘ比率：グループ１アルコール研究対２回投与研究を示す。 個々のＣｍａｘ比率：グループ２アルコール研究対２回投与研究を示す。 ステアリルアルコールを伴う、及び伴わない調合物からのオキシコドンＨＣｌ放出を示す。 ステアリルアルコールを伴う、及び伴わない調合物からのヒドロモルホンＨＣｌ放出を示す。 オキシコドンＨＣｌ薬剤放出に対するＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ ＰＯの効果を示す。 ヒドロモルホンＨＣｌ薬剤放出に対するＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ ＰＯの効果を示す。 オキシコドンＨＣｌ放出機能性に対するステアリルアルコール、カルナバワックス及び水素化ポリオキシル６０ヒマシ油の相対的効果を示す。 ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｒ）錠のインビトロ溶解プロファイルを示す。

Claims (10)

  1. オピオイド徐放性製剤を経口摂取している患者におけるアルコール誘発用量ダンピングに伴う副作用を軽減するためのオピオイド徐放性投与製剤であって
    該投与製剤が２０(容量／容量）％濃度のアルコール水溶液を含む試験媒質を用いるインビトロ試験法を使用して試験される時に、インビトロ試験開始後２時間の期間内にオピオイドの用量の５０重量％以下を放出するものであり、かつ、
    （ａ）該投与製剤が半透膜を含み、かつ／又は
    （ｂ）該投与製剤が水に比較的不溶性で、アルコール水溶液に最小の膨潤性である少なくとも１種の疎水性成分を含み、かつ、
    （ｉ）該疎水性成分が疎水性ポリマーを含む時は、該ポリマーが水中よりもアルコール水溶液中で等しいかそれより低い以下の膨潤性及び／又は溶解性を示し、かつ、
    （ｉｉ）該該疎水性成分が非ポリマーである時は、該成分が水中よりもアルコール水中でより低い溶解性及び／又は膨潤性を示す、
    ことを特徴とする、投与製剤。
  2. オピオイドがヒドロモルホンであることを特徴とする、請求項１記載の投与製剤。
  3. 試験媒質中のアルコール濃度が４０（容量／容量）％である時に、インビトロ試験の基準を満たすものとすることを特徴とする、請求項１又は２記載の投与製剤。
  4. オピオイドの即時放出用の即時放出成分を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の投与製剤。
  5. オピオイドアンタゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の投与製剤。
  6. １日１回投与用製剤であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の投与製剤。
  7. １日２回投与用製剤であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の投与製剤。
  8. 浸透性徐放性製剤であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の投与製剤。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の投与製剤であって、少なくとも時折アルコール飲料とともに該製剤を同時摂取することが予期できる個体を包含する患者集団に提供するために使用するためのものであることを特徴とする、投与製剤。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の投与製剤であって、アルコールとともに該製剤を摂取することからの可能性のある致死的効果に関する医師及び／又は患者に対する特別の表示警告を伴わずに、患者に提供されることを特徴とする、投与製剤。
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