NL1032774C1 - Werkwijzen voor het verminderen van door een alcohol geïnduceerde dosisdumping voor opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte. - Google Patents

Description

Η

Werkwijzen voor het verminderen van door een alcohol geïnduceerde dosisdumping voor opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte

TERREIN VAN DE UITVINDING

De uitvinding heeft betrekking op werkwijzen voor toediening voor langdurige afgifte van opioïden, waaronder, maar niet beperkt tot, hydromorfon en oxycodon, die verbeterde eigenschappen vertonen met betrekking tot toe-5 diening samen met een oplossing van een alcohol in water.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

Door ethanol geïnduceerde dosisdumping van opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte kan een ernstig 10 probleem zijn voor patiënten die dergelijke orale doseervormen innemen.

Opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte worden ontworpen om opioïden gedurende een lange periode af te geven aan een patiënt. Eén opioïde orale doseervorm 15 met langdurige afgifte wordt vaak voorgeschreven om de plaats in te nemen van meerdere opioïde orale doseervormen ' met onmiddellijke afgifte. Er is bijvoorbeeld een grote vraag naar opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte voor éénmaal daags (qd) en tweemaal daags (bid) die 20 gedurende een gehele dag verlichting van pijn verschaffen aan een patiënt.

i 03277 4 * 2

Dientengevolge is de hoeveelheid opioid die zich bevindt in dergelijke doseervormen, in het bijzonder opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte voor éénmaal daags, significant groter dan van oudsher opgenomen wordt 5 in opioiddoseervormen met onmiddellijke afgifte. Alles dat dosisdumping uit dergelijke opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte veroorzaakt, kan een overdosis van opi-oïdgeneesmiddel veroorzaken, hetgeen leidt tot ademha-lingsverlaging en mogelijk zelfs de dood.

10 De uitvinders hebben onderkend dat één modaliteit voor het veroorzaken van dosisdumping (dat wil zeggen on middellijke afgifte) verhoogde afgiftesnelheden is die veroorzaakt worden door toediening van de opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte samen met een oplos-15 sing van een alcohol in water, in het bijzonder een oplossing van ethanol in water. Verschillende alcoholen kunnen afgifte van het opioïd uit de opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte verhogen met onwenselijk hoge snelheden, die zelfs dosisdumping/onmiddellijke afgifte bena-20 deren.

Aldus zou het wenselijk zijn om opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte, en verwante werkwijzen, te ontwikkelen die niet de problemen van de stand van de techniek hebben die verband houden met door een alcohol 25 geïnduceerde dosisdumping, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde dosisdumping. Het zou zelfs nog wenselijker zijn als die opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte en verwante werkwij zen opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte voor éénmaal daags en tweemaal 30 daags en verwante werkwijzen zouden zijn.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Bij een aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hydromorfondo- 35 seervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die hy-dromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor 3 éénmaal daags aan een patiënt samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit de hy-dromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de oplossing van de alcohol in water de al-5 cohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de gemiddelde maximale hydromorfoncon-centratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte 10 voor éénmaal daags aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan een patiënt toe-15 gediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hydromor-20 fondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags samen met een oplos-i 25 sing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit | de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor één- j maal daags; waarbij de oplossing van de alcohol in water J de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of 1 groter zijn dan ongeveer 20% volurne/volurne; en waarbij een 30 verhouding tussen de maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in wa-35 ter, en de maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan een patiënt toegediend wordt zonder * 4 toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 5:1.

Bij nog een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hy-5 dromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags samen met een oplos-10 sing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags minder dan of gelijk ongeveer 80 gewichtsprocent van de dosis hydromorfon afgeeft 15 uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags zoals dat gemeten wordt (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die de testmedia omvat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze; en waarbij het testmedium een oplos-20 sing van de alcohol in water bevat die de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume.

Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hydromor-25 fondoseervorm met langdurige afgifte die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit de hydromorfondoseer-30 vorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de gemiddelde maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele 35 dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de ! ! 5 ! doseervorm aan een patiënt toegediend wordt zonder toedie ning samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

Bij nog een ander aspect heeft de uitvinding betrek-5 king op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hy- dromorfondoseervorm met langdurige afgifte die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte samen met een oplossing van een alcohol 10 in water; afgeven van hydromorfon uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volu-me/volume; en waarbij een verhouding tussen de maximale 15 hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de maximale hydromorfonconcentratie in plasma van één enkele dosis van een indi-20 viduele patiënt die verkregen wordt als de doseervorm aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 5:1.

Bij nog een ander aspect heeft de uitvinding betrek-25 king op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte die een dosis hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte samen met een oplossing van 30 een alcohol in water; afgeven van de dosis hydromorfon uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte minder dan ongeveer 80 gewichtsprocent van de dosis hydromorfon afgeeft uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte 35 zoals dat gemeten wordt (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die testmedia omvat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na initiatie van de in vitro testwerkwi j ze; en waarbij het testmedium een oplossing van de al- m 6 cohol in water bevat die de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume.

Bij een aspect heeft de uitvinding betrekking op een 5 werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patient van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor 10 éénmaal daags samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 15 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de ge middelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in wa-20 ter, en de gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of 25 kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat 30 die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de oplos-35 sing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis

A

7 van een individuele patiënt die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de maximale opioïdconcentratie in 5 plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleier is dan ongeveer 10 5:1.

Bij nog een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opio-iddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat 15 die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de opioïd-20 doseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags minder dan of gelijk ongeveer 80 gewichtsprocent van de dosis opioïd afgeeft uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags zoals dat gemeten wordt (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die testmedia om-25 vat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze; en waarbij het testmedium een oplossing van de alcohol in water bevat die de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume.

30 Bij een aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte samen met 35 een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan onge- 8 veer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de 5 alcohol in water, en de gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

10 Bij een aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte samen met 15 een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen 20 de maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een indi-25 viduele patiënt die verkregen wordt als de doseervorm aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 5:1.

Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking 30 op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte die een dosis opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte samen met een oplossing van een alcohol in water; 35 afgeven van de dosis opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de opioïddoseervorm met langdurige afgifte minder dan ongeveer 80 gewichtsprocent van de dosis opioïd afgeeft uit de opioïddoseervorm met lang- ! 9 i .

i durige afgifte zoals dat gemeten wordt (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die testmedia omvat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze; en waarbij het testmedium een oplossing 5 van de alcohol in water bevat die de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume.

Bij nog een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hy- 10 dromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags samen met een oplos-15 sing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een 20 verhouding tussen de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van 25 één enkele dosis die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0.

30 Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte die hydromorfon en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de hydromorfondoseervorm met lang-35 durige afgifte samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van hydromorfon uit de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die % 10 gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volu-me/volume; en waarbij een verhouding tussen de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt 5 toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie ! in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte aan een patient toegediend wordt zonder toediening samen met de oplos-10 sing van de alcohol in water, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0.

Bij een aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags die opioid en 15 een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat die éénmaal daags een dosering verschaft; toedienen aan een pati- j ent van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor j éénmaal daags samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven van opioid uit de opioïddoseervorm met 20 langdurige afgifte voor éénmaal daags; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding tussen de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van 25 één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor 30 éénmaal daags aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0.

Bij een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze die omvat: verschaffen van een opioïddo-35 seervorm met langdurige afgifte die opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte bevat; toedienen aan een patiënt van de opioïddoseervorm met langdurige afgifte samen met een oplossing van een alcohol in water; afgeven 11 \ van opioïd uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte; waarbij de oplossing van de alcohol in water de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume; en waarbij een verhouding 5 tussen de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de do-seervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van de alcohol in water, en de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis 10 die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0.

15 KORTE BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur 1 toont een eenvoudige osmotische pomp-doseervorm volgens de uitvinding.

Figuur 2 toont bepaalde uitvoeringsvormen van de uitvinding van doseervormen met langdurige afgifte.

20 Figuur 3 toont een ander voorbeeld van een doseer- vorm.

Figuur 4 toont een ander voorbeeld van een doseer- vorm.

De figuren 5A - 5C tonen een ander voorbeeld van een 25 doseervorm.

Figuur 6 toont in vitro cumulatieve afgifteprofielen van hydromorfon-HCl-tabletten van 16 mg volgens de uitvinding in oplossingen van ethanol.

Figuur 7 toont een vergelijking van de profielen van 30 oplossen tussen hydromorfon-HCl 16 mg volgens de uitvinding en Palladon XL 32 mg bij aanwezigheid van een oplossing van een alcohol in water.

Figuur 8 toont een profiel van de gemiddelde (en SD) hydromorfonconcentratie in plasma.

35 Figuur 9 toont een profiel van de gemiddelde (en SD) hydromorfonconcentratie in plasma.

\ % 12

Figuur 10 toont afzonderlijke Cmax-verhoudingen: groep 1 alcoholonderzoek vs onderzoek van het herhaald geven van een dosis.

Figuur 11 toont afzonderlijke Cmax-verhoudingen: 5 groep 2 alcoholonderzoek vs onderzoek van het herhaald geven van een dosis.

Figuur 12 toont de afgifte van oxycodon-HCl uit preparaten met en zonder stearylalcohol.

Figuur 13 toont de afgifte van hydromorfon-HCl uit 10 preparaten met en zonder stearylalcohol.

Figuur 14 toont het effect van Eudragit® RS PO op de afgifte van het geneesmiddel oxycodon-HCl.

Figuur 15 toont het effect van Eudragit® RS PO op de afgifte van het geneesmiddel hydromorfon-HCl.

15 Figuur 16 toont de relatieve effecten van stearylal cohol, carnaubawas en gehydrogeneerde polyoxyl 60-ricinus-olie op de doelmatigheid van de afgifte van oxycodon-HCl.

Figuur 17 toont in vitro profielen van oplossen van OxyContin®-tabletten.

20

UITVOERIGE BESCHRIJVING

I. Opgesomde opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte

Na het onderkennen van de problemen in de stand 25 van de techniek die hiervoor vermeld zijn, vonden de uitvinders onverwacht de uitvoeringsvormen van de uitvinding die oplossingen kunnen verschaffen voor de door een alcohol geïnduceerde dosisdumping, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde dosisdumping.

30 Van belang in de vondst is het niet naar waarde kun nen schatten van de stand van de techniek van de bruikbaarheid van de werkwijzen van de uitvinding en ermee verbonden doseervormen met langdurige afgifte bij het oplossen van de problemen van door een alcohol geïnduceerde, in 35 het bijzonder door ethanol geïnduceerde, dosisdumping. Doseervormen die vergelijkbaar zijn met die welke hierin beschreven worden, zijn gebruikt vanwege hun eigenschappen van afschrikking van misbruik, maar geen leerstelling of % 13 suggestie komt in de stand van de techniek voor dat deze structuren gebruikt kunnen worden bij het oplossen van de problemen die gepaard gaan met door een alcohol geïnduceerde, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde, dosis-5 dumping. De Amerikaanse gepubliceerde octrooiaanvrage 2005163856 van Maloney et al. beschrijft bijvoorbeeld een kationenuitwisselaarhars met een fijne deeltjesgrootte waarvan de insluiting in een oxycodondoseervorm de prestatie van de doseervorm verbetert met betrekking tot in vi-I 10 tro extracties die door een mogelijke misbruiker uitge- i voerd zouden kunnen worden. Maloney et al. verschaffen echter geen leerstelling of suggestie dat deze eigenschap bruikbaar zou kunnen zijn bij het oplossen van het probleem van door een oplossing van een alcohol in water ge-15 induceerde, in het bijzonder door een oplossing van ethanol in water geïnduceerde, in vivo dosisdumping waarop de uitvinders zich gericht hebben. Die leerstelling of suggestie werd door de uitvinders verschaft.

Verder bewijsmateriaal dat de onderhavige uitvinding 20 niet in het vakgebied begrepen werd vóór de onderhavige uitvinding, is het feit dat anderen in het vakgebied opio-iddoseervormen met langdurige afgifte ontwikkelden die in feite gevoelig zijn voor door een alcohol geïnduceerde, in j het bijzonder door ethanol geïnduceerde, dosisdumping. Van 25 Palladon® hydromorfon met verlengde afgifte (Purdue Pharma LP), Kadian® (Alpharma US Pharms) en Avinza® (Ligand Pharmaceuticals) wordt bijvoorbeeld vermeld dat zij allemaal ' problemen hebben met door een alcohol geïnduceerde, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde, dosisdumping. Het 30 feit dat deze producten vercommercialiseerd werden, ondanks de ermee gepaard gaande gevaren van door een alcohol geïnduceerde, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde, dosisdumping, is bewijsmateriaal dat het probleem en de oplossingen die hierin verschaft worden, niet in het vak-35 gebied begrepen werden vóór de onderhavige uitvinding.

Na onderkennen van het probleem en de oplossing ervan beschouwden de uitvinders een aantal uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding. Bij bepaalde uitvoeringsvormen

A

14 kan het mogelijk zijn om bekledingslagen van doseervormen te verschaffen die door hun werking door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping verminderen of voorkomen. Bij nog meer uitvoeringsvormen kunnen be-5 paalde hydrofobe en/of hydrofiele componenten gekozen worden die door hun werking door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping verminderen of voorkomen. Bij uitvoeringsvormen van een beschermende be-kledingslaag van doseervormen kunnen de bekledingslagen 10 die gekozen worden, dienen om de tijd van afgifte te wijzigen, zoals enterische bekledingslagen, of kunnen bestand zijn tegen zwellen of oplossen in een alcohol, zoals bekledingslagen van een semipermeabel membraan of bepaalde niet-enterische bekledingslagen.

15 Bij uitvoeringsvormen waarin hydrofobe componenten gekozen worden om door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping te verminderen of te voorkomen, kunnen op geschikte wijze materialen gekozen worden die betrekkelijk onoplosbaar zijn in water en minimaal 20 zwellen in een oplossing van een alcohol in water. Hydrofobe polymeren kunnen bijvoorbeeld gekozen worden die minimaal zwellen en betrekkelijk onoplosbaar zijn in water, en evenveel of minder zwelling en/of oplosbaarheid in een oplossing van een alcohol in water vertonen. Bij uitvoe-25 ringsvormen die niet-polymere hydrofobe componenten bevatten (waaronder, maar niet beperkt tot, wassen of vet-zuuralcoholen zoals stearylalcohol) , wordt aan die met minder oplosbaarheid/zwelling in een oplossing van een alcohol in water dan in water de voorkeur gegeven. Bij uit-30 voeringsvormen waarin hydrofiele componenten gekozen worden om door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping te verminderen of te voorkomen, kunnen j op geschikte wijze materialen gekozen worden die minder oplosbaar zijn en minder de neiging hebben om te zwellen 35 in een oplossing van een alcohol in water, vergeleken met water. Hydrofiele polymeren kunnen bijvoorbeeld gekozen worden die evenveel of minder zwelling en/of oplosbaarheid vertonen in een oplossing van een alcohol in water, verge- j | « I 15 leken met water. Bij uitvoeringsvormen die niet-polymere hydrofiele componenten bevatten, wordt aan die met minder oplosbaarheid/zwelling in een oplossing van een alcohol in water dan in water de voorkeur gegeven.

5 Eén techniek voor het vaststellen van wenselijke be- kledingslagen, en hydrofobe en hydrofiele componenten, die bruikbaar zijn bij de toepassing van de onderhavige uitvinding, is om films van de materialen in kwestie te gieten en deze materialen te testen op zwellen bij aanwezig-10 heid van een oplossing van een alcohol in water. Technieken voor het screenen van grote hoeveelheden kunnen met deze analyse van films gebruikt worden om een brede reeks van geschikte materialen te verschaffen. Vergelijkbare technieken kunnen gebruikt worden om de oplosbaarheid te 15 beoordelen van materialen die men bij de toepassing van de onderhavige uitvinding wenst te gebruiken. Werkvoorbeelden van materialen die bruikbaar gebleken zijn bij de toepassing van de uitvinding, worden elders hierin gevonden.

Zoals getoond wordt in de uitvoeringsvormen van de 20 uitvinding die in de voorbeelden hierna beschreven worden, in het bijzonder voorbeeld 5, is het mogelijk om de hoeveelheid opioid die afgegeven wordt uit opioïde orale do-seervormen met langdurige afgifte, te regelen bij toediening samen met een oplossing van een alcohol in water. Bij 25 de uitvoeringsvormen die hierna beschreven worden, heeft een oplossing van een alcohol in water (bijvoorbeeld een oplossing van ethanol in water) geen ongecontroleerde, onmiddellijke afgifte van opioid tot gevolg uit uitvoeringsvormen van de doseervormen die toegepast worden bij 30 de werkwijzen van de uitvinding. In voorbeeld 5 bijvoorbeeld worden van de ethylalcoholconcentratie afhankelijke toenamen waargenomen in de hydromorfonafgiftesnelheden die een lichte toename in Cmax en afname in de gemiddelde Tmax tot gevolg hadden als behandelingen uitgevoerd werden in 35 de toestand van vasten (de minimum Tmax-waarde was 4 uur met de alcohol vergeleken met 6 uur met 0% ethanol en de maximumtoename in Cmax die waargenomen werd bij een willekeurig individu, was 2,5 keer bij behandeling met 40% t 16 ethanol vergeleken met 0% ethanol). Ernstige dosisdumping die een mogelijk dodelijk verloop tot gevolg zou hebben gehad, trad echter niet op.

In voorbeeld 5 waren de concentraties opioïd (hydro-5 morfon in dit geval) in plasma dicht bij de kwantifice- ringsgrens op het eerste tijdstip na het geven van een dosis bij 2 uur; daarna stegen de concentraties in plasma langzaam bij alle 4 behandelingen bij zowel de groepen die voedsel kregen, als de groepen die vastten. De gemiddelde 10 Tjnax was tussen 12 en 16 uur en het traject van Tmax was vergelijkbaar tussen de behandelingen bij beide groepen. Deze gegevens suggereren dat de eigenschap van gereguleerde afgifte van de opgesomde doseervormen behouden wordt bij aanwezigheid van ethanol en er geen "dosisdumping" is. 15 Het behouden van de eigenschappen van gereguleerde afgifte was consistent met het in vitro resultaat van de uitvoeringsvormen van de uitvinding die beschreven worden in de voorbeelden 1 & 2, die ook geen dosisdumping lieten zien zelfs bij voortdurende blootstelling aan ethanol gedurende 20 24 uur.

Deze gegevens met hydromorfondoseervormen volgens de uitvinding zijn in tegenstelling tot de resultaten die vermeld worden voor een gebruikelijk preparaat van hydro-morfon dat bekend is als Palladon® (dat verkrijgbaar is 25 bij Purdue Pharma). Voor dat product werd een significante hoeveelheid "dosisdumping" zowel in vitro als in vivo gezien. In vitro, zoals gezien wordt in voorbeeld 2, wordt ongeveer 90% van het geneesmiddel afgegeven binnen 1 uur in ethanol. Vermeld werd dat in vivo de maximumvoudige 30 toename in Cmax voor de 4%, 20% en 40% ethanol ten opzichte van 0% van de alcohol respectievelijk ongeveer 2,0, 5,7 en 15,7 was voor een individuele persoon, en vermeld werd dat voor de gemiddelde toename over personen de maximumvoudige toename in Cmax voor de 4%, 20% en 40% ethanol ten 35 opzichte van 0% van de alcohol respectievelijk ongeveer 1,1, 2,1 en 5,8 was.

Materialen die bruikbaar zijn bij de toepassing van de onderhavige uitvinding, worden door de hele onderhavige 17 beschrijving heen en met name in de voorbeelden 1 - 3 en 7 11 vermeld. Een verscheidenheid aan materialen die bruikbaar zijn voor het toepassen van de onderhavige uitvinding, wordt beschreven. Eén interessant punt is dat 5 OxyContin®, een oxycodonproduct voor verlengde afgifte dat verkrijgbaar is bij Purdue Pharma LP, dat hierna bij voorbeeld 12 getest wordt, minimale tekenen van dosisdumping vertoont bij aanwezigheid van een oplossing van een alcohol in water. Als deel van de onderhavige uitvinding is 10 ontdekt dat de excipiënt stearylalcohol verantwoordelijk kan zijn voor de bestandheid van OxyContin® tegen door een alcohol geïnduceerde dosisdumping. Deze vondst is bewijsmateriaal voor het onverwachte karakter van de onderhavige uitvinding. OxyContin® is gedurende vele jaren verkrijg-15 baar geweest, maar de aard van de bestandheid ervan tegen door een alcohol geïnduceerde dosisdumping en de vondst van een mogelijk mechanisme voor die bestandheid waren onbekend tot de vondst zoals die hierin vermeld wordt. Andere formuleringsstrategieën, naast de insluiting van stea-20 rylalcohol, die bruikbaar zijn bij de ontwikkeling van do-seervormen met langdurige afgifte, en verwante werkwijzen die bestandheid verschaffen tegen door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping, kunnen elders hierin gevonden worden. Voorbeelden van sommige der-25 gelijke uitvoeringsvormen staan in de voorbeelden 7-11.

De uitvinding zal nu uitvoeriger hierna beschreven worden.

II. Definities 30 Alle percentages zijn gewichtspercentages tenzij dat anders vermeld wordt.

Alle publicaties die hierin genoemd worden, worden door verwijzing in hun geheel en voor alle doeleinden opgenomen alsof ze hierin volledig weergegeven worden.

35 De onderhavige uitvinding wordt het best begrepen aan de hand van de volgende definities, de tekeningen en karakteristieke beschrijving die hierin verschaft worden.

18 "Toedienen” of "toediening" betekent het verschaffen van een geneesmiddel aan een patiënt op een wijze die farmacologisch bruikbaar is.

"Alcohol" betekent een organische verbinding die 1 5 tot ongeveer 5 koolstofatomen heeft, waarin een hydroxyl-groep (-0H) gebonden is aan een koolstof atoom dat op zijn beurt gebonden is aan andere waterstof- en/of koolstofato-men. Bij een uitvoeringsvorm waaraan de voorkeur wordt gegeven, is de alcohol ethanol.

10 De "schijnbare terminale halfwaardetijd" (t^ wordt berekend als 0,693/k, waarbij "k" de schijnbare elimina-tiesnelheidsconstante betekent die geschat wordt door lineaire regressie van de log-getransformeerde concentratie in plasma gedurende de terminale log-lineaire eliminatie-15 fase.

Een "oplossing van een alcohol in water" betekent een mengsel dat water en een alcohol bevat. Wisselende hoeveelheden van een alcohol kunnen in een oplossing van een alcohol in water aanwezig zijn. Bij voorkeur bevat de op- 20 lossing van de alcohol in water ongeveer 1 volu- me/volumeprocent (vol./vol.%, dat wil zeggen volume van de alcohol/totaal volume van de oplossing van de alcohol in water, dat uigedrukt wordt als percentage) tot ongeveer 100 vol./vol.% alcohol in een oplossing van de alcohol in 25 water, liever bevat de oplossing van de alcohol in water de alcohol bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20 vol./vol.%, nog liever bevat de oplossing van de alcohol in water de alcohol bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 25 30 vol./vol.%, en zelfs nog liever bevat de oplossing van de alcohol in water de alcohol bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 40 vol./vol.%.

"Oppervlak onder de curve" of "AUC" is het oppervlak zoals dat gemeten wordt onder een curve van de geneesmid-35 delconcentratie in plasma. Vaak wordt de AUC gespecificeerd in termen van het tijdinterval waarover de curve van de geneesmiddelconcentratie in plasma geïntegreerd wordt, bijvoorbeeld AUCstart-einde. Aldus heeft AUC0-48 betrek- 19 king op de AUC die verkregen wordt uit het integreren van : de curve van de concentratie in plasma over een periode i van nul tot 48 uur, waarbij nul op gebruikelijke wijze het tijdstip van toediening van het geneesmiddel of de doseer-5 vorm die het geneesmiddel bevat, aan een patiënt is. AUCt heeft betrekking op het oppervlak onder de curve van de concentratie in plasma van uur 0 tot de laatst detecteerbare concentratie bij tijd t, die berekend wordt volgens de trapezoïdale regel. AUCinf heeft betrekking op de AUC-10 waarde die geëxtrapoleerd wordt tot het oneindige, die berekend wordt als de som van de AUCt en het oppervlak dat geëxtrapoleerd wordt tot het oneindige, die berekend wordt door de concentratie op tijd t (Ct) gedeeld door k. (Als de t^-waarde .voor een persoon niet geschat kon worden, 15 werd de gemiddelde ^-waarde van die behandeling gebruikt om AUCinf te berekenen.). "AUCinf van het gemiddelde oppervlak onder een curve van de concentratie in plasma-tijd van één enkele dosis" betekent de gemiddelde AUCinf die verkregen wordt over verscheidene patiënten of meerdere 20 toedieningen aan dezelfde patiënt bij verschillende gelegenheden met voldoende uitspoeling tussen het geven van doses om mogelijk te maken dat geneesmiddelspiegels zakken tot spiegels van voor het geven van een dosis, na één enkele toediening van een doseervorm aan elke patiënt.

25 "C" betekent de concentratie geneesmiddel in bloed plasma, of serum, van een patiënt, die in het algemeen uitgedrukt wordt als massa per eenheid volume, in het algemeen nanogram per milliliter. Voor het gemak kan deze concentratie hierin aangeduid worden als "concentratie ge-30 neesmiddel in plasma", "geneesmiddelconcentratie in plasma" of "concentratie in plasma". Naar de concentratie geneesmiddel in plasma op een eventueel tijdstip na toediening van geneesmiddel wordt verwezen als Ctijd zoals in C9h of C24h, enz. Een maximale concentratie in plasma die 35 verkregen wordt na toediening van een doseervorm, die rechtstreeks uit de experimentele gegevens zonder interpolatie verkregen wordt, wordt aangeduid als Cmax. De gemiddelde concentratie in plasma die verkregen wordt tijdens v 20 een periode die van belang is, wordt aangeduid als Cavg of Cmean. De "gemiddelde maximale concentratie in plasma van één enkele dosis" betekent de gemiddelde Cmax die verkregen wordt over verscheidene patiënten of meerdere toedie-5 ningen aan dezelfde patiënt met voldoende uitspoeling tussen het geven van doses om mogelijk te maken dat ge-neesmiddelspiegels zakken tot spiegels van voor het geven van een dosis, na één enkele toediening van een doseervorm aan elke patiënt. De "maximale concentratie in plasma van 10 één enkele dosis van een individuele patiënt" betekent de Cmax die verkregen wordt voor één enkele patiënt na één enkele toediening met voldoende uitspoeling tussen het geven van doses om mogelijk te maken dat genees-middelspiegels zakken tot spiegels van voor het geven van 15 een dosis, na één enkele toediening van een doseervorm aan elke patiënt. j

Bij een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze van de uitvinding het afgeven van opioid (zoals, maar niet beperkt tot, hydromorfon of oxycodon) uit de opioïddoseer-20 vorm met langdurige afgifte, bij voorkeur een opioïddo- seervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags of tweemaal daags, waarbij een verhouding tussen de gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met 25 langdurige afgifte aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van een alcohol in water, en een gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt toegediend wordt zonder 30 toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, gelijk is aan of minder is dan ongeveer 1,8:1, liever gelijk is aan of minder is dan ongeveer 1,6:1, en zelfs nog liever gelijk is aan of minder is dan ongeveer 1,4:1.

Bij een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze van de 35 uitvinding het afgeven van opioïd (zoals, maar niet beperkt tot, hydromorfon of oxycodon) uit de opioïddoseer vorm met langdurige afgifte, waarbij een verhouding tussen de maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele 21 dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte, bij voorkeur een opioïddoseervorm met langdurige afgifte voor éénmaal daags of tweemaal daags, aan de patiënt toegediend wordt ! 5 samen met de oplossing van een alcohol in water, en een maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt die verkregen wordt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing 10 van de alcohol in water, gelijk is aan of minder is dan ongeveer 5:1, bij voorkeur gelijk is aan of minder is dan ongeveer 4:1, en liever gelijk is aan of minder is dan ongeveer 3:1.

"Toedienen samen met", "toediening samen met" en "het 15 toedienen samen met" hebben allemaal betrekking op het geven van een dosis van twee of meer stoffen aan een patiënt binnen een beperkte periode, bij voorkeur binnen 180 minuten, liever binnen 60 minuten, zelfs liever binnen 45 minuten, nog liever binnen 30 minuten en liever binnen 15 20 minuten.

"Doseervorm" betekent een opioïd in een medium, drager of inrichting die geschikt is voor toediening aan een patiënt. "Orale doseervorm" betekent een doseervorm die geschikt is voor orale toediening. Bij een uitvoeringsvorm 25 kunnen de doseervormen van de uitvinding een doseerstruc-tuur met langdurige afgifte bevatten met langdurige afgifte van het opioïd, en eventueel een component met onmiddellijke afgifte voor onmiddellijke afgifte van het opioid. Bij een uitvoeringsvorm kunnen doseervormen volgens de 30 uitvinding opioïd-antagonisten, zoals naltrexon, naloxon, of andere gebruikelijke opioïd-antagonisten bevatten of uitsluiten.

"Dosis" betekent een eenheid geneesmiddel. Op gebruikelijke wijze wordt een dosis verschaft als een doseer-35 vorm. Doses kunnen aan patiënten toegediend worden volgens een verscheidenheid aan regiems voor het geven van een dosis. Algemene regiems voor het geven van een dosis zijn onder andere éénmaal per dag (qd) , tweemaal per dag (bid)

22 I

en driemaal per dag (tid). Doses van opioid die bruikbaar zijn bij de toepassing van de onderhavige uitvinding, variëren van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 5000 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1000 mg, liever 5 van ongeveer 0,1 tot ongeveer 750 mg, nog liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 500 mg, zelfs liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 250 mg, zelfs nog liever van ongeveer 1 tot ongeveer 100 mg, en liefst van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg.

10 "Doseervorm met onmiddellijke afgifte” betekent een doseervorm die meer dan of gelijk ongeveer 75% van het geneesmiddel afgeeft in minder dan of gelijk ongeveer 45 minuten na toediening van de doseervorm aan een patiënt.

"Éénmaal daags" (dat wil zeggen qd) of "tweemaal 15 daags" (dat wil zeggen bid) heeft betrekking op de frequentie van het geven van een dosis volgens de werkwijzen van de uitvinding. Het éénmaal daags geven van een dosis betekent bijvoorbeeld het geven van een dosis in het algemeen éénmaal om de 24 uur, bijvoorbeeld qd.

20 Een "opioïd" betekent een middel dat bindt aan opio- idreceptoren die hoofdzakelijk gevonden worden in het centrale zenuwstelsel en maag-darmkanaal, en wordt gekozen uit opiumalkaloïden en half-synthetische of geheel synthe tische opioïden. Voorbeelden van opiumalkaloïden vormen 25 morfine, codeïne en thebaïne. Voorbeelden van halfsynthetische opioïden vormen diamorfine (heroïne), oxyco-don, hydrocodon, dihydrocodeïne, hydromorfon, oxymorfon en nicomorfine. Voorbeelden van geheel synthetische opioïden vormen methadon, levomethadylacetaathydrochloride (LAAM), 30 pethidine (meperidine), ketobemidon, propoxyfeen, dex-tropropoxyfeen, dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine en fenazocine. Andere opioïden zijn bij een ter zake deskundige bekend. Opioïden waaraan de voorkeur wordt gegeven bij de toepassing van de onderhavige uitvin-35 ding, vormen opioïden die oraal biologisch beschikbaar zijn. Opioïden waaraan meer de voorkeur wordt gegeven, vormen morfine, hydromorfon, hydrocodon, oxymorfon en oxy-codon. Opioïden omvatten farmaceutisch aanvaardbare zouten 23 en vrije base- of vrije zuurvormen van de opioiden volgens de uitvinding. Bij uitvoeringsvormen bevatten opioïde orale doseervormen met langdurige afgifte volgens de onderhavige uitvinding ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 1000 mg opi-5 oïd, bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 500 mg opioid, liever ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 300 mg opioid, nog liever ongeveer 1 mg tot ongeveer 100 mg opioid. Het moet opgemerkt worden dat de oplosbaarheid in water en/of een oplossing van een alcohol in water van opioiden vol-10 gens de uitvinding significant kan variëren. Bij de uitvoeringsvormen kan de hoeveelheid opioid in een doseervorm met langdurige afgifte en/of de oplosbaarheid van dat opioid in een oplossing van een alcohol in water het optreden van dosisdumping in een oplossing van de alcohol in water 15 van doseervormen met langdurige afgifte en/of verwante werkwijzen volgens de uitvinding positief of negatief beïnvloeden. Bij bepaalde uitvoeringsvormen bijvoorbeeld zouden grote hoeveelheden van een in hoge mate in een oplossing van een alcohol in water oplosbaar opioid en/of 20 opioidvorm de waarschijnlijkheid van door een oplossing j van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping kunnen verhogen. Daarentegen zouden bij bepaalde uitvoeringsvormen grote hoeveelheden van een in hoge mate in een oplossing van een alcohol in water onoplosbaar opioid en/of 25 opioidvorm de waarschijnlijkheid van door een oplossing van een alcohol in water geïnduceerde dosisdumping kunnen verlagen.

"Orale doseerstructuur met langdurige afgifte" betekent een structuur die geschikt is voor orale toediening 30 aan een patiënt, die één of meer geneesmiddelen bevat, waarbij de structuur door haar werking langdurig het ge-neesmiddel/de geneesmiddelen afgeeft. "Osmotische orale doseerstructuur met langdurige afgifte" betekent een orale doseerstructuur met langdurige afgifte waarbij de struc-35 tuur door haar werking via een osmotisch mechanisme langdurig het geneesmiddel/de geneesmiddelen afgeeft.

24 "Patiënt" betekent een dier, bij voorkeur een zoogdier, liever een mens, die therapeutische interventie nodig heeft.

"Farmaceutisch aanvaardbaar zout" betekent elk zout 5 waarvan het anion niet significant bijdraagt aan de toxiciteit of farmacologische activiteit van het zout en, als zodanig, zijn zij de farmacologische equivalenten van de base van het geneesmiddel. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn onder andere zuuradditiezouten die 10 bijvoorbeeld gevormd kunnen worden door de geneesmiddel-verbinding te laten reageren met een geschikt farmaceutisch aanvaardbaar zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, fu-maarzuur, maleinezuur, barnsteenzuur, azijnzuur, benzoë-zuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, koolzuur of fosforzuur.

15 Aldus zijn representatieve farmaceutisch aanvaardbare zouten onder andere, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: acetaat, benzeensulfonaat, benzoaat, bicarbonaat, bisulfaat, bitartraat, boraat, bromide, calciumedetaat, camsylaat, carbonaat, chloride, clavulanaat, citraat, di-20 hydrochloride, edetaat, edisylaat, estolaat, esylaat, fu-maraat, gluceptaat, gluconaat, glutamaat, glycollylarsani-laat, hexylresorcinaat, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaftoaat, jodide, isothionaat, lactaat, lactobionaat, lauraat, malaat, maleaat, mandelaat, me-25 sylaat, methylbromide, methylnitraat, methylsulfaat, mu-caat, napsylaat, nitraat, N-methylglucamineammoniumzout, oleaat, pamoaat (embonaat), palmitaat, pantothenaat, fos-faat/difosfaat, polygalacturonaat, salicylaat, stearaat, sulfaat, subacetaat, succinaat, tannaat, tartraat, teo-30 claat, tosylaat, triethiodide en valeraat. Representatieve farmaceutisch aanvaardbare opioïde zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hydromorfon-hydrochloride, oxyco-don-hydrochloride, morfinesulfaat, oxymorfon-hydrochloride en hydrocodonbitartraat.

35 "Curve van de concentratie geneesmiddel in plasma" of "curve van de geneesmiddelconcentratie in plasma" of "curve van de concentratie in plasma" of "plasmaprofiel" of "profiel van de concentratie in plasma" hebben betrek- 25 king op de curve die verkregen wordt door de concentratie geneesmiddel in plasma of geneesmiddelconcentratie in plasma of concentratie plasma uit te zetten versus de tijd. Gewoonlijk is de conventie dat het nulpunt op de I 5 tijdschaal (gewoonlijk op de x-as) het tijdstip van toe- ! diening van het geneesmiddel of de doseervorm die het ge neesmiddel bevat, aan een patiënt is.

"Lange tijd" betekent een ononderbroken tijdsduur die groter is dan ongeveer 2 uur, bij voorkeur groter dan on-10 geveer 4 uur, liever groter dan ongeveer 8 uur, liever groter dan ongeveer 10 uur, nog liever groter dan ongeveer 14 uur, liefst groter dan ongeveer 14 uur en tot ongeveer 24 uur.

"Snelheid van afgifte" of "afgiftesnelheid" betekent 15 de hoeveelheid van een geneesmiddel die afgegeven wordt uit een doseervorm per eenheid tijd, bijvoorbeeld milligrammen geneesmiddel die afgegeven worden per uur (mg/uur). Afgiftesnelheden van geneesmiddel voor doseer-vormen kunnen gemeten worden als een in vitro snelheid van 20 geneesmiddelafgifte, dat wil zeggen een hoeveelheid geneesmiddel die uit de doseervorm afgegeven wordt per eenheid tijd, die gemeten wordt onder geschikte omstandigheden en in een geschikt testmedium.

Bij een verkieslijke uitvoeringsvorm kunnen de afgif-25 tesnelheden die hierin aangeduid worden, bepaald worden door een doseervorm die getest moet worden, te plaatsen in gedeioniseerd water in monsterhouders van een metalen winding of metalen kooi die vastgemaakt zijn aan een USP type VII badmeter in een waterbad van constante temperatuur bij 30 37°C. Porties van de afgiftesnelheidsoplossingen, die ver zameld zijn bij van te voren ingestelde tussenpozen, worden vervolgens geïnjecteerd in een chromatografiesysteem dat uitgerust is met een ultraviolet- of brekingsindexde-tector, om de hoeveelheden geneesmiddel die afgegeven wor-35 den tijdens de testtussenpozen, te kwantificeren. Bij andere uitvoeringsvormen kunnen andere gewoonlijk bekende en gebruikte in vitro afgiftesnelheidstesten ook gebruikt worden bij de toepassing van de onderhavige uitvinding, 26 zoals het gebruik van een USP type II apparaat, bijvoorbeeld de Distek Premiere® 5100.

Bij een uitvoeringsvorm geeft de opioïddoseervorm met langdurige afgifte van de uitvinding minder dan of gelijk 5 ongeveer 80 gewichtsprocent, bij voorkeur minder dan of gelijk ongeveer 70 gewichtsprocent, liever minder dan of gelijk ongeveer 60 gewichtsprocent, zelfs liever minder dan of gelijk ongeveer 50 gewichtsprocent, zelfs nog liever minder dan of gelijk ongeveer 40 gewichtsprocent, en 10 liefst minder dan of gelijk ongeveer 25 gewichtsprocent van de dosis opioïd af uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte zoals dat gemeten wordt met gebruik van een in vitro testwerkwijze. Bij een verkieslijke uitvoeringsvorm omvat de in vitro testwerkwijze, zoals de in vitro 15 testwerkwijzen die hierin beschreven worden, of andere gebruikelijke in vitro testwerkwijzen, testmedia waarin de opioïddoseervorm met langdurige afgifte tijdens de testperiode geplaatst wordt. Bij een uitvoeringsvorm wordt de hoeveelheid opioïd die afgegeven wordt uit de opioïddo-20 seervorm met langdurige afgifte van de uitvinding gemeten gedurende een specifieke periode, bij voorkeur gedurende een periode van ongeveer 24 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze, liever gedurende een periode van ongeveer 12 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze, en 25 zelfs liever gedurende een periode van ongeveer 2 uur na initiatie van de in vitro testwerkwijze.

Bij een uitvoeringsvorm bevat het testmedium een oplossing van een alcohol in water die de alcohol bevat. Bij een verkieslijke uitvoeringsvorm bevat het testmedium een 30 oplossing van de alcohol in water die de alcohol bevat bij concentraties die gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 20% volume/volume (volume van de alcohol/totaal volume testmedium), bij voorkeur gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 25% volume/volume, liever gelijk zijn 35 aan of groter zijn dan ongeveer 30% volume/volume, nog liever gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 35% volume/volume, en liefst gelijk zijn aan of groter zijn dan ongeveer 40% volume/volume.

i j i ! I ' 27 "Langdurige afgifte" of "langdurig afgeven" betekent ononderbroken afgifte of ononderbroken afgeven van een geneesmiddel of een dosis van een geneesmiddel over een lange tijd.

5 "Doseerstructuur met langdurige afgifte" betekent één of meer fysische elementen die langdurige afgifte van een geneesmiddel of een dosis van een geneesmiddel verschaffen.

"Doseervorm met langdurige afgifte" betekent een type 10 doseervorm die langdurige afgifte van een geneesmiddel of een dosis van een geneesmiddel verschaft.

"Gemiddelde tijd tot maximale concentratie in plasma van één enkele dosis Tmax" is het gemiddelde dat verkregen wordt over verscheidene patiënten of meerdere toedieningen 15 aan dezelfde patiënt met voldoende uitspoeling tussen het geven van doses om mogelijk te maken dat geneesmiddel-spiegels zakken tot spiegels van voor het geven van een dosis, van de verstreken tijd vanaf toediening aan een patiënt van een doseervorm die een geneesmiddel bevat, tot 20 het tijdstip waarbij de Cmax voor dat geneesmiddel verkregen wordt, na één enkele toediening van de doseervorm aan elke patiënt en die rechtstreeks verkregen wordt uit de experimentele gegevens zonder interpolatie. Bij een uitvoeringsvorm varieert een verhouding tussen de gemiddelde 25 tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de doseervorm aan de patiënt toegediend wordt samen met de oplossing van een alcohol in water, en de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis die verkregen wordt als de 30 opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt toegediend wordt zonder toediening samen met de oplossing van de alcohol in water, van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0, bij voorkeur van ongeveer 0,6 tot ongeveer 1,0, liever van ongeveer 0,7 tot ongeveer 1,0, liefst van ongeveer 35 0,75 tot ongeveer 1,0.

"Therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent die hoeveelheid geneesmiddel die de biologische of genezende respons opwekt in een weefselsysteem, dier dat, of mens « 28 die onderzocht wordt door een onderzoeker, dierenarts, medicus of andere clinicus, die verlichting behelst van de symptomen van de ziekte of aandoening die behandeld wordt.

III. Doseervormen 5 Bij uitvoeringsvormen worden de doseervormen met langdurige afgifte van de uitvinding geformuleerd in doseervormen die toegediend kunnen worden aan patiënten die ze nodig hebben. Doseervormen met langdurige afgifte en werkwijzen voor behandeling met gebruik van de doseervor-10 men met langdurige afgifte zullen nu beschreven worden. Het zal begrepen worden dat de doseervormen met langdurige afgifte die hierna beschreven worden, louter als voorbeeld dienen.

Een verscheidenheid aan doseervormen met langdurige 15 afgifte is geschikt voor gebruik bij de onderhavige uitvinding. Bij bepaalde uitvoeringsvormen kan de doseervorm oraal toegediend worden en heeft de grootte van en is gevormd als een gebruikelijk tablet of gebruikelijke capsule. Doseervormen die oraal toegediend kunnen worden, kun-20 nen vervaardigd worden volgens één van verscheidene verschillende benaderingen. De doseervorm kan bijvoorbeeld vervaardigd worden als een diffusiesysteem, zoals een inrichting met een reservoir of inrichting met een matrix, een systeem op basis van oplossen, zoals ingekapselde sys-25 temen op basis van oplossen (waaronder bijvoorbeeld "tiny time pills" en kralen) en systemen met een matrix op basis van oplossen, en systemen op basis van een combinatie van diffusie/oplossen en systemen op basis van een ionenuit-wisselaarhars, zoals beschreven worden in Pharmaceutical 30 Sciences, Remington, 18de uitgave, pag. 1676 - 1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3de uitgave, pag. 1 - 28 (1984), Lea en Fe- breger, Philadelphia.

Osmotische doseervormen maken in het algemeen gebruik 35 van osmotische druk om een drijvende kracht te genereren voor het absorberen van vloeistof in een compartiment dat gevormd wordt, ten minste voor een deel, door een semiper-meabel membraan dat vrije diffusie van vloeistof mogelijk

V

29 maakt, maar niet van geneesmiddel of osmotisch mid-del/osmotische middelen, indien aanwezig. Een significant voordeel wat betreft osmotische systemen is dat de werking onafhankelijk van de pH is en dus bij de door osmose be-5 paalde snelheid doorgaat gedurende een lange tijd zelfs als de doseervorm het maag-darmkanaal passeert en verschillende micro-omgevingen tegenkomt die significant verschillende pH-waarden hebben. Een overzicht van dergelijke doseervormen wordt gevonden in Santus en Baker, "Osmotic 10 drug delivery: a review of the patent literature", Jour-i nal of Controlled Release 35 (1995) 1 - 21, dat hierin door verwijzing opgenomen wordt. De Amerikaanse octrooi-j schriften no.’s 3.845.770; 3.916.899; 3.995.631; ! 4.008.719; 4.111.202; 4.160.020; 4.327.725; 4.578.075; j 15 4.681.583; 5.019.397 en 5.156.850 beschrijven osmotische I inrichtingen voor het ononderbroken distribueren van ac- i tief middel.

i

Osmotische doseervormen met langdurige afgifte waarbij een geneesmiddelmengsel als een slurry, suspensie of 20 oplossing afgegeven wordt uit een kleine uitgangsopening door de werking van een expandeerbare laag, worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften no.'s 5.633.011; 5.190.765; 5.252.338; 5.620.705; 4.931.285; 5.006.346; 5.024.842 en 5.160.743, die hierin door verwij-25 zing opgenomen worden. Gebruikelijke inrichtingen zijn onder andere een expandeerbare duwlaag en een geneesmiddel-laag die omgeven worden door een semipermeabel membraan. In bepaalde gevallen wordt de geneesmiddellaag voorzien ' van een sublaag om afgifte van het geneesmiddelpreparaat 30 aan de gebruiksomgeving te vertragen of om een geharde be- kledingslaag te vormen samen met het semipermeabele membraan. Bij een uitvoeringsvorm kan verdere bescherming tegen dosisdumping verkregen worden door een enterische laag, bij voorkeur één die onoplosbaar is in een oplossing 35 van een alcohol in water en niet zwelt in een oplossing van een alcohol in water en de pH van de maag, aan te brengen op de osmotische doseervorm met langdurige afgifte. Om het semipermeabele membraan te beschermen kan een

V

30 film van hydrofiel (zoals polyvinylalcohol) of hydrofoob materiaal als laag aangebracht worden over het semipermea-bele membraan. Als de laag mogelijk maakt dat minder ethanol in contact komt met het semipermeabele membraan, kan 5 zwelling van het semipermeabele membraan vermeden of geminimaliseerd worden.

Een voorbeeld van een doseervorm, die in het vakgebied aangeduid wordt als een eenvoudige osmotische pomp-doseervorm, wordt in figuur 1 getoond. Doseervorm 20, die 10 in een opengewerkte afbeelding getoond wordt, wordt ook aangeduid als een eenvoudige osmotische pomp (EOP) en bestaat uit een semipermeabel membraan 22 dat een inwendig compartiment 24 omgeeft en insluit. Het inwendige compartiment bevat één enkele componentenlaag die hierin aange-15 duid wordt als een geneesmiddellaag 26, die een stof van de uitvinding 28 bevat gemengd met gekozen excipiënten. De excipiënten zijn geschikt gemaakt om een gradiënt van osmotische activiteit te verschaffen voor het aantrekken van vloeistof uit een uitwendige omgeving door membraan 22 20 heen en voor het vormen van een complex preparaat dat afgegeven kan worden na absorptie van vloeistof. De excipi-enten kunnen een geschikt suspendeermiddel, dat hierin ook aangeduid wordt als geneesmiddeldrager 30, een bindmiddel 32, een smeermiddel 34 en een osmotisch werkend middel dat 25 aangeduid wordt als een osmotisch middel 36, bevatten. Voorbeelden van materialen die bruikbaar zijn voor deze componenten, kunnen beschreven gevonden worden door heel de onderhavige aanvrage heen.

Semipermeabel membraan 22 van de osmotische doseer-30 vorm is doorlaatbaar voor de passage van een uitwendige vloeistof, zoals water en biologische vloeistoffen, maar is vrijwel ondoorlaatbaar voor de passage van componenten in het inwendige compartiment. Materialen die bruikbaar zijn voor het vormen van het membraan, zijn in wezen niet-35 gevoelig voor erosie en zijn nagenoeg onoplosbaar in biologische vloeistoffen tijdens de levensduur van de doseervorm. Representatieve polymeren voor het vormen van het semipermeabele membraan zijn onder andere homopolymeren en j 31 copolymeren, zoals cellulose-esters, cellulose-ethers en cellulose-ester-ethers. Middelen die het stromen reguleren, kunnen gemengd worden met het materiaal dat een membraan vormt, om de doorlaatbaarheid van het membraan voor 5 vloeistof te moduleren. Middelen die een duidelijke toename veroorzaken in doorlaatbaarheid voor vloeistof, zoals water, zijn bijvoorbeeld vaak hoofdzakelijk hydrofiel, terwijl die welke een duidelijke afname in doorlaatbaarheid voor water veroorzaken, hoofdzakelijk hydrofoob zijn. 10 Voorbeelden van stromingregulerende middelen zijn onder andere meerwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, poly-alkyleendiolen, polyesters van alkyleenglycolen en derge-lij ke.

In werking veroorzaakt de osmotische gradiënt over 15 membraan 22 als gevolg van de aanwezigheid van osmotisch actieve middelen dat maagvloeistof geabsorbeerd wordt door het membraan heen, zwelling van de geneesmiddellaag en vorming van een complex preparaat dat afgegeven kan worden (bijvoorbeeld een oplossing, suspensie, slurry of ander 20 stroombaar mengsel) in het inwendige compartiment. Het preparaat van de stof van de uitvinding dat afgegeven kan worden, wordt afgegeven door een uitgang 38 heen als vloeistof het inwendige compartiment blijft binnenkomen. Zelfs als het geneesmiddelpreparaat afgegeven wordt uit de 25 doseervorm, blijft vloeistof in het inwendige compartiment getrokken worden, waardoor een voortdurende afgifte aangedreven wordt. Op deze manier wordt de stof van de uitvinding op een langdurige en constante wijze afgegeven over een lange tijd.

30 Figuur 2 illustreert bepaalde uitvoeringsvormen van de uitvinding van doseervormen met langdurige afgifte. Do-seervormen van dit type worden uitvoerig beschreven in de Amerikaanse octrooischriften no.'s: 4.612.008; 5.082.668 en 5.091.190; en worden hierna verder beschreven.

35 Figuur 2 toont een uitvoeringsvorm van één type do seervorm met langdurige afgifte, namelijk de osmotische doseervorm met langdurige afgifte. De eerste geneesmiddellaag 30 bevat osmotisch actieve componenten en een kleine- 32 re hoeveelheid opioid dan in de tweede geneesmiddellaag 40. De osmotisch actieve component(en) in de eerste geneesmiddellaag van componenten bevat een osmotisch middel zoals een zout, en één of meer osmopolymeren die betrekke-5 lijk lage molecuulgewichten hebben, die zwelling vertonen als vloeistof geabsorbeerd wordt, zodat afgifte van deze osmopolymeren door uitgang 60 heen vergelijkbaar met die van geneesmiddellaag 40 optreedt. Nog meer excipiënten, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, antioxidanten en kleur-10 middelen, kunnen ook opgenomen worden in de eerste geneesmiddellaag 30.

De tweede geneesmiddellaag 40 bevat opioid gemengd met gekozen excipiënten die geschikt gemaakt zijn om een gradiënt van osmotische activiteit te verschaffen om 15 vloeistof uit een uitwendige omgeving door membraan 20 heen te drijven en om een geneesmiddelpreparaat dat afgegeven kan worden, te vormen na absorptie van vloeistof. De excipiënten kunnen een geschikt suspendeermiddel dat hierin ook aangeduid wordt als geneesmiddeldrager, maar geen 20 osmotisch werkend middel, "osmotisch middel", zoals een zout, natriumchloride, bevatten. Gevonden is dat het weglaten van een zout uit deze tweede geneesmiddellaag, die een groter deel van het totale geneesmiddel in de doseer-vorm bevat, in combinatie met het zout in de eerste ge-25 neesmiddellaag, een verbeterde stijgende snelheid van afgifte verschaft, waarbij een langere duur van de stijgende snelheid gecreëerd wordt.

Geneesmiddellaag 40 heeft een hogere concentratie opioid dan geneesmiddellaag 30 heeft. De verhouding tussen 30 de concentratie opioid in de eerste geneesmiddellaag 30 en de concentratie opioid in de tweede geneesmiddellaag 40 wordt bij voorkeur gehouden op minder dan 1 en bij voorkeur minder dan of gelijk ongeveer 0,43 om de gewenste sterk stijgende snelheid van afgifte te verschaffen.

35 Geneesmiddellaag 40 kan ook andere excipiënten bevat ten zoals smeermiddelen, bindmiddelen, enz.

Geneesmiddellaag 40 bevat, evenals geneesmiddellaag 30, verder een hydrofiele polymeerdrager. Het hydrofiele 33 polymeer draagt bij aan de gereguleerde afgifte van het opioïd. Representatieve voorbeelden van deze polymeren zijn poly(alkyleenoxide) met een getalgemiddeld molecuul-gewicht van 100.000 tot 750.000, waaronder poly-5 (ethyleenoxide), poly(methyleenoxide), poly(butyleenoxide) en poly(hexyleenoxide); en een poly(carboxymethylcellu-lose) met een getalgemiddeld molecuulgewicht van 40.000 tot 400.000, dat voorgesteld wordt door poly(alkali-carboxymethylcellulose), zoals poly(natriumcarboxymethyl-10 cellulose), poly(kaliumcarboxymethylcellulose) en poly(li-thiumcarboxymethylcellulose). Geneesmiddellaag 40 kan verder een hydroxypropylalkylcellulose met een getalgemiddeld molecuulgewicht van 9.200 tot 125.000 bevatten voor het verhogen van de afgifte-eigenschappen van de doseervorm, 15 zoals voorgesteld wordt door hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose en hydroxypropylpentylcellulose; en een poly(vinyl-pyrrolidon) met een getalgemiddeld molecuulgewicht van 7.000 tot 75.000 voor het verhogen van de stromingseigen-20 schappen van de doseervorm. Onder deze polymeren wordt de voorkeur gegeven aan het poly(ethyleenoxide) met een getalgemiddeld molecuulgewicht van 100.000 tot 300.000. Aan dragers die eroderen in het milieu van de maag, dat wil zeggen biologisch erosieve dragers, wordt vooral de voor-25 keur gegeven.

Andere dragers die opgenomen kunnen worden in geneesmiddellaag 40, en/of geneesmiddellaag 30, zijn onder andere koolhydraten die voldoende osmotische activiteit uitoefenen om afzonderlijk of met andere osmotische middelen 30 gebruikt te worden. Dergelijke koolhydraten vormen mono- sacchariden, disacchariden en polysacchariden. Representatieve voorbeelden zijn onder andere maltodextrinen (dat wil zeggen glucosepolymeren die bereid worden door de hydrolyse van maïszetmeel) en de suikers waaronder lactose, 35 glucose, raffinose, saccharose, mannitol, sorbitol en dergelijke. Maltodextrinen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn die welke een dextrose-equivalentie (DE) van 20 of minder hebben, bij voorkeur met een DE die varieert van » 34 ongeveer 4 tot ongeveer 20, en vaak 9-20. Maltodextrine met een DE van 9 - 12 is gebleken bruikbaar te zijn.

Geneesmiddellaag 40 en geneesmiddellaag 30 zullen in het algemeen een nagenoeg droog, <1 gewichts% water, pre- | 5 paraat zijn dat gevormd wordt door samenpersing van de j drager, het opioïd en andere excipiënten als één laag.

Geneesmiddellaag 40 kan uit deeltjes gevormd worden door verpoedering die de grootte van het geneesmiddel en de grootte van het begeleidende polymeer doet ontstaan die 10 gebruikt worden bij de fabricage van de geneesmiddellaag, in het algemeen als een kern die de verbinding bevat, volgens het gebruik en de wijze van de uitvinding. De middelen voor het bereiden van de deeltjes zijn onder andere granulering, sproeidrogen, zeven, vriesdrogen, verpulve-15 ren, slijpen, jet-milling, microniseren en fijnhakken om de bedoelde micron deeltjesgrootte te doen ontstaan.

De werkwijze kan uitgevoerd worden door apparatuur om de afmeting te verkleinen, zoals een microverpulvermolen, een slijpmolen op vloeistofkracht, een slijpmolen, een 20 walsmolen, een hamermolen, een wrijvingsmolen, een drijf-molen, een kogelmolen, een trillende kogelmolen, een slag-verpulvermolen, een centrifugaal verpulverapparaat, een apparaat voor grof vermalen en een apparaat voor fijn vermalen. De grootte van het deeltje kan vastgesteld worden 25 door zeven, waaronder een staafzeef, een platte zeef, een trillende zeef, een roterende zeef, een schuddende zeef, een oscillerende zeef en een heen en weer bewegende zeef.

De werkwijzen en apparatuur voor het bereiden van geneesmiddel- en dragerdeeltjes worden beschreven in Pharmaceu-30 tical Sciences, Remington, 17de uitgave, pag. 1585 - 1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6de uitgave, pag. 21-13 tot 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, vol. 61, no. 6, pag. 813 - 829 (1974); en Chemical Engineer, Hixon, pag. 94 - 103 (1990).

35 De eerste geneesmiddellaag 30 bevat een actief middel in een mengsel met gekozen excipiënten die geschikt gemaakt zijn om een gradiënt van osmotische activiteit te verschaffen voor het drijven van vloeistof uit een uitwen- 35 dige omgeving door membraan 20 heen en voor het vormen van een geneesmiddelpreparaat dat afgegeven kan worden na ab-sorbering van vloeistof. De excipiënten kunnen onder andere een geschikt suspendeermiddel, dat hierin ook aangeduid 5 wordt als een geneesmiddeldrager, en een osmotisch werkend middel, dat wil zeggen een "osmotisch middel", zoals een zout zijn. Andere excipiënten zoals smeermiddelen, bindmiddelen enz. kunnen ook opgenomen worden. Het is verrassenderwijs gevonden dat als de eerste geneesmiddellaag van 10 componenten 30 een osmotisch actieve component bevat, en een geringere hoeveelheid actief geneesmiddel dan in de tweede geneesmiddellaag van componenten 40, een verbeterde stijgende snelheid van afgifte gecreëerd kan worden die een langere duur van de stijgende snelheid verschaft.

15 De osmotisch werkende component in de eerste genees middellaag bevat in het algemeen een osmotisch middel en één of meer osmopolymeren die betrekkelijk lage molecuul-gewichten hebben, die zwelling vertonen als vloeistof geabsorbeerd wordt, zodat afgifte van deze osmopolymeren 20 door uitgang 60 heen vergelijkbaar met die van geneesmiddellaag 40 optreedt.

De verhouding van de opioïdconcentratie tussen de eerste geneesmiddellaag en de tweede geneesmiddellaag verandert het profiel van de afgiftesnelheid. Het profiel van 25 de afgiftesnelheid wordt berekend als het verschil tussen de maximale afgiftesnelheid en de afgiftesnelheid die bereikt wordt op het eerste tijdstip na het begin (bijvoorbeeld bij 6 uur), gedeeld door de gemiddelde afgiftesnelheid tussen de twee gegevenspunten.

30 Geneesmiddellaag 30 en geneesmiddellaag 40 kunnen eventueel oppervlakte-actieve middelen en desintegreermid-delen bevatten in beide geneesmiddellagen. Voorbeelden van de oppervlakte-actieve middelen zijn die welke een HLB-waarde van ongeveer 10 - 25 hebben, zoals polyethyleengly-35 col 400-monostearaat, polyoxyethyleen-4-sorbitanmonolau-raat, polyoxyethyleen-20-sorbitanmono-oleaat, polyoxye-thyleen-20-sorbitanmonopalmitaat, polyoxyethyleen-20-mono- ft 36 lauraat, polyoxyethyleen-40-stearaat, natriumoleaat en dergelijke.

Desintegreermiddelen kunnen gekozen worden uit zet-meelsoorten, kleisoorten, cellulosen, alginen en gommen en 5 verknoopte zetmeelsoorten, cellulosen en polymeren. Representatieve desintegreermiddelen zijn onder andere maïszetmeel, aardappelzetmeel, croscarmelose, crospovidon, natri-umzetmeelglycolaat, Veegom HV, methylcellulose, agar, ben-toniet, carboxymethylcellulose, alginezuur, guargom en 10 dergelijke.

Membraan 20 wordt gevormd om doorlaatbaar te zijn voor de passage van een uitwendige vloeistof, zoals water en biologische vloeistoffen, en is vrijwel ondoorlaatbaar voor de passage van paliperidon, osmotisch middel, osmopo-15 lymeer en dergelijke. Als zodanig is het semipermeabel. De selectief semipermeabele mengsels die gebruikt worden voor het vormen van membraan 20, zijn in wezen niet-gevoelig voor erosie en nagenoeg onoplosbaar in biologische vloeistoffen tijdens de levensduur van de doseervorm.

20 Representatieve polymeren voor het vormen van mem braan 20 vormen semipermeabele homopolymeren, semipermeabele copolymeren, en dergelijke. Bij één uitvoeringsvorm waaraan momenteel de voorkeur wordt gegeven, kunnen de mengsels cellulose-esters, cellulose-ethers en 25 cellulose-ester-ethers bevatten. De cellulosepolymeren hebben in het algemeen een substitutiegraad, "D.S.", aan hun anhydroglucose-eenheid van meer dan 0 tot en met 3. Met substitutiegraad wordt het gemiddelde aantal hydroxyl-groepen bedoeld die oorspronkelijk aanwezig waren aan de 30 anhydroglucose-eenheid, die vervangen zijn door een vervangende groep of omgezet zijn in een andere groep. De anhydroglucose-eenheid kan gedeeltelijk of volledig gesubstitueerd zijn met groepen zoals acyl, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, alkyl, alkoxy, halogeen, carboalkyl, alkylcarba-35 maat, alkylcarbonaat, alkylsulfonaat, alkylsulfamaat, een semipermeabel polymeer-vormende groepen en dergelijke. De semipermeabele mengsels bevatten in het algemeen een lid dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cellulose- 37 acylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, cellu-lose-acetaat, cellulosediacetaat, cellulosetriacetaat, mo-! no-, di- en tri-cellulosealkanylaten, mono-, di- en tri- ! alkenylaten, mono-, di- en tri-aroylaten, en dergelijke.

5 Voorbeelden van polymeren kunnen bijvoorbeeld cellu- lose-acetaat dat een D.S. van 1,8 tot 2,3 en een acetylge-halte van 32 tot 39,9% heeft; cellulosediacetaat dat een D.S. van 1 tot 2 en een acetylgehalte van 21 tot 35% heeft, cellulosetriacetaat dat een D.S. van 2 tot 3 en een 10 acetylgehalte van 34 tot 44,8% heeft, en dergelijke zijn. Meer specifieke cellulosepolymeren zijn onder andere cel-lulosepropionaat dat een D.S. van 1,8 en een propionylge-halte van 38,5% heeft; cellulose-acetaatpropionaat dat een acetylgehalte van 1,5 tot 7% en een acetylgehalte van 39 15 tot 42% heeft; cellulose-acetaatpropionaat dat een acetylgehalte van 2,5 tot 3%, een gemiddeld propionylgehalte van 39,2 tot 45%, en een hydroxylgehalte van 2,8 tot 5,4% heeft; cellulose-acetaatbutyraat dat een D.S. van 1,8, een acetylgehalte van 13 tot 15%, en butyrylgehalte van 34 tot 20 39% heeft; cellulose-acetaatbutyraat dat een acetylgehalte van 2 tot 29%, een butyrylgehalte van 17 tot 53%, en een hydroxylgehalte van 0,5 tot 4,7% heeft; cellulose-triacylaten die een D.S. van 2,6 tot 3 hebben, zoals cel-lulosetrivaleraat, cellulosetrilamaat, cellulosetri-25 palmitaat, cellulosetrioctanoaat, en cellulosetripro- pionaat; cellulosediesters die een D.S. van 2,2 tot 2,6 hebben, zoals cellulosedisuccinaat, cellulosedipalmitaat, cellulosedioctanoaat, cellulosedicarpylaat, en dergelijke; gemengde cellulose-esters zoals cellulose-acetaatvaleraat, 30 cellulose-acetaatsuccinaat, cellulosepropionaatsuccinaat, cellulose-acetaatoctanoaat, cellulosevaleraatpalmitaat, cellulose-acetaatheptonaat, en dergelijke. Semipermeabele polymeren zijn bekend in Amerikaans octrooischrift no. 4.077.407 en zij kunnen gesynthetiseerd worden volgens 35 werkwijzen die beschreven worden in de Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, pag. 325 tot 354, 1964, die uitgegeven wordt door Interscience Publishers, Inc., New York.

Ί 38

Nog meer semipermeabele polymeren voor het vormen van ! i het semipermeabele membraan, kunnen bijvoorbeeld bevatten: cellulose-aceetaldehydedimethylacetaat; cellulose-acetaat-ethylcarbamaat; cellulose-acetaatmethylcarbamaat; cellulo-5 sedimethylaminoacetaat; semipermeabel polyamide; semipermeabele polyurethanen; semipermeabele gesulfoneerde poly-styrenen; verknoopte selectief semipermeabele polymeren die gevormd worden door de coprecipitatie van een polyani- | on en een polykation, zoals beschreven worden in de Ameri-10 kaanse octrooischriften no.'s 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006; en 3.546.142; semipermeabele poly- j meren zoals beschreven worden in Amerikaans octrooischrift j no. 3.133.132; semipermeabele polystyreenderivaten; semi- | permeabel poly(natriumstyreensulfonaat); semipermeabel po- j 15 ly(vinylbenzyltrimethylammoniumchloride); semipermeabele polymeren die een doorlaatbaarheid voor vloeistof vertonen van 10-5 tot 10-2 (cc. ml/cm uur.atm) die uitgedrukt wordt als per atmosfeer hydrostatische of osmotische drukverschillen over een semipermeabel membraan. De polymeren 20 zijn in het vakgebied bekend in de Amerikaanse octrooischriften no.'s 3.845.770; 3.916.899; en 4.160.020; en in j het Handbook of Common Polymers, door Scott, J.R., en Roff, W.J., 1971, dat uitgegeven wordt door CRC Press,

Cleveland, Ohio.

25 Membraan 20 kan ook een middel bevatten dat de stro ming reguleert. Het middel dat de stroming reguleert, is een verbinding die toegevoegd wordt om het reguleren van de doorlaatbaarheid voor vloeistof of de stroming door het membraan 20 heen te bevorderen. Het middel dat de stroming 30 reguleert, kan een middel dat de stroming verhoogt, of een middel dat de stroming verlaagt, zijn. Het middel kan vooraf gekozen worden om de vloeistofstroming te verhogen of te verlagen. Middelen die een duidelijke toename in de doorlaatbaarheid voor vloeistoffen zoals water veroorza-35 ken, zijn vaak in wezen hydrofiel, terwijl die welke een duidelijke afname voor vloeistoffen zoals water veroorzaken, in wezen hydrofoob zijn. De hoeveelheid regulator in membraan 20 is, als het daarin opgenomen wordt, in het al- * 39 gemeen ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of meer. De middelen die de stroming reguleren, bij één uitvoeringsvorm die de stroming verhogen, zijn bijvoorbeeld meerwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters 5 van alkyleenglycolen en dergelijke. Gebruikelijke middelen die de stroming verhogen, zijn onder andere polyethyleen-glycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, po ly (ethyleenglycol-co-propyleenglycol), en dergelijke; gly- i colen met een laag molecuulgewicht zoals polypropyleengly-10 col, polybutyleenglycol en polyamyleenglycol; de polyalkyleendiolen zoals poly(1,3-propaandiol) , poly(l,4-butaandiol), poly(1,6-hexaandiol) , en dergelijke; alifati-sche diolen zoals 1,3-butyleenglycol, 1,4-penta-methyleenglycol, 1,4-hexamethyleenglycol, en dergelijke; 15 alkyleentriolen zoals glycerol, 1,2,3-butaantriol, 1,2,4-hexaantriol, 1,3,6-hexaantriol en dergelijke; esters zoals ethyleenglycoldipropionaat, ethyleenglycolbutyraat, buty-leenglycoldipropionaat, glycerolacetaatesters en dergelij-I ke. Representatieve middelen die de stroming verlagen, 20 zijn bijvoorbeeld ftalaten die gesubstitueerd zijn met een alkyl of alkoxy of met zowel een alkyl- als alkoxygroep zoals diethylftalaat, dimethoxyethylftalaat, dimethylfta-laat en [di(2-ethylhexyl) ftalaat] , arylftalaten zoals tri-fenylftalaat en butylbenzylftalaat; onoplosbare zouten zo-25 als calciumsulfaat, bariumsulfaat, calciumfosfaat en dergelijke; onoplosbare oxiden zoals titaniumoxide; polymeren in de vorm van poeder, korreltjes en dergelijke zoals polystyreen, polymethylmethacrylaat, polycarbonaat en poly-sulfon; esters zoals citroenzuuresters die veresterd zijn 30 met alkylgroepen met een lange keten; inerte en voor water vrijwel ondoordringbare vulmiddelen; harsen die combineerbaar zijn met membraanvormende materialen op basis van cellulose, en dergelijke.

Andere materialen die gebruikt kunnen worden om mem-35 braan 20 te vormen, voor het verschaffen van buigbaarheids- en verlengingseigenschappen aan de wand, voor het minder tot niet bros maken van het membraan en om treksterkte te geven, zijn bijvoorbeeld ftalaatweekmakers zo- ψ 40 als dibenzylftalaat, dihexylftalaat, butyloctylftalaat, ftalaten met een rechte keten van zes tot elf koolstofato-men, di-isononylftalaat, di-isodecylftalaat en dergelijke. De weekmakers zijn onder andere niet-ftalaten, zoals tria-5 cetine, dioctylazelaat, geëpoxideerd tallaat, tri-isoctyltrimellitaat, tri-isononyltrimellitaat, saccharose-acetaatisobutyraat, geëpoxideerde sojabonenolie en dergelijke. De hoeveelheid weekmaker in een membraan, als hij daarin opgenomen wordt, is ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of 10 hoger.

Druklaag 50 bevat een expandeerbare laag in een con-tactmakende gelaagde rangschikking met de tweede genees-middellaag 40 zoals dat geïllustreerd wordt in figuur 2. Druklaag 50 bevat een polymeer dat een waterige of biolo-15 gische vloeistof absorbeert en zwelt om het geneesmiddel-mengsel door de uitgang van de inrichting te drukken.

De expandeerbare laag bevat bij één uitvoeringsvorm een gehydroactiveerd mengsel dat zwelt bij aanwezigheid van water, zoals dat aanwezig is in maagvloeistoffen. Op 20 geschikte wijze kan hij een osmotisch mengsel bevatten dat een osmotische opgeloste stof bevat die een gradiënt van osmotische druk over het semipermeabele membraan vertoont tegen een uitwendige vloeistof die in de gebruiksomgeving aanwezig is. Bij een andere uitvoeringsvorm bevat de gehy-25 droactiveerde laag een hydrogel die vloeistof opzuigt of absorbeert in de laag door het semipermeabele membraan aan de buitenzijde heen. Het semipermeabele membraan is niet-toxisch. Het handhaaft zijn fysische en chemische integriteit tijdens werking en het is hoofdzakelijk vrij van wis-30 selwerking met de expandeerbare laag.

De expandeerbare laag bij één uitvoeringsvorm waaraan de voorkeur wordt gegeven, omvat een hydroactieve laag die een hydrofiel polymeer bevat, die ook bekend zijn als os-mopolymeren. De osmopolymeren vertonen eigenschappen van 35 absorptie van vloeistof. De osmopolymeren zijn zwelbare, hydrofiele polymeren, welke osmopolymeren reageren met water en biologische waterige vloeistoffen en zwellen of uitzetten tot een evenwichtstoestand. De osmopolymeren 41 vertonen het vermogen om te zwellen in water en biologische vloeistoffen en houden een significant deel van de geabsorbeerde vloeistof vast in de polymeerstructuur. De osmopolymeren zwellen of expanderen tot een zeer hoge ma-5 te, waarbij ze gewoonlijk een 2- tot 50-voudige toename in volume vertonen. De osmopolymeren kunnen niet-verknoopt of verknoopt zijn. De zwelbare, hydrofiele polymeren zijn bij één uitvoeringsvorm licht verknoopt, waarbij dergelijke verknopingen gevormd worden door covalente of ionbindingen 10 of rest-kristallijne gebieden na zwellen. De osmopolymeren kunnen van plantaardige, dierlijke of synthetische oorsprong zijn.

De osmopolymeren zijn hydrofiele polymeren. Hydrofiele polymeren die geschikt zijn voor het onderhavige doel, 15 zijn onder andere poly(hydroxy-alkylmethacrylaat) met een molecuulgewicht van 30.000 tot 5.000.000; poly (vinylpyrrolidon) met een molecuulgewicht van 10.000 tot 360.000; anionogene en kationogene hydrogels; complexen van polyelektrolyten; poly (vinylalcohol) met een laag ace-20 taatbijproduct, die verknoopt is met glyoxal, formaldehyde of glutaaraldehyde en met een polymerisatiegraad van 200 tot 30.000; een mengsel van methylcellulose, verknoopte agar en carboxymethylcellulose; een mengsel van hydroxy-propylmethylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose; 25 een mengsel van hydroxypropylethylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose, een mengsel van natriumcarboxymethylcellulose en methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose; kaliumcarboxymethylcellulose; een in water onoplosbaar, in water zwelbaar copolymeer dat gevormd 30 wordt uit een dispersie van fijn verdeeld copolymeer van maleïnezuuranhydride met styreen, ethyleen, propyleen, bu-tyleen of isobutyleen, dat verknoopt is met 0,001 tot ongeveer 0,5 mol verzadigd verknopingsmiddel per mol maleïnezuuranhydride per copolymeer; in water zwelbare polyme-35 ren van N-vinyllactams; polyoxyethyleen-polyoxy-propyleengel; johannesbroodgom; polyacrylgel; polyester-gel; polyuriegel; polyethergel, polyamidegel; polycellulo-segel; polygomgel; aanvankelijk droge hydrogels die water 42 opzuigen en absorberen dat de glasachtige hydrogel doordringt en de glastemperatuur ervan verlaagt/ en dergelijke .

Representatief voor andere osmopolymeren zijn poly-5 meren die hydrogels vormen, zoals Carbopol™ zuur carboxy-polymeer, een polymeer van acrylzuur dat verknoopt is met een polyallylsaccharose, dat ook bekend is als carboxypo-lymethyleen, en carboxyvinylpolymeer met een mole-cuulgewicht van 250.000 tot 4.000.000/ Cyanamer™ poly-10 acrylamiden/ verknoopte in water zwelbare indeenmaleïne-zuuranhydridepolymeren/ Good-rite™ polyacrylzuur met een molecuulgewicht van 80.000 tot 200.000/ Polyox™ polye-thyleenoxidepolymeer met een molecuulgewicht van 100.000 tot 5.000.000 en hoger/ zetmeel-entcopolymeren/ Aqua-15 Keeps™ acrylaatpolymeer/ polysacchariden die bestaan uit gecondenseerde glucose-eenheden zoals met diester verknoopt polygluran; en dergelijke. Representatieve polymeren die hydrogels vormen, zijn bekend bij de stand van de techniek in Amerikaans octrooischrift no. 3.865.108/ 20 Amerikaans octrooischrift no. 4.002.173/ Amerikaans octrooischrift no. 4.207.893/ en in het Handbook of Common Polymers, door Scott en Roff, dat uitgegeven is door de Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. De hoeveelheid osmo-polymeer die een gehydroactiveerde laag bevat, kan onge-25 veer 5% tot 100% zijn.

De expandeerbare laag bij een andere fabricage kan een osmotisch effectief mengsel bevatten dat anorganische en organische verbindingen bevat die een gradiënt van osmotische druk over een semipermeabel membraan vertonen te-30 gen een uitwendige vloeistof. De osmotisch effectieve verbindingen absorberen, net zoals de osmopolymeren, vloeistof in het osmotische systeem, waardoor ze vloeistof beschikbaar maken om tegen de binnenwand te drukken, dat wil zeggen, bij sommige uitvoeringsvormen, de barrièrelaag 35 en/of het membraan van de zachte of harde capsule voor het drukken van actief middel uit de doseervorm. De osmotisch effectieve verbindingen zijn ook bekend als osmotisch effectieve opgeloste stoffen, en ook als osmotische midde- 43 len. Osmotisch effectieve opgeloste stoffen die gebruikt kunnen worden, bevatten magnesiumsulfaat, magnesiumchlori-de, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, lithiumsulfaat, kalium-waterstoffosfaat, mannitol, ureum, inositol, magnesiumsuc-5 cinaat, wijnsteenzuur, koolhydraten zoals raffinose, saccharose, glucose, lactose, sorbitol, en mengsels daarvan. De hoeveelheid osmotisch middel kan ongeveer 5% tot 100% van het gewicht van de laag zijn. De expandeerbare laag bevat eventueel een osmopolymeer en een osmotisch middel 10 waarbij de totale hoeveelheid osmopolymeer en osmotisch middel gelijk is aan 100%. Osmotisch effectieve opgeloste stoffen zijn bekend bij de stand van de techniek zoals beschreven wordt in Amerikaans octrooischrift no. 4.783.337.

De beschermende sublaag, binnenwand 90, is doorlaat-15 baar voor de passage van vloeistof die het compartiment dat begrensd wordt door membraan 20, binnenkomt. Wand 90 verschaft een smerende werking die de beweging van de eerste geneesmiddellaag 30, tweede geneesmiddellaag 40 en druklaag 50 naar uitgang 60 vergemakkelijkt. Wand 90 kan 20 gevormd worden uit hydrofiele materialen en excipiënten. Wand 90 bevordert afgifte van het geneesmiddelmengsel uit het compartiment en vermindert de hoeveelheid resterend geneesmiddelmengsel dat in het compartiment achterblijft aan het eind van de af gif teperiode, in het bijzonder als 25 de slurry, suspensie of oplossing van het geneesmiddelmengsel dat afgegeven wordt, zeer visceus is gedurende de tijd waarin het afgegeven wordt. In doseervormen met hydrofobe middelen en geen binnenwand is waargenomen dat significante resterende hoeveelheden geneesmiddel in de 30 inrichting kunnen achterblijven, nadat de periode van afgifte afgelopen is. In sommige gevallen kunnen hoeveelheden van 20% of meer in de doseervorm achterblijven aan het eind van een periode van 24 uur bij testen in een analyse van de afgiftesnelheid. In het bijzonder in het geval van 35 actieve verbindingen die zeer duur zijn, biedt een dergelijke verbetering aanzienlijke economische voordelen, aangezien het niet noodzakelijk is om de geneesmiddellaag te beladen met een overmaat geneesmiddel om te garanderen dat 44 de minimum hoeveelheid geneesmiddel die nodig is, afgegeven zal worden. Het membraan aan de binnenzijde 90 kan gevormd worden als een bekledingslaag die aangebracht wordt over de samengeperste kern.

5 Wand 90 kan in het algemeen 0,01 tot 5 mm dik, meer in het algemeen 0,5 tot 5 mm dik, zijn en hij bevat een lid dat gekozen wordt uit hydrogels, gelatine, polye-thyleenoxiden met een laag molecuulgewicht, bijvoorbeeld minder dan een mw van 100.000, hydroxyalkylcellulosen, 10 bijvoorbeeld hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellu-lose, hydroxyisopropylcellulose, hydroxybutylcellulose en hydroxyfenylcellulose, en hydroxyalkylalkylcellulosen, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, en mengsels daarvan. De hydroxyalkylcellulosen omvatten polymeren met 15 een getalgemiddeld molecuulgewicht van 9.500 tot 1.250.000. Bijvoorbeeld hydroxypropylcellulosen met getal-gemiddelde molecuulgewichten van 80.000 tot 850.000 zijn bruikbaar. De wand 90 kan bereid worden uit gebruikelijke oplossingen of suspensies van de hiervoor genoemde materi-20 alen in waterige oplosmiddelen of inerte organische oplosmiddelen.

Materialen waaraan de voorkeur wordt gegeven voor de wand 90, zijn onder andere hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidon 25 [poly(vinylpyrrolidon) ] , polyethyleenglycol, en mengsels daarvan.

Het meest wordt de voorkeur gegeven aan mengsels van hydroxypropylcellulose en povidon, die bereid worden in organische oplosmiddelen, in het bijzonder organische po-30 laire oplosmiddelen zoals lagere alkanolen die 1-8 kool-stofatomen hebben, bijvoorbeeld ethanol, mengsels van hydroxyethylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose die bereid worden in een oplossing in water, en mengsels van hydroxyethylcellulose en polyethyleenglycol die bereid 35 worden in een oplossing in water. Liefst bevat de wand 90 een mengsel van hydroxypropylcellulose en povidon dat bereid wordt in ethanol.

45

Er wordt de voorkeur aan gegeven dat wand 90 tussen ongeveer 50% en ongeveer 90% hydroxypropylcellulose bevat die geïdentificeerd wordt als EF, met een gemiddeld mole-cuulgewicht van ongeveer 80.000, en tussen ongeveer 10% en 5 ongeveer 50% polyvinylpyrrolidon dat geïdentificeerd wordt als K29-32.

Op geschikte wijze kan het gewicht van de wand 90 die aangebracht wordt op de samengeperste kern, gecorreleerd worden met de dikte van de wand 90 en resterend geneesmid-10 del dat in een doseervorm achterblijft, bij een analyse van de afgiftesnelheid zoals hierin beschreven wordt. Als zodanig kan, tijdens de vervaardigingshandelingen, de dikte van de wand 90 geregeld worden door het gewicht van de wand 90 die in de bekledingshandeling opgenomen wordt, te 15 regelen.

Als de wand 90 gevormd wordt als een sublaag, dat wil zeggen door als laag aan te brengen op het getabletteerde samenstel dat de eerste geneesmiddellaag of de tweede ge-neesmiddellaag of de druklaag of allemaal bevat, kan de 20 wand 90 oppervlakonregelmatigheden opvullen die op de kern gevormd worden door de werkwijze van tabletteren. Het verkregen gladde uitwendige oppervlak vergemakkelijkt het glijden tussen de beklede kern van het samengestelde geheel en het semipermeabele membraan tijdens het afgeven 25 van het geneesmiddel, hetgeen een geringere hoeveelheid resterend geneesmiddelmengsel dat in de inrichting achterblijft aan het eind van de periode van het geven van doses, tot gevolg heeft. Als wand 90 vervaardigd wordt van een gelvormend materiaal, vergemakkelijkt contact met wa-30 ter in de gebruiksomgeving vorming van de gel- of gelachtige laag aan de binnenkant die een viscositeit heeft die het glijden tussen membraan 20 en geneesmiddellaag 30 en geneesmiddellaag 40 kan bevorderen en verhogen.

Bekleden met behulp van een pan kan op geschikte wij-35 ze gebruikt worden om de voltooide doseervorm behalve de uitgangsopening te verschaffen. Bij het systeem van bekleden met behulp van een pan wordt het wandvormende mengsel voor de wand of het membraan, zoals het geval kan zijn, 46 afgezet door het achtereenvolgens sproeien van het geschikte membraanmengsel op de samengeperste kern van drie lagen of meerdere lagen die de geneesmiddellagen, eventuele barrièrelaag en druklaag bevat, onder ronddraaien in 5 een roterende pan. Een apparaat voor bekleden met behulp van een pan wordt gebruikt vanwege de beschikbaarheid er- i van op commerciële schaal. Andere technieken kunnen gebruikt worden voor het bekleden van de samengeperste kern.

Zodra het bekleed is, wordt het membraan in een oven met 10 gestuwde lucht of in een oven waarvan de temperatuur en vochtigheid geregeld worden, gedroogd om de doseervorm vrij te maken van oplosmiddel(en) die bij de vervaardiging gebruikt worden. De droogomstandigheden zullen op gebruikelijke wijze gekozen worden op basis van beschikbare ap-15 paratuur, omgevingsomstandigheden, oplosmiddelen, bekle-dingslagen, dikte van de bekledingslaag en dergelijke.

Andere bekledingstechnieken kunnen ook gebruikt worden. Het membraan of de wanden van de doseervorm kunnen bijvoorbeeld gevormd worden in één techniek met gebruik 20 van de lucht-suspensiewerkwijze. Deze werkwijze bestaat uit suspenderen en ronddraaien van de samengeperste kern in een stroom lucht en het mengsel dat het semipermeabele membraan vormt, totdat het membraan aangebracht is op de kern. De lucht-suspensiewerkwijze is goed geschikt voor 25 het op onafhankelijke wijze vormen van het membraan van de doseervorm. De lucht-suspensiewerkwijze wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 2.799.241; in J. Am.

Pharm. Assoc., vol. 48, pag. 451 - 459 (1959); en, ibid., vol. 49, pag. 82 - 84 (1960). De doseervorm kan ook be- 30 kleed worden met een Wurster® lucht-suspensie-bekledingsapparaat met gebruik van bijvoorbeeld methyleen-dichloride-methanol als een co-oplosmiddel voor het mem-braanvormende materiaal. Een Aeromatic® lucht-suspensie-bekledingsapparaat kan gebruikt worden met gebruik van een 35 co-oplosmiddel.

Bij een uitvoeringsvorm wordt de doseervorm met langdurige afgifte van de uitvinding verschaft met ten minste één uitgang 60 zoals in figuur 2 getoond wordt. Uitgang 60 * 47 werkt samen met de samengeperste kern voor de gelijkmatige afgifte van geneesmiddel uit de doseervorm. De uitgang kan verschaft worden tijdens de vervaardiging van de doseervorm of tijdens afgifte van het geneesmiddel door de do-5 seervorm in een gebruiksomgeving van vloeistof.

Eén of meer uitgangsopeningen worden in het uiteinde van de geneesmiddellaag van de doseervorm geboord, en eventuele in water oplosbare deklagen, die gekleurd (bijvoorbeeld Opadry-gekleurde bekledingslagen) of doorzichtig 10 (bijvoorbeeld Opadry Clear) kunnen zijn, kunnen als laag op de doseervorm aangebracht worden om de afgewerkte doseervorm te verschaffen.

Uitgang 60 kan een opening bevatten die gevormd wordt of gevormd kan worden uit een stof die of polymeer dat 15 erodeert, oplost of uitgeloogd wordt uit het buitenste membraan om daardoor een uitgangsopening te vormen. De stof of het polymeer kan bijvoorbeeld een erosief poly (glycolzuur) of poly(melkzuur) in de semipermeabele wand; een gelatineachtig filament; een met water verwij-20 derbare poly(vinylalcohol); een uitloogbare verbinding, zoals een met vloeistof verwijderbare poriënvormer die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit een anorganisch en organisch zout, oxide en koolhydraat bevatten.

Een uitgang, of meerdere uitgangen, kan gevormd wor-25 den door een lid dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit sorbitol, lactose, fructose, glucose, mannose, galactose, talose, natriumchloride, kaliumchloride, natri-umcitraat en mannitol, uit te logen om een porie-uitgangs-opening met de afmetingen voor gelijkmatige afgifte te 30 verschaffen.

De uitgang kan elke vorm hebben, zoals rond, driehoekig, vierkant, ellipsvormig en dergelijke, voor de gelijkmatige gedoseerde afgifte van een dosis van een geneesmiddel uit de doseervorm. De doseervorm met langdurige 35 afgifte kan geconstrueerd worden met één of meer uitgangen in een van elkaar gescheiden verband of één of meer oppervlakken van de doseervorm met langdurige afgifte.

48

Boren, waaronder mechanisch boren en boren met een laser, door het semipermeabele membraan heen kan gebruikt worden om de uitgangsopening te vormen. Dergelijke uitgangen en apparatuur voor het vormen van dergelijke uitgangen 5 worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. j 3.916.899, door Theeuwes en Higuchi en in Amerikaans octrooischrift no. 4.088.864, door Theeuwes et al. Momenteel 1 wordt er de voorkeur aan gegeven om twee uitgangen van gelijke diameter te gebruiken. Bij een uitvoeringsvorm waar-10 aan de voorkeur wordt gegeven, dringt uitgang 60 door sublaag 90, indien aanwezig, heen naar geneesmiddellaag 30. j

Doseervormen volgens de uitvoeringsvormen die weer- j gegeven worden in figuur 1, worden vervaardigd met standaardtechnieken. De doseervorm kan bijvoorbeeld vervaar-15 digd worden met de techniek van nat granuleren. Bij de techniek van nat granuleren worden het geneesmiddel en de : drager gemengd met gebruik van een organisch oplosmiddel, zoals gedenatureerde watervrije ethanol, als de gra- i nuleringsvloeistof. De resterende bestanddelen kunnen op- ! 20 gelost worden in een deel van de granuleringsvloeistof, zoals het oplosmiddel dat hiervoor beschreven is, en dit laatstgenoemde natte mengsel dat bereid is, wordt langzaam toegevoegd aan het geneesmiddelmengsel onder voortdurend mengen in het mengapparaat. De granuleringsvloeistof wordt 25 toegevoegd totdat een nat mengsel geproduceerd is, welk mengsel van natte massa vervolgens door een van te voren bepaalde zeef heen gedreven wordt op ovenplateaus. Het mengsel wordt gedurende 18 tot 24 uur bij 24°C tot 35°C gedroogd in een oven met gestuwde lucht. De gedroogde kor-30 reltjes worden vervolgens naar grootte gesorteerd.

Vervolgens wordt magnesiumstearaat, of een ander geschikt smeermiddel, aan de geneesmiddelgranulering toegevoegd en de granulering wordt in maalvaten geplaatst en gedurende 10 minuten gemengd op een schudmolen. Het meng-35 sel wordt tot een laag geperst, bijvoorbeeld in een Manes-ty® pers of een Korsch LCT pers. Voor een kern van drie lagen worden de korreltjes of poeders van de geneesmiddel-laagmengsels en het druklaagmengsel achtereenvolgens in 49 een matrijs met een geschikte afmeting geplaatst, waarbij tussentijdse stappen van samenpersen toegepast worden op elk van de eerste twee lagen, gevolgd door een laatste stap van samenpersen nadat de laatste laag aan de matrijs 5 toegevoegd is, om de kern van drie lagen te vormen. De tussentijdse samenpersing vindt in het algemeen plaats onder een kracht van ongeveer 50 - 100 newton. De samenpersing in het laatste stadium vindt in het algemeen plaats bij een kracht van 3500 newton of meer, vaak 3500 - 5000 10 newton. De samengeperste kernen worden toegevoerd aan een pers voor droog bekleden, bijvoorbeeld de Kilian® Dry Coa-ter pers, en vervolgens bekleed met de membraanmaterialen zoals hiervoor beschreven zijn.

Bij een andere uitvoeringsvorm worden het geneesmid-15 del en de andere bestanddelen die de geneesmiddellaag vormen, gemengd en tot een vaste laag geperst. De laag bezit afmetingen die overeenkomen met de inwendige afmetingen van het oppervlak dat de laag moet bezetten in de doseer-vorm, en hij bezit ook afmetingen die overeenkomen met de 20 druklaag, als die opgenomen is, voor het vormen van een rangschikking om daarmee contact te maken. Het geneesmiddel en de andere bestanddelen kunnen ook gemengd worden met een oplosmiddel en volgens gebruikelijke werkwijzen gemengd worden tot de vorm van een vaste stof of halfvaste 25 stof, zoals malen met een kogel, kalanderen, roeren of malen met een rol, en vervolgens in een van te voren gekozen vorm geperst worden. Vervolgens wordt op eenzelfde wijze, indien opgenomen, een laag van een osmopolymerenmengsel in contact met de laag van geneesmiddel geplaatst. Het in la-30 gen aanbrengen van het geneesmiddelpreparaat en de osmopo-lymerenlaag kan tot stand gebracht worden met gebruikelijke technieken voor het persen van twee lagen. Een analoge werkwijze kan gevolgd worden voor de bereiding van de kern van drie lagen. De samengeperste kernen kunnen vervolgens 35 bekleed worden met het materiaal voor de wand en het materiaal voor het semipermeabele membraan zoals hiervoor beschreven is.

50

Een andere vervaardigingswerkwijze die gebruikt kan worden, omvat het mengen van de verpoederde bestanddelen voor elke laag in een granulator met een gef luïdiseerd bed. Nadat de verpoederde bestanddelen droog in de granu-5 lator gemengd zijn, wordt een granuleringsvloeistof, bijvoorbeeld poly(vinylpyrrolidon) in water, op de poeders gesproeid. De beklede poeders worden vervolgens in de granulator gedroogd. Deze werkwijze granuleert alle bestanddelen die daarin aanwezig zijn, onder het toevoegen van de 10 granuleringsvloeistof. Nadat de korreltjes gedroogd zijn, wordt een smeermiddel, zoals stearinezuur of magnesi-umstearaat, in de granulering gemengd met gebruik van een menger, bijvoorbeeld een V-menger of tote-menger. De korreltjes worden vervolgens geperst op de wijze die hiervoor j 15 beschreven is.

Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn voor het bereiden van de componenten van doseervormen, omvatten waterige of inerte organische oplosmiddelen die niet op nadelige wijze schade berokkenen aan de materialen die in 20 het systeem gebruikt worden. De oplosmiddelen zijn ruimge-nomen onder andere leden die gekozen worden uit de groep die bestaat uit waterige oplosmiddelen, alcoholen, keto-nen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalo-geneerde oplosmiddelen, cycloalifatische verbindingen, 25 aromatische verbindingen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan. Gebruikelijke oplosmiddelen zijn onder andere aceton, diacetonalcohol, methanol, ethanol, isopro-pylalcohol, butylalcohol, methylacetaat, ethylacetaat, is-opropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, me-30 thylpropylketon, n-hexaan, n-heptaan, ethyleenglycol-monoethylether, ethyleenglycolmonoethylacetaat, methyleen-dichloride, ethyleendichloride, propyleendichloride, koolstof tetrachloride, nitroethaan, nitropropaan, tetrachloor-ethaan, ethylether, isopropylether, cyclohexaan, cyclo-35 octaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydro-furan, diglyme, water, waterige oplosmiddelen die anorganische zouten bevatten zoals natriumchloride, calciumchlo-ride en dergelijke, en mengsels daarvan zoals aceton en 51 water, aceton en methanol, aceton en ethylalcohol, methy-leendichloride en methanol, en ethyleendichloride en methanol .

Eén belangrijke overweging bij de toepassing van de 5 onderhavige uitvinding is de fysische toestand van het opioïd dat afgegeven moet worden door de doseervorm. Bij bepaalde uitvoeringsvormen kunnen de opioïden in de toestand van een pasta of vloeistof zijn. In dergelijke gevallen kunnen vaste doseervormen niet geschikt zijn voor 10 gebruik bij de toepassing van de onderhavige uitvinding.

In plaats daarvan zouden doseervormen gebruikt moeten worden die stoffen in de toestand van een pasta of vloeistof kunnen afgeven.

De onderhavige uitvinding verschaft een vloeibaar 15 preparaat van stoffen voor gebruik met orale osmotische inrichtingen. Orale osmotische inrichtingen voor het afgeven van vloeibare preparaten en werkwijzen om ze te gebruiken zijn in het vakgebied bekend, bijvoorbeeld zoals beschreven en opgeëist worden in de volgende Amerikaanse 20 octrooischriften die eigendom zijn van de ALZA- onderneming: 6.419.952; 6.174.547; 6.551.613; 5.324.280; 4.111.201; en 6.174.547. Werkwijzen voor het gebruiken van orale osmotische inrichtingen voor het afgeven van therapeutische middelen bij een stijgende afgiftesnelheid kun-25 nen gevonden worden in de internationale aanvragen no.'s WO 98/06380, WO 98/23263 en WO 99/62496.

Voorbeelden van vloeibare dragers voor de onderhavige uitvinding zijn onder andere lipofiele oplosmiddelen (bijvoorbeeld oliën en lipiden), oppervlakte-actieve middelen 30 en hydrofiele oplosmiddelen. Voorbeelden van lipofiele oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, Capmul PG-8, Caprol MPG0, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, n-decylalcohol, Caprol 10G100, oliezuur, vitamine E, Maisine 35-1, Gelucire 35 33/01, Gelucire 44/14, Laurylalcohol, Captex 355EP, Captex 500, capryl/caplinetriglyceride, Peceol, Caprol ET, Labra-fil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, isopropylnyristaat, Caprol PGE 860, 52 olijfolie, Plurol Oleique, arachideolie, Captex 300 Low C6 en caprinezuur.

Voorbeelden van oppervlakte-actieve middelen zijn bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, vitamine E TPGS, 5 Cremophor (kwaliteit EL, EL-P en RH40), Labrasol, Tween (kwaliteit 20, 60, 80), Pluron (kwaliteit L-31, L-35, L- 42, L-64 en L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 en Span (kwaliteit 20 en 80) . Voorbeelden van hydrofiele oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, iso-10 sorbidedimethylether, polyethyleenglycol (PEG kwaliteit 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 en 8000) en propyleengly- col (PG).

De ervaren vakman zal begrijpen dat elk preparaat dat een voldoende dosering van opioïd bevat dat oplosbaar ge-15 maakt is in een vloeibare drager die geschikt is voor toediening aan een patiënt en voor gebruik in een osmotische inrichting, gebruikt kan worden bij de onderhavige uitvinding. Bij één voorbeeld van een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de vloeibare drager PG, Solutol, 20 Cremophor EL of een combinatie daarvan.

Het vloeibare preparaat volgens de onderhavige uitvinding kan ook bijvoorbeeld nog meer excipiënten bevatten, zoals een antioxidant, middel dat de doordringing verhoogt, en dergelijke. Antioxidanten kunnen verschaft 25 worden om de snelheid van een eventueel auto-oxideerbaar materiaal dat in de capsule aanwezig is, te vertragen of effectief te stoppen. Representatieve antioxidanten kunnen een lid bevatten dat gekozen wordt uit de groep van ascor-binezuur; alfa-tocoferol; ascorbylpalmitaat; ascorbaten; 30 isoascorbaten; gebutyleerd hydroxyanisool; gebutyleerd hy-droxytolueen; nordihydroguiaretinezuur; esters van knof-lookzuur die ten minste 3 koolstofatomen bevatten, die een lid bevatten dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit propylgallaat, octylgallaat, decylgallaat; 6-ethoxy-35 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-chinoline; N-acetyl-2,6-di-t- butyl-p-aminofenol; butyltyrosine; 3-t-butyl-4- hydroxyanisool; 2-t-butyl-4-hydroxyanisool; 4-chloor-2,6-di-t-butyl-fenol; 2,6-di-t-butyl-p-methoxyfenol; 2,6-di-t- 53 butyl-p-cresol; polymere antioxidanten; trihydroxybutyro-fenon, fysiologisch aanvaardbare zouten van ascorbinezuur, erythorbinezuur en ascorbylacetaat; calciumascorbaat; na-triumascorbaat; natriumbisulfiet en dergelijke. De hoe-5 veelheid antioxidant die gebruikt wordt voor de onderhavige doelen, kan bijvoorbeeld ongeveer 0,001% tot 25% zijn van het totale gewicht van het preparaat dat in het lumen aanwezig is. Antioxidanten zijn bekend bij de stand van de techniek in de Amerikaanse octrooischriften no.'s 10 2.707.154; 3.573.936; 3.637.772; 4.038.434; 4.186.465 en 4.559.237 die elk hierbij door verwijzing in z'n geheel voor alle doeleinden opgenomen worden.

Het vloeibare preparaat van de uitvinding kan middelen voor het verhogen van de doordringing bevatten die ab-15 sorptie van het geneesmiddel in de gebruiksomgeving vergemakkelijken. Dergelijke versterkingsmiddelen kunnen bijvoorbeeld de zogenoemde "stevige verbindingen" in het maag-darmkanaal openen of het effect van celcomponenten, zoals p-glycoproteïne en dergelijke, wijzigen. Geschikte 20 versterkers kunnen onder andere alkalimetaalzouten van sa-licylzuur, zoals natriumsalicylaat, capryl- of caprine-zuur, zoals natriumcaprylaat of natriumcapraat, en dergelijke zijn. Versterkers kunnen bijvoorbeeld de galzouten, zoals natriumdeoxycholaat zijn. Verschillende p-25 glycoproteïne-modulatoren worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften no.'s 5.112.817 en 5.643.909. Verschillende andere verbindingen en materialen die absorptie verhogen, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 5.824.638. Versterkers kunnen afzonderlijk of als 30 mengsels in combinatie met andere versterkers gebruikt worden.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen worden de stoffen van de uitvinding toegediend als een zelf-emulgerend preparaat. Zoals de andere vloeibare dragers functioneert het 35 oppervlakte-actieve middel om aggregatie te voorkomen, grensvlakspanning tussen bestanddelen te verminderen, het vrije stromen van bestanddelen te verhogen en het optreden van retentie van bestanddelen in de doseervorm te vermin- 54 deren. Het emulsiepreparaat van de onderhavige uitvinding bevat een oppervlakte-actief middel dat emulgering verschaft. Voorbeelden van oppervlakte-actieve middelen kunnen ook bijvoorbeeld naast de oppervlakte-actieve middelen 5 die hiervoor vermeld zijn, een lid zijn dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit gepolyoxyethyleneerde ricinusolie die ethyleenoxide bevat met een concentratie van 9 tot 15 mol, gepolyoxyethyleneerde sorbitanmonopalmitaat, mono- en tristearaat die 20 mol ethyleenoxide bevatten, 10 gepolyoxyethyleneerde sorbitanmonostearaat dat 4 mol ethyleenoxide bevat, gepolyoxyethyleneerde sorbitantrioleaat dat 20 mol ethyleenoxide bevat, polyoxye-thyleenlaurylether, gepolyoxyethyleneerd stearinezuur dat 40 tot 50 mol ethyleenoxide bevat, gepolyoxyethyleneerde 15 stearylalcohol die 2 mol ethyleenoxide bevat, en gepo-lyoxyethyleneerde oleylalcohol die 2 mol ethyleenoxide bevat. De oppervlakte-actieve middelen kunnen verkregen worden bij Atlas Chemical Industries.

De geëmulgeerde geneesmiddelpreparaten van de onder-2 0 havige uitvinding kunnen in het begin een olie en een niet-ionogeen oppervlakte-actief middel bevatten. De olie-fase van de emulsie bevat een eventuele farmaceutisch aanvaardbare olie die niet onmengbaar met water is. De olie kan een eetbare vloeistof zijn zoals een niet-polaire es-25 ter van een onverzadigd vetzuur, derivaten van dergelijke esters, of mengsels van dergelijke esters. De olie kan plantaardig, mineraal, dierlijk of marien van oorsprong zijn. Voorbeelden van niet-toxische oliën kunnen ook bijvoorbeeld naast de oppervlakte-actieve middelen die hier-30 voor vermeld zijn, een lid bevatten dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit arachideolie, katoenzaadolie, sesamolie, maïsolie, amandelolie, minerale olie, ricinusolie, kokosolie, palmolie, cacaoboter, saffloer, een mengsel van mono- en diglyceriden van 16 tot 18 koolstofato-35 men, onverzadigde vetzuren, gefractioneerde triglyceriden die afkomstig zijn van kokosolie, gefractioneerde vloeibare triglyceriden die afkomstig zijn van vetzuren met een korte keten van 10 tot 15 koolstofatomen, geacetyleerde 55 monoglyceriden, geacetyleerde diglyceriden, geacetyleerde triglyceriden, oleïne dat ook bekend is als glyceraldehy-detrioleaat, palmitine dat bekend is als glyceryltripalmi-taat, stearine dat bekend is als glyceryltristearaat, 5 hexylester van laurinezuur, oleylester van oliezuur, ge- glycolyseerde geëthoxyleerde glyceriden van natuurlijke oliën, vertakte vetzuren met 13 moleculen ethyleenoxide en decylester van oliezuur. De concentratie olie, of oliede-rivaat, in het emulsiepreparaat kan ongeveer 1 gew.% tot 10 ongeveer 40 gew.% zijn, waarbij het gew.% van alle be standdelen in het emulsiepreparaat gelijk is aan 100 gew.%. De oliën worden beschreven in Pharmaceutical Sciences door Remington, 17de uitgave, pag. 403 - 405 (1985), dat uitgegeven wordt door Mark Publishing Co., in de Ency-15 clopedia of Chemistry, door Van Nostrand Reinhold, 4de uitgave, pag. 644 - 645, (1984), die uitgegeven wordt door

Van Nostrand Reinhold Co.; en in Amerikaans octrooischrift no. 4.259.323.

De hoeveelheid opioid die in de doseervormen van de 20 onderhavige uitvinding opgenomen wordt, is in het algemeen ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% van het mengsel afhankelijk van de therapeutische indicatie en de gewenste toe-dieningsperiode, bijvoorbeeld om de 12 uur, om de 24 uur en dergelijke. Afhankelijk van de dosis opioid die men 25 wenst toe te dienen, kunnen één of meer van de doseervormen toegediend worden.

De osmotische doseervormen van de onderhavige uitvinding kunnen twee verschillende vormen hebben, de vorm van een zachte capsule (die in fig. 3 getoond wordt), omvat-30 tende een zachte gelatinecapsule (101), een binnenste laag (102), een osmotische laag (103), een snelheidsregulerend membraan (104), een afgifteopening (105), gevuld met een vloeibaar geneesmiddelprepartaat (106), en de vorm van een harde capsule (die in fig. 4 getoond wordt) , omvattende 35 een HPMC-capsule (201), een semipermeabel membraan (202), een opening van 20 mil (203) , een druklaag: generiek po- lyox 7000K (204), een barrièrelaag (205) en een vloeibaar preparaat (206). De zachte capsule, zoals door de onderha- φ 56 vige uitvinding gebruikt wordt, bestaat bij voorkeur in zijn uiteindelijke vorm uit één stuk. De capsule uit één stuk heeft een afgesloten constructie die het geneesmid-delpreparaat daarin inkapselt. De capsule kan vervaardigd 5 worden volgens verschillende werkwijzen waaronder de werkwijze met een plaat, de werkwijze met een roterende matrijs, de werkwijze met een heen en weer bewegende matrijs, en de ononderbroken werkwijze. Een voorbeeld van de werkwijze met een plaat is als volgt. De werkwijze met een 10 plaat gebruikt een stel gietvormen. Een warm vel van een vooraf klaargemaakt capsulemateriaal dat een dunne laag vormt, wordt over de onderste gietvorm gelegd en het preparaat wordt erop geschonken. Een tweede vel van het materiaal dat een dunne laag vormt, wordt over het preparaat 15 geplaatst, gevolgd door de bovenste gietvorm. De set van gietvormen wordt onder een pers geplaatst en een druk wordt aangebracht, met of zonder warmte, om een eenheids-capsule te vormen. De capsules worden gewassen met een oplosmiddel voor het verwijderen van overmaat aan preparaat 2 0 van het middel van de buitenkant van de capsule en de aan : de lucht gedroogde capsule wordt ingekapseld met een semi-permeabelde wand. De werkwijze met een roterende matrijs gebruikt twee ononderbroken folies van capsulemateriaal dat een dunne laag vormt, die men laat samenkomen tussen 25 een paar roterende matrijzen en een injectorwig. De werkwijze vult de capsule en sluit hem af in dubbele en samenvallende handelingen. Bij deze werkwijze worden de vellen van capsulemateriaal dat een dunne laag vormt, over lei-rollen gevoerd en vervolgens neerwaarts tussen de wigin-30 jector en de matrijsrollen.

Het preparaat van het middel dat ingekapseld moet worden, stroomt door de zwaartekracht in een positieve verdringerpomp. De pomp doseert het preparaat van het middel door de wiginjector heen en in de vellen tussen de ma-35 trijsrollen. De onderkant van de wig bevat kleine openin-gen die een rij vormen met de matrijszakken van de ma-trijsrollen. De capsule wordt voor ongeveer de helft afge- I

sloten als de druk van het gepompte preparaat van het mid- I

- j 57 del de vellen in de matrijszakken drijft, waarbij de capsules gelijktijdig gevuld, gevormd, hermetisch afgesloten en afgesneden worden van de vellen van de materialen die een dunne laag vormen. Het afsluiten van de capsule wordt 5 bewerkstelligd door mechanische druk op de matrijsrollen en door verwarmen van de vellen van de materialen die een dunne laag vormen, door de wig. Na vervaardiging worden de capsules die gevuld zijn met het preparaat van het middel, gedroogd bij aanwezigheid van gestuwde lucht en wordt bo-10 vendien een semipermeabele dunne laag ingekapseld.

De werkwijze met een heen en weer bewegende matrijs levert capsules door twee folies van capsulemateriaal dat een dunne laag vormt, te leiden tussen een stel verticale matrijzen. De matrijzen functioneren als zij sluiten, ope-15 nen en sluiten, als een ononderbroken verticale plaat die rij na rij van zakken vormt over de folie. De zakken worden gevuld met een preparaat van de uitvinding en als de zakken door de matrijzen heen bewegen, worden zij gesloten, gevormd en van de bewegende folie gesneden als capsu-20 les die gevuld zijn met het preparaat van het middel. Een semipermeabele inkapselende dunne laag wordt daarop als laag aangebracht om de capsule op te leveren. De ononderbroken werkwijze is een vervaardigingssysteem dat ook roterende matrijzen gebruikt, met de toegevoegde eigenschap 25 dat de werkwijze met succes actief middel in de vorm van een droog poeder kan afvullen in een zachte capsule, naast inkapselende vloeistoffen. De gevulde capsule van de ononderbroken werkwijze wordt ingekapseld met een semipermea-bel polymeer materiaal om de capsule op te leveren. Werk-30 wijzen voor het vervaardigen van zachte capsules worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 4.627.850 en Amerikaans octrooischrift no. 6.419.952.

De doseervormen van de onderhavige uitvinding kunnen ook vervaardigd worden uit een mengsel dat spuitgegoten 35 kan worden, met een spuitgiettechniek. Mengsels die spuitgegoten kunnen worden, die verschaft worden voor spuitgie-ten tot het semipermeabele membraan, bevatten een thermoplastisch polymeer, of de mengsels bevatten een mengsel 58 van thermoplastische polymeren en eventuele bestanddelen voor spuitgieten. Het thermoplastische polymeer dat gebruikt kan worden voor het onderhavige doel, bevat polymeren die een laag verwekingspunt hebben, bijvoorbeeld lager 5 dan 200°C, bij voorkeur binnen het traject van 40°C tot 180°C. De polymeren zijn bij voorkeur synthetische harsen, door additie gepolymeriseerde harsen, zoals polyamiden, j harsen die verkregen worden uit di-epoxiden en primaire alkanolaminen, harsen van glycerol en ftaalzuuranhydriden, 10 polymethaan, polyvinylharsen, polymeerharsen met plaatsen j aan de uiteinden die vrij of veresterde carboxyl- of car- ! boxamidegroepen zijn, bijvoorbeeld met acrylzuur, acryla- i

mide of acrylzuuresters, polycaprolacton, en copolymeren ervan met dilactide, diglycolide, valerolacton en deca- I

15 lacton, een harsmengsel dat polycaprolacton en polyalky- j leenoxide bevat, en een harsmengsel dat polycaprolacton, een polyalkyleenoxide zoals polyethyleenoxide, poly(cellulose) zoals poly(hydroxypropylmethylcellulose), poly (hydroxyethylmethylcellulose) en poly(hydroxypropyl-20 cellulose) bevat. Het membraanvormende mengsel kan eventuele membraanvormende bestanddelen bevatten zoals polyethy-leenglycol, talk, polyvinylalcohol, lactose of polyvinyl-pyrrolidon. De mengsels voor het vormen van een polymerenmengsel voor spuitgieten kan 100% thermoplastisch polymeer 25 bevatten. Het mengsel in een andere uitvoeringsvorm bevat 10% tot 99% van een thermoplastisch polymeer en 1% tot 90% van een ander polymeer waarbij het totaal gelijk is aan 100%. De uitvinding verschaft ook een thermoplastisch polymerenmengsel dat 1% tot 98% van een eerste thermoplas-30 tisch polymeer, 1% tot 90% van een ander, tweede polymeer en 1% tot 90% van een ander, derde polymeer waarbij alle polymeren gelijk zijn aan 100%.

Representatieve mengsels bevatten 20% tot 90% thermoplastisch polycaprolacton en 10% tot 80% poly(alkyleen-35 oxide); een mengsel dat 20% tot 90% polycaprolacton en 10% tot 60% poly(ethyleenoxide) bevat waarbij de bestanddelen gelijk zijn aan 100%; een mengsel dat 10% tot 97% polycaprolacton, 10% tot 97% poly(alkyleenoxide) en 1% tot 97% 59 poly(ethyleenglycol) bevat waarbij alle bestanddelen gelijk zijn aan 100%; een mengsel dat 20% tot 90% polycapro-lacton en 10% tot 80% poly(hydroxypropylcellulose) bevat waarbij alle bestanddelen gelijk zijn aan 100%; en een 5 mengsel dat 1% tot 90% polycaprolacton, 1% tot 90% poly (ethyleenoxide), 1% tot 90% poly(hydroxypropylcellulose) en 1% tot 90% poly(ethyleenglycol) bevat waarbij alle bestanddelen gelijk zijn aan 100%. Het percentage dat uitgedrukt wordt, is het gewichtspercentage gew.%.

10 Bij een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding kan een mengsel voor spuitgieten om een membraan te verschaffen bereid worden door een mengsel dat een polycaprolacton 63 gew.%, poly(ethyleenoxide) 27 gew.% en poly(ethyleenglycol) 10 gew.% bevat, in een gebruikelijke mengmachine, 15 zoals een Moriyama™ menger, te mengen bij 65°C tot 95°C, waarbij de bestanddelen aan de menger toegevoegd worden in de volgende volgorde van toevoeging, polycaprolacton, po-lyethyleenoxide en polyethyleenglycol. Bij één voorbeeld worden alle bestanddelen gedurende 135 minuten gemengd bij 20 een rotorsnelheid van 10 tot 20 rpm. Vervolgens wordt het mengsel toegevoerd aan een Baker Perkins Kneader™ extruder bij 80°C tot 90°C, bij een pompsnelheid van 10 rpm en een schroefsnelheid van 22 rpm, en vervolgens afgekoeld tot 10°C tot 12°C, om een gelijkmatige temperatuur te bereiken. 25 Vervolgens wordt het afgekoelde geëxtrudeerde mengsel toegevoerd aan een Albe Pelletizer, bij 250°C omgezet in pellets, en een lengte van 5 mm. De pellets worden vervolgens toegevoerd aan een spuitgietmachine, een Arburg Allroun-der™, bij 200°F tot 350°F (93°C tot 177°C) , verwarmd tot 30 een gesmolten polymeer mengsel, en het vloeibare polymerenmengsel wordt bij hoge druk en snelheid in een giet-vormholte gedreven totdat de gietvorm gevuld is en het mengsel dat de polymeren bevat, wordt hard gemaakt in een vooraf gekozen vorm. De parameters voor het spuitgieten 35 bestaan uit een bandtemperatuur door zone 1 tot zone 5 van het vat van 195°F (91°C) tot 375°F (191°C), een spuitgiet-druk van 1818 bar, een snelheid van 55 cm3/s en een giet-vormtemperatuur van 75°C. De spuitgietmengsels en spuit- 60 gietwerkwijzen worden beschreven in Amerikaans octrooi-schrift no. 5.614.578.

Als andere mogelijkheid kan de capsule op geschikte wijze in twee delen gemaakt worden, waarbij één deel (de 5 "kap") over het andere deel (de "romp") glijdt en dat afdekt, zolang als de capsule vervormd kan worden onder de krachten die uitgeoefend worden door de expandeerbare laag en dichtingsmaterialen om lekken van het vloeibare preparaat van actief middel tussen de in elkaar schuivende de-10 len van de romp en de kap uit te voorkomen. De twee delen omgeven en omkapselen het inwendige lumen dat het vloeibare preparaat van actief middel bevat, dat nuttige toevoegsels kan bevatten, volledig. De twee delen kunnen samengevoegd worden, nadat de romp gevuld is met een van te vo-15 ren gekozen preparaat. De assemblage kan uitgevoerd worden door het kapdeel over het rompdeel te laten glijden of te schuiven en de kap en romp te dichten, waardoor het preparaat van actief middel volledig omgeven en ingekapseld wordt.

20 Zachte capsules hebben in het algemeen een wanddikte die groter is dan de wanddikte van harde capsules. Zachte capsules bijvoorbeeld kunnen bijvoorbeeld een wanddikte hebben in de orde van 10 - 40 mil, waarbij ongeveer 20 mil gebruikelijk is, terwijl harde capsules bijvoorbeeld een 25 wanddikte kunnen hebben in de orde van 2-6 mil, waarbij ongeveer 4 mil gebruikelijk is.

Bij één uitvoeringsvorm van het doseersysteem kan een zachte capsule een constructie van één enkele eenheid zijn en kan omgeven worden door een niet-symmetrische gehydro-30 activeerde laag als de expandeerbare laag. De expandeerbare laag zal in het algemeen niet-symmetrisch zijn en een dikker deel ver weg van de uitgangsopening hebben. Als de gehydroactiveerde laag uitwendige vloeistof opzuigt en/of absorbeert, zet hij uit en oefent een duwdruk uit tegen de 35 wand van de capsule en eventuele barrièrelaag en drijft het preparaat van het actieve middel door de uitgangsopening heen. De aanwezigheid van een niet-symmetrische laag garandeert door zijn werking dat de maximale dosis 61 van het middel afgegeven wordt uit de doseervorm, als het dikkere deel van de laag dat ver van de doorgang ligt, zwelt en naar de opening beweegt.

Bij nog een andere configuratie kan de expandeerbare 5 laag gevormd worden in aparte delen die niet geheel een met een eventuele barrièrelaag beklede capsule omhullen. De expandeerbare laag kan één enkel element zijn dat gevormd wordt om te passen bij de vorm van de capsule bij het contactoppervlak. De expandeerbare laag kan op ge-10 schikte wijze gefabriceerd worden door te tabletteren om het concave oppervlak te vormen dat complementair is aan het uitwendige oppervlak van de met de barrièrelaag beklede capsule.

Geschikt gereedschap zoals een convexe pons in een 15 gebruikelijke tabletteerpers kan de noodzakelijke complementaire vorm voor de expandeerbare laag verschaffen. In dit geval wordt de expandeerbare laag gegranuleerd en samengeperst in plaats van gevormd als een bekledingslaag. De werkwijzen voor het vormen van een expandeerbare laag 20 door tabletteren zijn welbekend en zijn bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften no. 's 4.915.949; 5.126.142; 5.660.861; 5.633.011; 5.190.765; 5.252.338; 5.620.705; 4.931.285; 5.006.346; 5.024.842; en 5.160.743.

25 Bij sommige uitvoeringsvormen kan eerst een barrière laag als laag aangebracht worden op de capsule en vervolgens wordt de getabletteerde, expandeerbare laag aan de met een barrièrelaag beklede capsule gehecht met een biologisch verenigbaar hechtmiddel. Geschikte hechtmiddelen 30 zijn bijvoorbeeld zetmeelpasta, een oplossing van gelatine in water, een oplossing van gelatine/glycerol in water, hechtmiddelen op basis van acrylaat-vinylacetaat zoals Duro-Tak hechtmiddelen (National Starch and Chemical Company) , oplossing in water van in water oplosbare hydrofie-35 le polymeren zoals hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy-methylcellulose, hydroxyethylcellulose, en dergelijke. Dat doseervormtussenproduct kan vervolgens bekleed worden met een semipermeabele laag. De uitgangsopening wordt gevormd 62 in de zijkant of het uiteinde van de capsule tegenover het deel van de expandeerbare laag. Als de expandeerbare laag vloeistof absorbeert, zwelt hij. Aangezien hij geremd wordt door de semipermeabele laag, als hij uitzet, zal hij 5 de met een barrièrelaag beklede capsule samenpersen en het vloeibare preparaat van het actieve middel uitpersen uit het inwendige van de capsule in de gebruiksomgeving.

De harde capsules bestaan in het algemeen uit twee delen, een kap en een romp, die samengevoegd worden nadat 10 de grotere romp gevuld is met een van te voren gekozen geschikt preparaat. Dit kan gedaan worden door het kapdeel over het rompdeel te laten glijden of te schuiven, waarbij dus het preparaat van het nuttige middel volledig omgeven en ingekapseld wordt. Harde capsules kunnen bijvoorbeeld 15 vervaardigd worden door roestvrij stalen matrijzen te dopen in een bad dat een oplossing bevat van een capsule-materiaal dat een dunne laag vormt, om de matrijs te bekleden met het materiaal. Vervolgens worden de matrijzen eruit getrokken, afgekoeld en gedroogd in een stroom 20 lucht. De capsule wordt uit de matrijs verwijderd en afgewerkt met als opbrengst een lid met een dunne laag met een inwendig lumen. De bijbehorende kap die door erop schuiven de romp die het preparaat ontvangt, afdekt, wordt op een soortgelijke wijze vevaardigd. Vervolgens kan de afgeslo-25 ten en gevulde capsule ingekapseld worden met een semipermeabele dunne laag. De semipermeabele dunne laag kan op de capsuledelen aangebracht worden voordat of nadat de delen verenigd zijn tot de uiteindelijke capsule. Bij een andere uitvoeringsvorm kunnen de harde capsules vervaardigd wor-30 den waarbij elk deel bij elkaar passende afsluitringen heeft dichtbij hun geopende uiteinde, hetgeen verenigen en samenklemmen van de overlappende kap en romp mogelijk maakt na vullen met preparaat. Bij deze uitvoeringsvorm wordt een paar bij elkaar passende afsluitringen gevormd 35 in het kapdeel en het rompdeel en deze ringen verschaffen de afsluitingsmiddelen voor het stevig samenhouden van de capsule. De capsule kan handmatig met het preparaat gevuld worden of zij kunnen met een machine met het preparaat ge- I 63 i i j vuld worden. Bij de laatste vervaardigingshandeling wordt de harde capsule ingekapseld met een semipermeabele dunne laag die doorlaatbaar is voor de passage van vloeistof en vrijwel ondoorlaatbaar is voor de passage van nuttig mid-5 del. Werkwijzen voor het vormen van doseervormen van harde capsules worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.174.547, de Amerikaanse octrooischriften no. 's 6.596.314, 6.419.952 en 6.174.547.

De harde en zachte capsules kunnen bijvoorbeeld ge-10 latine; gelatine met een viscositeit van 15 tot 30 milli-poise en een "bloom"sterkte tot 150 gram; gelatine met een "bloom"-waarde van 160 tot 250; een mengsel dat gelatine, glycerol, water en titaniumdioxide bevat; een mengsel dat gelatine, erythrosine, ijzeroxide en titaniumdioxide be-15 vat; een mengsel dat gelatine, glycerol, sorbitol, kali- umsorbaat en titaniumdioxide bevat; een mengsel dat gelatine, Arabische gom, glycerol en water bevat; en dergelijke bevatten. Materialen die bruikbaar zijn voor het vormen van het capsulemembraan, zijn bekend in de Amerikaanse oc-20 trooischriften no.'s 4.627.850 en 4.663.148. Als andere mogelijkheid kunnen de capsules vervaardigd worden uit andere materialen dan gelatine (zie bijvoorbeeld producten die vervaardigd worden door BioProgres plc).

De capsules kunnen in het algemeen bijvoorbeeld ver-25 schaft worden in afmetingen van ongeveer 3 tot ongeveer 22 minim (waarbij 1 minim gelijk is aan 0,0616 ml) en in vormen van ovaal, langwerpig of andere. Zij kunnen verschaft worden in een standaardvorm en in verschillende standaardafmetingen, die op gebruikelijke wijze aangeduid worden 30 als (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) en (5). Het grootste getal komt overeen met de kleinste afmeting. Niet-standaardvormen kunnen eveneens gebruikt worden. In beide gevallen van een zachte capsule of een harde capsule kunnen niet-gebruikelijke vormen en afmetingen verschaft 35 worden, indien dat vereist is voor een specifieke toepassing.

De osmotische inrichtingen van de onderhavige uitvinding kunnen een semipermeabel membraan bevatten dat door- 64 laatbaar is voor de passage van uitwendige biologische vloeistof en vrijwel ondoorlaatbaar is voor de passage van een opioïd-preparaat. De selectief doorlaatbare mengsels die gebruikt worden voor het vormen van het membraan, zijn 5 hoofdzakelijk niet-erosief en zij zijn onoplosbaar in biologische vloeistoffen tijdens de levensduur van het osmotische systeem. Het semipermeabele membraan bevat een samenstelling die de gastheer, het opioïdpreparaat, een os-mopolymeer, osmotisch middel en dergelijke niet nadelig 10 beïnvloedt. Materialen die bruikbaar zijn bij de vorming van een semipermeabel membraan, worden elders hierin beschreven .

Het semipermeabele membraan kan ook een middel bevatten dat het stromen reguleert. De materialen die bruikbaar 15 zijn als middelen die het stromen reguleren, worden elders hierin beschreven. Andere materialen die gebruikt kunnen worden om het semipermeabele membraan te vormen, voor het verlenen van buigbaarheids- en rekeigenschappen aan het semipermeabele membraan, worden ook elders hierin beschre-20 ven.

Het semipermeabele membraan omgeeft en vormt een compartiment dat één of meerdere lagen bevat, waarvan één een expandeerbare laag is die in sommige uitvoeringsvormen osmotische middelen kan bevatten. De samenstelling van der-25 gelijke expandeerbare lagen wordt elders hierin beschreven .

Bij bepaalde vaste en vloeibare uitvoeringsvormen kunnen de doseervormen verder een barrièrelaag bevatten.

De barrièrelaag in bepaalde uitvoeringsvormen kan vervormd 30 worden onder de druk die uitgeoefend wordt door de expandeerbare laag, en zal ondoorlaatbaar (of minder doorlaatbaar) zijn voor vloeistoffen en materialen die aanwezig kunnen zijn in de expandeerbare laag, het vloeibare preparaat van het actieve middel en in de gebruiksomgeving, 35 tijdens afgifte van het preparaat van het actieve middel.

Een bepaalde mate van doorlaatbaarheid van de barrièrelaag kan toegestaan worden als de afgiftesnelheid van het preparaat van het actieve middel niet nadelig beïnvloed 65 wordt. Er wordt echter de voorkeur aan gegeven dat de bar-rièrelaag niet volledig vloeistoffen en materialen in de doseervorm en de gebruiksomgeving er doorheen transporteert gedurende de periode van afgifte van het actieve 5 middel. De barrièrelaag kan vervormd worden onder krachten die uitgeoefend worden door de expandeerbare laag, om samenpersing van de capsule mogelijk te maken om het vloeibare preparaat van het actieve middel uit de uitgangsope-ning te drijven. Bij sommige uitvoeringsvormen zal de bar-10 rièrelaag vervormd kunnen worden tot een zodanige mate dat hij een afsluiting creëert tussen de expandeerbare laag en de semipermeabele laag in het gebied waar de uitgangsope-ning gevormd wordt. Op die manier zal de barrièrelaag tot een beperkte mate vervormen of stromen om de aanvankelijk 15 blootgestelde oppervlakken van de expandeerbare laag en de semipermeabele laag af te sluiten als de uitgangsopening gevormd wordt, zoals door boren of dergelijke, of tijdens de eerste stadia van werking. Als ze afgesloten zijn, is de enige weg voor doordringing van vloeistof in de expan-20 deerbare laag door de semipermeabele laag heen en er is geen terugstroming van vloeistof in de expandeerbare laag door de uitgangsopening heen.

Geschikte materialen voor het vormen van de barrièrelaag kunnen bijvoorbeeld zijn: polyethyleen, polystyreen, 25 ethyleen-vinylacetaatcopolymeren, polycaprolacton en Hytrel™ polyesterelastomeren (Du Pont), celluloseacetaat, celluloseacetaatpseudolatex (zoals beschreven wordt in Amerikaans octrooischrift no. 5.024.842), celluloseace-taatpropionaat, celluloseacetaatbutyraat, ethylcellulose, 30 ethylcellulosepseudolatex (zoals Surelease™ zoals geleverd wordt door 10 Colorcon, West Point, Pa., of Aquacoat™ zoals geleverd wordt door FMC Corporation, Philadelphia, Pa.), nitrocellulose, polymelkzuur, polyglycolzuur, poly-lactide-glycolidecopolymeren, collageen, polyvinylalcohol, 35 polyvinylacetaat, polyethyleenvinylacetaat, polyethyleen-tereftalaat, polybutadieenstyreen, polyisobutyleen, poly-isobutyleen-isopreencopolymeer, polyvinylchloride, polyvi-nylideenchloride-vinylchloridecopolymeer, copolymeren van 66 acrylzuur en methacrylzuuresters, copolymeren van methyl-methacrylaat en ethylacrylaat, latex van acrylaatesters (zoals Eudragit™ dat geleverd wordt door RohmPharma, Darmstadt, Duitsland), polypropyleen, copolymeren van propy-5 leenoxide en ethyleenoxide, propyleenoxide-ethyleenoxide-blokcopolymeren, ethyleenvinylalcoholcopolymeer, po-lysulfon, ethyleen-vinylalcoholcopolymeer, polyxylylenen, polyalkoxysilanen, polydimethylsiloxaan, polyethyleengly-col-siliconenelastomeren, door elektromagnetische straling 10 verknoopte acrylverbindingen, siliconen of polyesters, thermisch verknoopte acrylverbindingen, siliconen of polyesters, butadieen-styreenrubber en mengsels van het voorgaande.

Materialen waaraan de voorkeur wordt gegeven, kunnen 15 onder andere celluloseacetaat, copolymeren van acrylzuur en methacrylzuuresters, copolymeren van methylmethacrylaat en ethylacetaat, en latex van acrylaatesters zijn. Copolymeren waaraan de voorkeur wordt gegeven, kunnen onder andere zijn: poly(butylmethacrylaat) , (2-dimethylamino- 20 ethyl)methacrylaat, methylmethacrylaat) 1:2:1, 150.000, dat verkocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT E; poly (ethylacrylaat , methylmethacrylaat) 2:1, 800.000, dat verkocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT NE 30 D; poly (methacrylzuur, methylmethacrylaat) 1:1, 135.000, dat 25 verkocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT L; poly (methacrylzuur , ethylacrylaat) 1:1, 250.000, dat ver kocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT L; poly (methacrylzuur , methylmethacrylaat) 1:2, 135.000, dat verkocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT S; po-30 ly(ethylacrylaat, methylmethacrylaat, trimethylammonio-ethylmethacrylaatchloride) 1:2:0,2, 150.000, dat verkocht wordt onder het handelsmerk EUDRAGIT RL; poly(ethylacrylaat, methylmethacrylaat, trimethylammonioethylmeth-acrylaatchloride) 1:2:0,1, 150.000, dat verkocht wordt als 35 EUDRAGIT RS. In elk geval duidt de verhouding x:y:z de mo-laire hoeveelheden van de monomeereenheden aan en is het laatste getal het getalgemiddeld molecuulgewicht van het polymeer. Vooral wordt de voorkeur gegeven aan cellulosea- 67 cetaat dat weekmakers bevat, zoals acetyltributylcitraat, en ethylacrylaat-methylmethacrylaatcopolymeren zoals Eud-ragit NE.

De voorgaande materialen voor gebruik als de barriè-5 relaag kunnen geformuleerd worden met weekmakers om de ! barrièrelaag op geschikte wijze vervormbaar te maken, zo dat de kracht die uitgeoefend wordt door de expandeerbare laag, het compartiment dat gevormd wordt door de barrièrelaag, zal doen inzakken om het vloeibare preparaat van het 10 actieve middel af te geven. Voorbeelden van gebruikelijke weekmakers zijn als volgt: meerwaardige alcoholen, triace-tine, polyethyleenglycol, glycerol, propyleenglycol, ace-taatesters, glyceroltriacetaat, triethylcitraat, acetyl-triethylcitraat, glyceriden, geacetyleerde monoglyceriden, 15 oliën, minerale olie, ricinusolie en dergelijke. De weekmakers kunnen in het materiaal gemengd worden in hoeveelheden van 10 - 50 gewichtsprocent op basis van het gewicht van het materiaal.

De verschillende lagen die de barrièrelaag, expan-20 deerbare laag en semipermeabele laag vormen, kunnen aangebracht worden volgens gebruikelijke bekledingswerkwijzen zoals beschreven worden in Amerikaans octrooischrift no. 5.324.280. Hoewel de barrièrelaag, expandeerbare laag en het semipermeabele membraan voor het gemak als enkelvoudi-25 ge lagen geïllustreerd en beschreven zijn, kan elk van die lagen samenstellingen van verscheidene lagen zijn. Voor specifieke toepassingen kan het bijvoorbeeld wenselijk zijn om de capsule te bekleden met een eerste laag van materiaal dat het bekleden met een tweede laag die de door-30 laatbaarheidseigenschappen van de barrièrelaag heeft, vergemakkelijkt. In dat geval vormen de eerste en tweede laag de barrièrelaag. Vergelijkbare overwegingen zouden gelden voor de semipermeabele laag en de expandeerbare laag.

De uitgangsopening kan gevormd worden door mechanisch 35 boren, boren met een laser, eroderen van een erosief element, extraheren, oplossen, openbreken of uitlogen van een vormer van een doorgang uit de wand van het samengestelde geheel. De uitgangsopening kan een porie zijn die gevormd 68 wordt door sorbitol, lactose of dergelijke uit te logen uit een membraan of laag zoals beschreven wordt in Amerikaans octrooischrift no. 4.200.098. Dit octrooischrift beschrijft poriën met een poreusheid van een geregelde afme-5 ting die gevormd worden door een materiaal op te lossen, te extraheren of uit te logen uit een wand, zoals sorbitol uit celluloseacetaat. Een vorm van boren met een laser waaraan de voorkeur wordt gegeven, is het gebruik van een gepulseerde laser die incrementeel materiaal uit het sa-10 mengestelde membraan tot de gewenste diepte verwijdert om de uitgangsopening te vormen.

De figuren 5A - 5C illustreren een ander voorbeeld van een doseervorm die in het vakgebied bekend is en beschreven wordt in de Amerikaanse octrooischriften 15 5.534.263; 5.667.804 en 6.020.000. In het kort, een dwars doorsnede van een doseervorm 80 wordt vóór opname in het maag-darmkanaal getoond in fig. 5A. De doseervorm bestaat uit een cilindrisch gevormde matrix 82 die een stof van de uitvinding bevat. De uiteinden 84, 86 van matrix 82 zijn ! 20 bij voorkeur rond gemaakt en convex van vorm om gemak van ; opname te garanderen. De banden 88, 90 en 92 omgeven con- j centrisch de cilindervormige matrix en worden gevormd van j een materiaal dat betrekkelijk onoplosbaar is in een wate- j rige omgeving. Geschikte materialen worden vermeld in de j 25 octrooischriften die hiervoor en elders hierin vermeld worden.

Na opname van de doseervorm 80 beginnen de gebieden van matrix 82 tussen de banden 88, 90, 92 te eroderen zo als geïllustreerd wordt in fig. 5B. Erosie van de matrix 30 initieert afgifte van de stof van de uitvinding aan de vloeistofomgeving van het maag-darmkanaal. Als de doseervorm de passage door het maag-darmkanaal voortzet, gaat de matrix door met eroderen, zoals geïllustreerd wordt in fig. 5C. Hier is erosie van de matrix in zo'n mate gevor-35 derd dat de doseervorm in drie stukken, 94, 96, 98, breekt. Erosie zal doorgaan totdat de matrixdelen van elk van de stukken volledig geërodeerd zijn. De banden 94, 96, 98 zullen daarna uit het maag-darmkanaal verdreven worden.

« 69 I Andere benaderingen om langdurige afgifte van genees- j middelen uit orale doseervormen te bewerkstelligen zijn in ! het vakgebied bekend. Diffusiesystemen bijvoorbeeld, zoals inrichtingen met een reservoir en inrichtingen met een ma-5 trix, systemen op basis van oplossen zoals ingekapselde systemen op basis van oplossen (waaronder bijvoorbeeld "tiny time pills") en systemen met een matrix op basis van oplossen, systemen op basis van een combinatie van diffu-sie/oplossen en systemen op basis van een ionenuitwisse-10 laarhars, zijn bekend en worden beschreven in Remington's Pharmaceutical Sciences, uitgave 1990, pag. 1682 - 1685. Doseervormen die werken volgens deze andere benaderingen, worden door de beschermingsomvang van de beschrijving hierin omvat tot de mate dat de geneesmiddelafgifte-15 eigenschappen en/of de concentratie-eigenschappen in bloedplasma zoals hierin en in de conclusies opgesomd worden, die doseervormen ofwel letterlijk ofwel op equivalente wijze beschrijven.

Bij andere uitvoeringsvormen van de werkwijzen van de 20 uitvinding kunnen de opgesomde doseervormen met langdurige afgifte tegen de effecten van ethanol in het maag-darmkanaal beschermd worden door het gebruik van een ente-rische bekledingslaag. Een alcohol, in het bijzonder ethanol, heeft de neiging om geabsorbeerd te worden in het bo-25 venste deel van het maag-darmkanaal, in het bijzonder de maag. Aldus kan gebruik van een enterische bekledingslaag de effecten van een samen ermee toegediende alcohol op een doseervorm met langdurige afgifte van de uitvinding matigen door de eerste afgifte van geneesmiddel in het boven-30 ste deel van het maag-darmkanaal te vertragen.

Bij een verkieslijke uitvoeringsvorm bevat de enterische bekledingslaag een enterisch polymeer. Bij voorkeur moet het enterische polymeer niet snel oplossen in ethanol, maar kan zwellen of heel langzaam oplossen. Andere 35 polymeren of materialen kunnen met het enterische polymeer gemengd worden, zolang als de toevoeging ervan de prestatie van de enterische bekledingslaag in ethanol niet in gevaar brengt. Bij bepaalde uitvoeringsvormen kan het po- 70 lymeer of materiaal dat met het enterische polymeer gemengd kan worden, gekozen worden om de prestatie van het enterische polymeer in een oplossing van een alcohol in water te verhogen. Bij een uitvoeringsvorm kan een poly-5 meer of materiaal dat weinig of geen zwelling/op- losbaarheid heeft in een oplossing van een alcohol in water, bijvoorbeeld op geschikte wijze gemengd worden met het enterische polymeer. Een weekmaker, zoals PEG 6000 bij niveau 1 - 20%, kan nodig zijn om brosheid te voorkomen. 10 Enterische polymeren die geschikt zijn voor gebruik bij de uitvinding, vormen celluloseacetaatftalaten, zoals die welke bereid worden door Eastman Chemical. Bij bepaalde uitvoeringsvormen kunnen enterische polymeren aangebracht worden uit oplosmiddelsystemen, zoals aceton of ace-15 ton/ethanolmengsels, of uit dispersies in water. In sommige gevallen kunnen de enterische bekledingslagen aange bracht worden met gebruik van persvormtechnieken.

Bij andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding kunnen niet-enterische polymeren gebruikt worden 20 om de doseervormen met langdurige afgifte te bekleden, en dus de gevoeligheid voor door een alcohol geïnduceerde dosisdumping, in het bijzonder door ethanol geïnduceerde dosisdumping, te verminderen. Bij een uitvoeringsvorm kunnen Eudragit® RS100 en Eudragit® RL100 gebruikt worden. Deze 25 polymeren zijn naar verluidt onoplosbaar in water en lossen langzaam op in ethanol/watermengsels. Zij bieden naar verluidt respectievelijk een langzame en matige doorlaatbaarheid voor water. Aangebracht op een tabletmatrix met langdurige afgifte zouden zij redelijk effectieve snel-30 heidsbeperkende films in water en in ethanol/watermengsels zijn. Dergelijke structuren zouden kunnen presteren volgens door diffusie gereguleerde afgifteprincipes. Deze films worden in het algemeen aangebracht uit dispersies in water en geformuleerd met een weekmaker, zoals triethylci-35 traat, en een anti-kleefmiddel zoals talk. Bij een andere uitvoeringsvorm kan celluloseacetaat met een acetylgehalte van 24 - 28% gebruikt worden. Dit materiaal is naar verluidt oplosbaar in water en minder oplosbaar in etha- 71 nol/watermengsels, waardoor dus de waarschijnlijkheid van dosisdumping als een doseervorm toegediend wordt samen met een alcohol, in het bijzonder met ethanol, verminderd wordt. De niet-enterische polymeren kunnen uit een oplos-5 sing als laag aangebracht worden of aangebracht worden met gebruik van persvormtechnieken.

Bij een uitvoeringsvorm kan de doseervorm met langdurige afgifte van de werkwijzen van de uitvinding een doseervorm op basis van een matrix zijn. Een doseervorm op 10 basis van een matrix bevat in het algemeen een gelerende component, een hydrofobe excipiënt om barsten in het begin te beheersen, geneesmiddel en een verdunningsmiddel. In het algemeen is de gelerende component 20 - 60 gew.% en is de hydrofobe excipiënt 5-20 gew.%, op basis van het to-15 tale droge gewicht van de doseervorm. Deze doseervormen kunnen geproduceerd worden met gebruik van granulering of droog mengen en samenpersing tot tabletten. Als andere mogelijkheid zouden preparaten hete smelt kunnen zijn die geëxtrudeerd is tot strengen die fijngehakt worden en af-20 gevuld worden in capsules, waardoor dus doseervormen volgens de onderhavige uitvinding geproduceerd worden.

Geschikte gelerende componenten omvatten: 1. Mengsels van verschillende kwaliteiten van HPMC (K4M, K100, E5) om de gewenste zwelling en viscositeit te 25 verkrijgen. HPMC is onoplosbaar in ethanol en daarom zou verwacht worden dat het langzamer afgeeft in alcohol/water dan in water. HPC (Klucel® van Hercules-Aqualon) kan toegevoegd worden om de hydrateringssnelheid te vertragen.

2. Mengsels van verschillende kwaliteiten van poly-30 ethyleenoxide (Polyox®, dat verkrijgbaar is bij Dow Chemical) . Polyox zwelt veel minder in ethanol/water dan in water. Gesuggereerde kwaliteiten zijn POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Deze maken gewoonlijk 20 - 55% 35 van het preparaat uit.

3. NaCMC (natriumcarboxymethylcellulose) is onoplosbaar in ethanol, dus zou waarschijnlijk minder gevoelig zijn voor dosisdumping in ethanol/watermengsels.

72 4. Alginezuur is onoplosbaar in ethanol, zwelt in water en men zou verwachten dat het minder zwelt in etha-nol/water.

5. Xanthangom- en guargommatrices.

5 6. Polyvinylalcohol is naar verluidt oplosbaar in water, maar onoplosbaar in ethanol.

De volgende hydrofobe excipiënten voor beheersen van barsten zouden even of meer effectief moeten zijn in etha-nol/watermengsels als gevolg van een lage oplosbaarheid in 10 ethanol: 1. MC (methylcellulose, Methocel-A Premium® van Dow Chemical) 2. Glycerolpalmitostearaat (Precirol® ATO-5, Gatte-fosse) 15 3. Glycerolbehenaat (Compritol® 888-ATO, Gattefos- se) 4. Calciumstearaat 5. wassen 6. plantaardige en minerale oliën 20 7. alifatische alcoholen 8. polycaprolacton

9. PLGA

10. hars

Bij een uitvoeringsvorm bevatten de hydrofobe excipi-25 enten hydrofobe excipiënten die een smelttemperatuur hebben die hoger is dan of gelijk is aan ongeveer 55°C. Dergelijke hydrofobe excipiënten zijn onder andere, maar zijn niet beperkt tot, witte paraffinewas, stearylalcohol, bijenwas, Lubritab® (plantaardige olie), hars, carnaubawas, 30 en gehydrogeneerde ricinusolie.

Verdunningsmiddelen of vulmiddelen die in matrixpre-paraten gebruikt worden, beïnvloeden in het algemeen het afgifteprofiel niet significant. Zorg moet echter betracht worden in de keuze van deze excipiënten aangezien bij aan-35 wezigheid van een alcohol de verdunningsmiddelen signifi- j cant het profiel van opstarten en afgifte uit de matrices voor gereguleerde afgifte kunnen beïnvloeden. Bij een uitvoeringsvorm kan een verdunningsmiddel op geschikte wijze > 73 gekozen worden om een lagere oplosbaarheid te hebben in een oplossing van een alcohol in water dan in water zodat de hydratatie van de kern, en vandaar oplossen van het geneesmiddel, beperkt kan zijn in omgevingen van een oplos-5 sing van een alcohol in water. Bij een verkieslijke uitvoeringsvorm is een bruikbaar verdunningsmiddel mannitol.

Aan de volgende hydrofobe excipiënten wordt minder de voorkeur gegeven om gebruikt te worden bij de onderhavige uitvinding: 10 1. EC (ethylcellulose, van Dow Chemical) wordt in het algemeen gebruikt, maar is oplosbaar in ethanol.

2. Gehydrogeneerde polyoxyl 60 ricinusolie.

De Amerikaanse octrooischriften no.'s 5.871.778 en 5.656.299 beschrijven preparaten van microbolletjes met 15 langdurige afgifte die een snelheid van afgifte van de actieve component van de nulde orde hebben, als ze aan een patiënt toegediend worden. De Amerikaanse octrooischriften no. 's 5.654.008; 5.650.173; 5.770.231; 6.077.843; 6.368.632 en 5.965.168 beschrijven preparaten van micro-20 deeltjes met langdurige afgifte en hun gebruik voor de gereguleerde afgifte van actieve middelen.

Bij een andere uitvoeringsvorm kunnen osmotische kralen gebruikt worden bij de toepassing van de onderhavige uitvinding. Het opioïd kan volgens Wurster als laag aange-25 bracht worden op nonpareille korreltjes of andere substraten die voldoende osmotische activiteit hebben. Vervolgens wordt een semipermeabele film afgezet volgens een andere Wurster-bekledingswerkwijze. Voor de laatstgenoemde wordt product verwijderd bij verschillende tijden of maten van 30 bekleding, zodat een brede verdeling van bekledingsdikten verkregen wordt. Na hydratatie trekken de systemen water aan als gevolg van osmose en barsten om het geneesmiddel af te geven. Het tijdstip van barsten moet evenredig zijn met de membraandikte op elke kraal. Deze kralen, die even-35 tueel een aantal zonder enige semipermeabele bekle-dingslaag bevatten om te functioneren als een component met onmiddellijke afgifte, kunnen in capsules gebracht worden om een uitvoeringsvorm van de doseervormen met 74 langdurige afgifte van de onderhavige uitvinding te vormen .

Als het beladen met geneesmiddel met gebruik van osmotische kralen te beperkend is, dan kunnen de kralen ver-5 vaardigd worden met extrusie-sferonisatietechnieken. Een voordeel van deze benadering is dat meer van het geneesmiddel in de kraal opgenomen kan worden en er één bekle-dingswerkwijze minder is. Dragers waaraan de voorkeur wordt gegeven voor extrusie-sferonisatietechnieken, zouden 10 onder andere PLGA R208, hars en andere materialen met een hoog molecuulgewicht kunnen zijn, maar zijn er niet toe beperkt. Andere technieken voor het vervaardigen van kralen, zoals het bekleden van kernen die geen geneesmiddel bevatten, kunnen ook gebruikt worden. De geneesmiddelbe-15 vattende kralen kunnen als andere mogelijkheid bekleed worden met films die niet semipermeabel voor water zijn, en afgifte zou bepaald worden door een combinatie van diffusie en osmose. Bij uitvoeringsvormen kunnen verstevi-gingsmiddelen en/of hydrofobe materialen opgenomen worden 20 in de doseerstructuur met langdurige afgifte om door een alcohol geïnduceerde dosisdumping te voorkomen. Verkieslijke verstevigingsmiddelen en/of hydrofobe materialen zijn onder andere, maar zijn niet beperkt tot, vetalcoho-len, wassen, oliën en biologisch afbreekbare materialen; 25 liever zijn dergelijke materialen onder andere, maar zijn niet beperkt tot, stearylalcohol, carnaubawas, ricinuswas j en hars.

Bij uitvoeringsvormen kunnen systemen voor retentie in de maag ook gebruikt worden. Gebruikelijke systemen 30 voor retentie in de maag bewerkstelligen retentie in de maag op grond van hun afmeting (dat wil zeggen groter dan de pylorusopening) en dichtheid (lichter dan GI-gehalten die drijven mogelijk maken). De systemen kunnen polymeren gebruiken, waaronder, maar niet beperkt tot, polyethyleen-35 oxide (Polyox), HPC, HPMC, Crosspovidon, natrium-CMC, e-thylcellulose en dergelijke. Toevoeging van hydrofobe materialen of wassen kunnen de prestatie van dergelijke materialen verbeteren (die de neiging hebben zwakkere gels « 75 te vormen in een oplossing van een alcohol in water en dus een onbevredigende prestatie kunnen verschaffen). Hydrofobe materialen zouden echter significant het risico van plaatsing van een dergelijk systeem voor retentie in de 5 maag verder neerwaarts van de maag kunnen verhogen.

Andere typen van systemen voor retentie in de maag omvatten starre frames met eraan gehechte en/of integrale delen voor gereguleerde afgifte. Deze frames of integrale delen voor gereguleerde afgifte bestaan bij voorkeur uit 10 materialen die betrekkelijk ongevoelig zijn voor een op lossing van een alcohol in water, om de eigenschappen van retentie in de maag en gereguleerde afgifte te behouden.

Het zal begrepen worden dat de doseervormen en formu-leringsstrategieën die hierin beschreven worden, louter 15 voorbeelden zijn van een verscheidenheid aan doseervormen die bedoeld zijn om toediening van de stof(fen) van de uitvinding te bewerkstelligen. Ter zake deskundigen op het gebied van de farmacie kunnen andere formuleringsstrate-gieën identificeren die geschikt zouden zijn, in het bij-20 zonder omdat niet alle formuleringsstrategieën noodzake lijkerwijs zullen werken voor alle opioïden. Optimalisering binnen de bekwaamheid van een gewone ter zake deskundige kan bruikbaar zijn bij de toepassing van de onderhavige uitvinding.

25 IV. Voorbeelden

Voorbeeld 1 - Hydromorfontablet, 16 mg-systeem van twee lagen

Een hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte van 30 de uitvinding die geschikt gemaakt, ontworpen en gevormd werd als een osmotische inrichting voor afgifte van geneesmiddel, werd als volgt vervaardigd: Eerst werd een ge-neesmiddelmengsel bereid. 8,98 kg hydromorfon-hydrochloride, 2,2 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) dat 35 geïdentificeerd wordt als K29-32, en 67,06 kg polyethy-leenoxide met een gemiddeld molecuulgewicht van 200.000 werden toegevoegd aan een granulatorkom met gefluïdiseerd bed. Vervolgens werd 6,0 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) « 76 dat geïdentificeerd wordt als K29-32 en een gemiddeld mo-lecuulgewicht van 40.000 heeft, opgelost in 54,0 kg water om de bindmiddeloplossing te bereiden. De droge materialen werden op het gefluïdiseerde bed gegranuleerd door te 5 sproeien met 18,0 kg bindmiddeloplossing. Vervolgens werd de natte granulering in de granulator gedroogd tot een aanvaardbaar vochtgehalte en naar grootte gesorteerd met gebruik van een molen die uitgerust was met een zeef van 7 mesh. De granulering werd vervolgens overgebracht naar een 10 menger en gemengd met 16 g gebutyleerde hydroxytolueen als een antioxidant en gesmeerd met 0,20 kg magnesiumstearaat.

Vervolgens werd een drukmengsel als volgt bereid: 24,0 kg natriumchloride en 0,32 kg zwart ijzeroxide werden naar grootte gesorteerd met gebruik van een Quadro Comil 15 met een zeef van 21 mesh. De gezeefde materialen, 1,6 kg hydroxypropylmethylcellulose dat geïdentificeerd wordt als 2910, en 51,44 kg polyethyleenoxide met een gemiddeld mo-lecuulgewicht van ongeveer 7.000.000 werden toegevoegd aan een granulatorkom met gefluïdiseerd bed. Vervolgens werd 20 een bindmiddeloplossing bereid. Vervolgens werd 6,0 kg hydroxypropylmethylcellulose dat geïdentificeerd wordt als 2910 en een gemiddelde viscositeit heeft van 5 cps, opgelost in 54,0 kg water om de bindmiddeloplossing te bereiden. De droge materialen werden op het gefluïdiseerde bed 25 gegranuleerd door te sproeien met 24,0 kg bindmiddeloplossing. Vervolgens werd de natte granulering in de granulator gedroogd tot een aanvaardbaar vochtgehalte en naar grootte gesorteerd met gebruik van een molen die uitgerust was met een zeef van 0,094 inch. De granulering werd ver-30 volgens overgebracht naar een menger en gemengd met 40 g gebutyleerde hydroxytolueen en gesmeerd met 0,20 kg magnesiumstearaat .

Vervolgens werden het hydromorfongeneesmiddelmengsel en het drukmengsel samengeperst tot kernen van twee lagen. 35 Eerst werd 150 mg van het hydromorfongeneesmiddelmengsel toegevoegd aan de matrijsholte en vooraf samengeperst, daarna werd 130 mg van het drukmengsel toegevoegd en wer- 77 den de lagen geperst tot standaard concave rangschikkingen van twee lagen met een diameter van 11/32".

De rangschikkingen van twee lagen werden bekleed met een semipermeabele wand. Het mengsel dat de wand vormde, 5 bestond uit 99% celluloseacetaat dat geïdentificeerd wordt als 398-10 en een gemiddeld acetylgehalte van 39,8% heeft, en 1% polyethyleenglycol dat geïdentificeerd wordt als 3350 en een gemiddeld molecuulgewicht van 3350 heeft. Het mengsel dat de wand vormt, werd opgelost in een mengsel 10 van 96% aceton en 4% water om een oplossing met 6% vaste stof te bereiden. Het mengsel dat de wand vormt, werd gesproeid op en rondom de rangschikkingen van twee lagen in een apparaat voor het bekleden met behulp van een pan totdat ongeveer 30 mg membraan op elk tablet aangebracht was. 15 Eén uitgang van 0,64 mm werd met een laser door de semipermeabele wand heen geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmiddel werd verwijderd door 72 uur te drogen bij 45°C en een relatieve vochtigheid van 45%. Na dro-20 gen bij 45% vochtigheid werden de tabletten gedurende 4 uur bij 45°C en omgevingsvochtigheid gedroogd.

Voorbeeld 2 - In vitro afgifteonderzoek - hydromorfon 16 mg 25 Een serie experimenten wat betreft het oplossen met gebruik van de hydromorfontabletten van voorbeeld 1 werd uitgevoerd om het effect van een alcohol op de in vitro afgifte-eigenschappen van hydromorfondoseervormen met langdurige afgifte volgens de uitvinding te beoordelen die 30 16 mg hydromorfon bevatten als hydromorfon-HCl. De afgifte van hydromorfonhydrochloride werd gedurende 24 uur gemeten in oplossingen in water die 0, 4, 20 en 40 vol. % ethanol bevatten, met gebruik van een type VII bad voor oplossen.

Tabletten met 16 mg hydromorfon-HCl volgens voorbeeld 35 1 werden gebruikt om de afgiftesnelheid en cumulatieve af- gifteprofielen te bepalen in 0%, 4%, 20% en 40% ethanol.

De resultaten van de afgiftesnelheid van het tijdstip bij 0 maanden stabiliteit werden gebruikt voor de omstan- 78 digheid van 0% ethanol (water). De resultaten voor de omstandigheden van 4%, 20% en 40% ethanol werden gegenereerd met gebruik van extra monsters bij het punt van monsterna-me bij 0 maanden stabiliteit. De afgiftesnelheids-5 omstandigheden waren als volgt: apparaat: ÜSP type VII; medium: oplossingen in water die 0, 4, 20 en 40 vol.% ethanol bevatten; volume: 50 ml; temperatuur: 37 ± 0,5°C; tijdstippen: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 en 24 uur.

Merk op: Voorzorgsmaatregelen werden genomen om ver-10 damping van de media voor de afgiftesnelheid te minimaliseren. Voor de eerste 6 intervallen en het laatste interval (2-12 uur en 24 uur) werden de media voor de afgiftesnelheid ongeveer 30 minuten vóór elk interval toegevoegd en werden de buizen voor de afgiftesnelheid uit het 15 bad voor de afgiftesnelheid gehaald onmiddellijk nadat elk interval afgelopen was. Voor de intervallen van 14, 16 en 18 uur werden de media tegelijkertijd in het bad geplaatst, dus de buizen voor de afgiftesnelheid waren gedurende ongeveer 6 en een half uur in het bad.

20 De media werden als volgt bereid: 4 Vol.% ethanol: een volume van 140 ml zuivere ethanol (Sigma-Aldrich, vereist alcoholgehalte 200) werd toegevoegd aan 3360 ml water en goed gemengd.

20 Vol.% ethanol: een volume van 700 ml zuivere etha-25 nol werd toegevoegd aan 2800 ml water en goed gemengd.

40 Vol.% ethanol: een volume van 1400 ml zuivere ethanol werd toegevoegd aan 2100 ml water en goed gemengd.

De monsters werden als volgt bereid: Oplossingen van monster in 4% en 20% ethanol werden ingespoten zoals ze na 30 mengen waren. Een vlug onderzoek werd uitgevoerd om de geldigheid van deze benadering aan te tonen. Twee standaards die bereid werden in water bij verschillende concentraties, werden verdund met gebruik van respectievelijk 20% en 40% ethanol en geanalyseerd met HPLC, het % terug-35 gevonden hoeveelheid en de piekvorm werden beoordeeld. Aangezien pieksplitsing waargenomen werd voor monsters bij aanwezigheid van 40% ethanol, maar niet in de andere oplossingen van monster, moeten oplossingen van monster in 79 40% ethanol verder behandeld worden, terwijl oplossingen van monster in 4% en 20% ethanol als zodanig ingespoten werden.

Om pieksplitsing te vermijden werden oplossingen van 5 monster in 40% ethanol als volgt bereid: Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de oplossingen in de afgifte-snelheidsbuizen terug naar 50 ml ingesteld met een 40% et-hanoloplossing en goed gemengd. Een volume van 2 ml mon-steroplossing werd vervolgens toegevoegd aan een scintil-10 latieflesje. De monsteroplossing werd drooggedampt met gebruik van een verdamper bij 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). Een volume van 2 ml water werd terug toegevoegd aan het scintillatieflesje en goed gemengd. De monsteroplossing 15 werd vervolgens op de HPLC geïnjecteerd.

HPLC-omstandigheden

Kolom: Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm

Mobiele fase: 35% methanol 65% buffer (0,1% na- 20 triumfosfaat, 0,2% octaansulfon- zuur, natriumzout, pH = 2,2) Stroomsnelheid: 1,5 ml/min

Temperatuur: 45°C

Injectievolume: 50 ml 25 Golflengte: 280 nm

Looptijd: 7 min

De resultaten van deze test kunnen gezien worden in figuur 6. Voor hydromorfondoseervormen met langdurige afgifte volgens de uitvinding veroorzaakten de verschillende 30 ethanoloplossingen geen dosisdumping of onbeheerste afgifte. Een neiging tot een toenemende afgiftesnelheid werd echter waargenomen als de concentratie ethanol in het medium voor oplossen toenam. De gemiddelde afgiftesnelheid was het grootst (ongeveer 10% labelclaim/uur) in het medi-35 urn met 40% ethanol en werd niet beïnvloed (ongeveer 6% labelclaim/uur) in het medium met 4% ethanol ten opzichte van de controle van 0% (6% labelclaim/uur) . Op overeenkomstige wijze was de tijd om 90% van het geneesmiddel af 80 te geven (T90) onveranderd in het medium met 4% ten opzichte van de controle en het meest veranderd in het medium met 4 0% zoals in tabel 1 getoond wordt. Zelfs voor de omstandigheid van 4 0% ethanol was T90 bij 12 uur. Boven-5 dien was er een minimale invloed op het cumulatieve afgif-tetijdinterval van 2 uur (begintijd) voor het tablet dat het ontbreken van dosidumping over alle ethanolconcentra-ties die beoordeeld werden, weerspiegelt.

10 Tabel 1: Samenvatting van in vitro afgifte-eigenschappen in oplossingen in ethanol voor tabletten van hydramorfon 16 mg (van voorbeeld 1)

Hydromorfon Samenstelling ethanol/water-oplos- sing (vol.%/vol.)_ 0% 4% 20% 40% __(controle)____ T90 (uur)__18__18__15__12

Cumulatief % dat afge- <1 <1 <1 4 geven is bij 2 uur (% labelclaim)_____

Gemiddelde afgiftesnel- 6 6 7 10 heid (% labelclaim)_____

Gemiddelde afgifte- Referentie 100 116 160 snelheid ten opzichte van 0% ethanol (%)_____ 15 Voorbeeld 3 - Vergelijkingsonderzoek van de in vitro afgifte

Ter vergelijking werd de afgifte van hydromorfon-hydrochloride uit Palladon XL® capsules van 32 mg beoordeeld in wodka (27 vol.%/vol. ethanol) en water met ge- j 20 bruik van een type II bad voor oplossen, in vergelijking j met de hydromorfontabletten van voorbeeld 1. |

De parameters voor het oplossen zijn als volgt: Apparaat voor het oplossen: Varian VK7010 eenheid voor oplos- 81 sen en VK8000 autosampler; medium: respectievelijk water en wodka (Pavlova, 40% alcohol/vol.); volume: 900 ml; pad-delsnelheid: 50 rpm; slokvolume: 5 ml; temperatuur: 37 ± 0,5°C; tijdstippen: T = 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 en 24 uur.

5 Let op: de testresultaten duidden aan dat het alcoholgehalte voor Pavlova slechts 27% is.

Als gevolg van de chromatografische storing van wodka werden de oplossingen van de monsters in wodka ingedampt vóór analyse, de uitgebreide werkwijzen waren als volgt: 10 Een volume van 5 ml monsteroplossing werd met gebruik van de autosampler in een reageerbuis getrokken. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd een volume van 2 ml monsteroplossing toegevoegd aan een scintillatieflesje. De monsteroplossing werd drooggedampt met gebruik van een verdamper 15 bij 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 koude val, OFP-400, Thermo Savant) . Een volume van 2 ml water werd terug toegevoegd aan het scintillatieflesje en goed gemengd. De monsteroplossing werd vervolgens op de HPLC geïnjecteerd. De oplossingen van de monsters in water werden afgekoeld 20 tot kamertemperatuur en op de HPLC geïnjecteerd.

Aangezien de oplossingen van de monsters in water als zodanig geïnjecteerd werden, terwijl de oplossingen van de monsters in wodka ingedampt werden en terug gereconsti-tueerd werden met water als deel van de monsterbereiding, 25 werd een kort geldigheidsonderzoek uitgevoerd om aan te tonen dat er geen verschil was tussen de twee monsterbe-reidingen. Voor de oplossingen van de monsters in water werden twee standaards bij 100,04 en 180,07 mg/ml drooggedampt, 2 ml water werd afzonderlijk terug toegevoegd en 30 goed gemengd, gevolgd door HPLC-analyse. Voor de oplossingen van de monsters in wodka werd een standaard bij 250,13 mg/ml verdund tot 50,03 mg/ml met wodka in triplo, drooggedampt, 2 ml water werd terug toegevoegd en goed gemengd, gevolgd door HPLC-analyse. De teruggevonden hoeveelheid 35 werd beoordeeld wat betreft de equivalentie tussen de twee monsterbereidingen.

Het volume van de monsteroplossing voor zowel water als wodka werd gemeten na 24 uur en de verdampingssnelheid 82 werd berekend met de volgende formule op basis van lineaire verdamping: verdampingssnelheid = (900 - eindvolume - 8 x 5)/24 uur; 8 x 5 = 5 ml per slok voor 8 tijdstippen. De verdamping werd gecorrigeerd in de berekeningen van het 5 profiel van oplossen. Het volume van een slok monster werd gecontroleerd als een afzonderlijk experiment in zowel water als wodka in triplo metingen.

De HPLC-omstandigheden waren als volgt:

Kolom: Varian Inersil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 10 x 150 mm

Mobiele fase: 35% methanol 65% buffer (0,1% na- triumfosfaat, 0,2% octaansulfon- zuur, natriumzout, pH = 2,2) Stroomsnelheid: 1, 5 ml/min

15 Temperatuur: 4 5°C

Injectievolume: 100 ml

Golflengte: 280 nm

Looptijd: 6, 5 min

Het injectievolume werd verhoogd tot 100 ml als ge-20 volg van de lage concentratie van de monsteroplossingen bij eerdere tijdstippen.

Bij blootstelling aan 27% ethanol gaf Palladon XL binnen 2 uur 100% labelclaim af vergeleken met 21% labelclaim in water zoals uiteengezet wordt in tabel 2 en getoond wordt 25 in figuur 7.

Tabel 2: Samenvatting van in vitro afgifte-eigenschappen in oplossingen op basis van ethanol voor capsules van Palladon XL van 32 mg 30 __

Palladon XL Samenstellingen van de etha- nol/wateroplossing (vol.vol.) 0% 27% __(controle)__ T90 (uur)_ > 24 l_

Cumulatief % dat afgegeven 21 100 is bij 2 uur (% labelclaim)___ 83

Voorbeeld 4 - Hydromorfontablet, twee lagen-systeem van 16 mg j Een hydromorfondoseervorm met langdurige afgifte van de uitvinding die geschikt gemaakt, ontworpen en gevormd 5 werd als een osmotische inrichting voor afgifte van geneesmiddel, werd als volgt vervaardigd: Eerst werd een ge-neesmiddelmengsel bereid. 8,98 kg hydromorfon- hydrochloride, 2,2 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) dat geïdentificeerd wordt als K29-32, en 67,06 kg polyethy-10 leenoxide met een gemiddeld molecuulgewicht van 200.000 werden toegevoegd aan een granulatorkom met gefluïdiseerd bed. Vervolgens werd 6,0 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) dat geïdentificeerd wordt als K29-32 en een gemiddeld molecuulgewicht van 40.000 heeft, opgelost in 54,0 kg water 15 om de bindmiddeloplossing te bereiden. De droge materialen werden op een gefluïdiseerd bed gegranuleerd door te sproeien met 18,0 kg bindmiddeloplossing. Vervolgens werd de natte granulering in de granulator gedroogd tot een aanvaardbaar vochtgehalte en naar grootte gesorteerd met 20 gebruik van een molen die uitgerust was met een zeef van 7 mesh. De granulering werd vervolgens overgebracht naar een menger en gemengd met 16 g gebutyleerde hydroxytolueen als een antioxidant en gesmeerd met 0,20 kg magnesiumstearaat.

Vervolgens werd een drukmengsel als volgt bereid: 25 24,0 kg natriumchloride en 0,32 kg zwart ijzeroxide werden naar grootte gesorteerd met gebruik van een Quadro Comil met een zeef van 21 mesh. De gezeefde materialen, 1,6 kg hydroxypropylmethylcellulose die geïdentificeerd wordt als j 2910, en 51,44 kg polyethyleenoxide met een gemiddeld mo- ; 30 lecuulgewicht van ongeveer 7.000.000 werden toegevoegd aan de kom van een granulator met gef luïdiseerd bed. Vervolgens werd een bindmiddeloplossing bereid. Vervolgens werd 6,0 kg hydroxypropylmethylcellulose die geïdentificeerd wordt als 2910 en een gemiddelde viscositeit heeft van 5 35 cps, opgelost in 54,0 kg water om de bindmiddeloplossing te bereiden. De droge materialen werden op een gefluïdiseerd bed gegranuleerd door te sproeien met 24,0 kg bindmiddeloplossing. Vervolgens werd de natte granulering in 84 de granulator gedroogd tot een aanvaardbaar vochtgehalte en naar grootte gesorteerd met gebruik van een molen die uitgerust was met een zeef van 0,094 inch. De granulering werd vervolgens overgebracht naar een menger en gemengd 5 met 40 g gebutyleerd hydroxytolueen en gesmeerd met 0,20 kg magnesiumstearaat. Vervolgens werden het hydromorfonge-neesmiddelmengsel en het drukmengsel samengeperst tot kernen van twee lagen. Eerst werd 150 mg van het hydromorfon-geneesmiddelmengsel toegevoegd aan de matrijsholte en 10 vooraf samengeperst, daarna werd 130 mg van het drukmengsel toegevoegd en werden de lagen geperst tot standaard ; concave rangschikkingen van twee lagen met een diameter ! van 11/32".

De rangschikkingen van twee lagen werden bekleed met 15 een semipermeabele wand. Het mengsel dat de wand vormt, bestond uit 99% celluloseacetaat dat geïdentificeerd wordt als 398-10 en een gemiddeld acetylgehalte van 39,8% heeft, en 1% polyethyleenglycol dat geïdentificeerd wordt als 3350 en een gemiddeld molecuulgewicht van 3350 heeft. Het 20 mengsel dat de wand vormt, werd opgelost in een mengsel van 96% aceton en 4% water om een oplossing met 6% vaste stof te bereiden. Het mengsel dat de wand vormt, werd gesproeid op en rondom de rangschikkingen van twee lagen in een apparaat voor bekleden met behulp van een pan totdat 25 ongeveer 33 mg membraan op elk tablet aangebracht was.

Eén uitgang van 0,64 mm werd met een laser door de semipermeabele wand heen geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmiddel werd verwijderd door gedurende 72 30 uur te drogen bij 45°C en een relatieve vochtigheid van 45%. Na drogen met 45% vochtigheid werden de tabletten ge durende 4 uur bij 45°C en omgevingsvochtigheid gedroogd.

De gedroogde tabletten werden vervolgens bekleed met een gekleurde en doorzichtige bekledingslaag. De gele Op-35 adry II kleurlaag werd geïdentificeerd als Y-30-12863-A.

14,4 kg Van de gele Opadry II kleur werd gemengd in 105,6 kg water om een gekleurde suspensie te vormen. De gekleurde suspensie werd gesproeid op en rondom de gedroogde 85 tabletten in een apparaat voor het bekleden met behulp van een pan totdat ongeveer 18 mg op elk tablet aangebracht was. Vervolgens werd een oplossing van een doorzichtige laag bereid door 2,4 kg Opadry clear dat geïdentificeerd 5 wordt als YS-1-19025, te mengen in 45,6 kg water. De heldere oplossing werd gesproeid op en rondom de gedroogde tabletten in een apparaat voor het bekleden met behulp van een pan totdat ongeveer 1,5 mg op elk tablet aangebracht was.

10 Na het aanbrengen van de kleur- en doorzichtige laag werd HM 16 op elk tablet geprint met een Opacode zwarte inkt op waterbasis die geïdentificeerd wordt als NS-78-17715. Het printen werd uitgevoerd op een ramp printer.

15 Voorbeeld 5 - In vivo onderzoek

Een fase I onderzoek werd uitgevoerd om het effect van alcohol op de farmacokinetiek van hydromorfontbletten volgens voorbeeld 3 te beoordelen in een toestand van vasten en een toestand van voedselopname bij gezonde perso-20 nen.

Twee groepen van 24 gezonde volwassen mannen en vrouwen van 21 tot en met 45 jaar oud die ten minste 70 kg en binnen 25% van het normale gewicht voor lengte en lichaamsbouw wogen, werden in het onderzoek opgenomen. Het 25 onderzoek was een kruisonderzoek in vier reeksen, over vier perioden, met vier behandelingen, met een open label, met één enkele dosis, in één centrum bij twee groepen personen .

In groep 1 ontving elke persoon de volgende behande-30 lingen in de toestand van vasten:

Behandeling A - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml jus d'orange

Behandeling B - hydromorf ontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml 4 vol. %/vol. alcohol in jus 35 d'orange

Behandeling C - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml 20 vol. %/vol. alcohol in jus d'orange 86 i

Behandeling D - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml 40 vol.%/vol. alcohol in jus d'orange

In groep 2 ontving elke persoon de volgende behandelingen 5 na een standaard ontbijt:

Behandeling E - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml jus d'orange

Behandeling F - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml 4 vol. %/vol. alcohol in jus 10 d'orange

Behandeling G - hydromorfontabletten van 16 mg volgens voorbeeld 3 met 240 ml 20 vol.%/vol. alcohol in jus d'orange

Behandeling H - hydromorfontabletten van 16 mg vol-15 gens voorbeeld 3 met 240 ml 40 vol.%/vol. alcohol in jus d'orange

De alcohol bij de behandelingen B, C, D, F, G en H werd verdund met jus d'orange en in ongeveer 30 minuten in het algemeen zonder slokken geconsumeerd. Voor elke behan-20 deling ontving de persoon ongeveer 50 mg naltrexon als de opioïd-antagonist te beginnen ongeveer 14 uur vóór het geven van de dosis en tweemaal per dag tijdens het geven van de dosis en door tot ongeveer 48 uur na het geven van de dosis. Er was een uitspoelperiode van ongeveer 6 tot 14 25 dagen tussen de behandelingsperioden, waarbij de uitspoelperiode ongeveer 24 uur na het geven van de dosis begon.

Tijdens elke behandeling werden bloedmonsters verzameld van elke persoon om de concentratie hydromorfon in plasma te meten bij ongeveer 0 (geven van een dosis voor-30 af), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 en 48 uur na het geven van een dosis.

De plasmamonsters werden geanalyseerd met gebruik van een gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspec-trometrie (LC/MS/MS)-werkwijze die ontwikkeld was bij de 35 CEDRA Corporation. Menselijk plasma dat hydromorfon en de interne standaard hydromorfon-D3 bevatte, werd geëxtraheerd met een ethylacetaat/hexaan-oplossing en de organische laag werd verwijderd en teruggeëxtraheerd voordat ____ _ i 87 hij drooggedampt werd. Het extract werd gereconstitueerd en een portie werd geïnjecteerd op een SCIEX API 4000 LC/MS/MS die uitgerust was met een HPLC-kolom. De positieve ionen werden gevolgd in de modus voor het volgen van 5 meervoudige reacties (MRM).

Deze werkwijze werd gevalideerd met een minimum kwantificeerbare hydromorfonconcentratie van 0,05 ng/ml. Tijdens de validatie werden kalibratiecurven voor de te analyseren stof geconstrueerd door de verhouding te analyse-10 ren stof:interne standaard uit te zetten tegen bekende concentraties te analyseren stof. Een kalibratiecurve werd geconstrueerd met gebruik van piekoppervlakverhoudingen (PAR) van de kalibratiestandaards door een 1/concen-tratie2, lineair gewogen regressiealgoritme toe te passen. 15 De kalibratiecurve voor hydromorfon was lineair in het traject van 0,05 tot 10,0 ng/ml.

De volgende farmacokinetische parameters werden bepaald op basis van concentraties hydromorfon in plasma: 20 Cmax - maximum waargenomen concentraties in plasma i I Tmax - tijd tot de maximum concentratie i | k - de schijnbare eliminatiesnelheidsconstante werd 25 geschat door lineaire regressie van de log-getrans-formeerde concentraties in plasma gedurende de terminale log-lineaire hellingsfase.

tl/2 - de waarden van de schijnbare halfwaarde-tijd 30 (tl/2) werden berekend als 0,693/k.

AUCt - het oppervlak onder het tijdprofiel van de concentratie in plasma van uur 0 tot de laatst detecteerbare concentratie bij tijd t werd bepaald volgens de line-35 aire trapezoïdale werkwijze.

AUCinf - de AUC-waarde die geëxtrapoleerd werd tot het oneindige, werd berekend als de som van de AUCt en het 88 oppervlak dat geëxtrapoleerd werd tot het oneindige, die berekend werd door de concentratie op tijd t (Ct) gedeeld door k.

5 Bij zowel de groepen die voedsel kregen, als de groe pen die vastten, waren de concentraties in plasma dicht bij de kwantificeringsgrens op het eerste tijdstip na het geven van een dosis bij 2 uur; daarna stegen de concentraties in plasma langzaam bij alle 4 behandelingen. Elke 10 groep had een aantal personen zonder concentratiewaarden voor sommige behandelingen (drop-out's) of lage waarden zonder klinische verklaring; deze personen met lage waarden werden van de analyse uitgesloten. De gemiddelde Tmax was tussen 12 en 16 uur. De Cmax-waarden bij de 3 behande-15 lingen met alcohol waren enigszins hoger versus de waarde bij de behandeling met 0% alcohol met verhoudingen van 117, 131 en 128% bij de behandelingen met respectievelijk 4, 20 en 40% alcohol in de toestand van vasten. Bij de toestand met voedselopname waren de profielen van de hy-20 dromorfonconcentratie in plasma vergelijkbaar voor de 4 behandelingen en hadden lagere Cmax-verhoudingen tot gevolg vergeleken met de toestand van vasten. De Cmax-verhoudingen toonden geen enkel verband aan met het percentage alcohol (114, 114 en 110% bij de behandelingen met 25 respectievelijk 4, 20 en 40% alcohol versus de behandeling met 0% alcohol).

De AUC-waarden voor de 3 behandelingen met alcohol ten opzichte van de behandeling met 0% alcohol voldeden 30 aan de kriteria van biologische equivalentie van 80 tot 125% voor het betrouwbaarheidsinterval bij zowel de toestanden van voedsel opnemen als vasten. Figuur 8 stelt het profiel van de gemiddelde concentratie voor na de 4 behandelingen die uitgevoerd werden in de toestand van vasten 35 (Groep 1). Tabel 3 vat de farmacokinetische parameters samen. Figuur 9 stelt het profiel van de gemiddelde concentratie voor na de 4 behandelingen in groep 2 waarbij alle 83 behandelingen uitgevoerd werden na een standaard ontbijt. Tabel 4 vat de PK-parameters samen.

Tabel 3 Gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters van 5 hydromorfon - Groep 1 vasten : 0% alcohol 4% alcohol 20% alcohol 40% alcohol

Cmax (ng/ml) 1,37 (0,32) 1,56 (0,39) 1,90 (0, 66) 1,89 (0,85) ΤΜΧ (uur) 16 (6 - 27) 12 (6 - 27) 12 (4 - 16) 12 (6 - 24) [gemiddeld (traject) ]_____ T1/2 (uur) 12,4 (5,1) 12,6 (6,5) 12,4 (7,2) 11,1 (3,0) AUCinf_I 40, 6 (11,0) [39,9 (14,1) 43, 7 (12,1) 42, 2 (13,2)

Verhouding - rekenkundig gemiddelde (traject) 0ΜΧ Ref 1,19 1,35 1,37 __1 (0,8 - 1,7) 1 (0,7 - 2,4) 1 (0,7 - 2,5) _Verhouding - % geometrisch gemiddelde (90% Cl)_

Cmax Ref 116,70 (104,48 131, 16 (117, 01 128,31 (114,18 __- 130,36)_ - 147,02) - 144,17)_ AUCinf Ref 96,83 (87,48 - 103,21 (92,93 101,65 (91,32 __ 107,19)_1- 114,62) |- 113,13)_ 90

Tabel 4 Gemiddelde (SD) £armacokinetische parameters van hydromorfon - Groep 2 voedselopname 0% alcohol 4% alcohol 20% alcohol 40% alcohol C„ax (ng/ntl) 1,42 (0/50) 1, 64 (0,60) 1,52 (0, 32) 1,56 (0, 56)

Tmax (uur) 16 (6 - 27) 12 (8 - 24) 12 (6 - 24) 16 (6 - 27) [gemiddeld (traject)] ___ T1/2 (uur) 11,6 (5,1) 11,6 (4,9) 10,4 (3,9) 10,8 (4,8) AUCinf_[37,1 (8,6) [36,7 (10, 5) 36, 6 (9,7) | 34,8 (11,9) _Verhouding - rekenkundig gemiddelde (traject)_ 0ΜΧ Ref 1,20 1,20 1,14 __|(0,7 - 1,8) [(0,8 - 1,9) [(0,6 - 2,0) _Verhouding - % geometrisch gemiddelde (90% Cl)_

Cmax Ref 113,72 (99, 97 114,36 (100, 14 110,34 (97,08 ___- 129,36)__- 130,61)__- 125,41)_ AUCinf Ref 94,72 (86,44 - 106,21 (96, 63 94,09 (85,91 - __ 103, 79)_1- 116,73)_ 103,04)_ 5 Voorbeeld 6: Vergelijking van de afzonderlijke verhou dingen: Alcoholonderzoek vs. onderzoek van herhaald geven van een dosis

Een onderzoek werd uitgevoerd om de biologische equivalentie te beoordelen tussen partijen die geproduceerd 10 werden op twee verschillende plaatsen (partij A vs partij B). Dit was een ontwerp van een onderzoek van herhaald geven van een dosis over vier perioden waarbij elk van de twee partijen toegediend werd bij twee verschillende gelegenheden met uitspoelen tussen de behandelingen om de far-15 macokinetische variabiliteit tussen personen en binnen één persoon van het geven van een dosis te karakteriseren bij gezonde personen.

De geneesmiddelvoorraden voor partij A en partij B werden vervaardigd als orale osmotische doseervormen met 20 langdurige afgifte volgens de uitvinding, in het algemeen volgens de werkwijzen en technieken die vermeld zijn in de voorbeelden 1 en 2. Elke persoon ontving elk van de vol- 91 gende behandelingen twee keer in een reeks van vier perioden die bepaald werd volgens een schema dat willekeurig gemaakt was: 5 Behandeling A: partij A, met naltrexon-HCl 50 mg

Behandeling B: partij B, met naltrexon-HCl 50 mg

Naltrexon 50 mg werd toegediend 12 uur vóór en op het 10 tijdstip dat de hydromorfondoseervormen van de uitvinding toegediend werden. Nog meer doses naltrexon van 50 mg werden 12 uur en 24 uur na de toediening van hydromorfon toegediend als dat nodig was. Er was een minimum van een uit-spoelperiode van zeven dagen tussen de doses.

15

Plasma van de bloedmonsters van de vastgestelde tijden die verzameld werden na toediening van geneesmiddel, werd geanalyseerd op concentraties hydromorfon, waaruit Cmax, Tmax, terminale halfwaarde-tijd (tl/2) en oppervlak 20 onder de curve van concentratie-tijd (AUC0-72 en AUCO-inf) bepaald werden.

Monsters van tien milliliter van veneus bloed werden in monsterbuizen die antistollingsmiddelen bevatten, ge-25 trokken op elk tijdstip van het nemen van monsters. De monsters werden binnen 1 uur na verzamelen gecentrifugeerd en bij -40°C bewaard, totdat ze geanalyseerd werden. De bloedmonsters moesten getrokken worden tijdens elke periode van het geven van een dosis bij 0 (vóór het geven van 30 een dosis), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 en 72 uur na het geven van elke dosis van de hydromorfondoseervormen volgens de uitvinding. De plasmamon-sters werden geanalyseerd met gebruik van een gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC/-35 MS/MS)-werkwijze die ontwikkeld was bij de CEDRA Corporation.

92

De Cmax-verhouding van deze herhaalde toediening geeft de variabiliteit binnen een individu weer. Uit dit onderzoek werd de verhouding van Cmax-waarden (hoge waar-de/lage waarde) geschat voor elk individu en vergeleken 5 met de verhouding van Cmax-waarden (behandeling met alco-hol/behandeling zonder alcohol) uit het vorige voorbeeld.

De figuren 10 en 11 stellen deze vergelijking voor voor respectievelijk groep 1 en 2 uit voorbeeld 5. Zoals in deze figuren getoond wordt, is het traject van de Cmax-10 verhouding die waargenomen werd bij behandeling met alcohol vs behandeling zonder alcohol, in hetzelfde traject van verhoudingen die de variabiliteit binnen een individu weergeeft.

15 Voorbeeld 7: Onderzoek wat betreft het effect van verste-vigingsmiddelen en acrylhars op de afgifte van oxycodon in water en in 40/60 (volume!) ethanol/water

Telkens tien gram van preparaten met en zonder stea-20 rylalcohol werd bereid via de techniek van nat granuleren.

De vereiste hoeveelheid van oxycodonhydrochloride, lactose en Eudragit® RS PO werd samengevoegd in het betreffende vat en gedurende 5 minuten gemengd. Het poedermengsel werd gegranuleerd met water totdat een vochtige massa bereid 25 was. De natte massa werd vervolgens door een zeef met een afmeting van 16 mesh gevoerd en men liet een nacht drogen bij omgevingsomstandigheden. In een klein vat werd de vereiste hoeveelheid stearylalcohol gesmolten boven een waterbad. Terwijl de gesmolten stearylalcohol in het water-30 bad gehouden werd, werd de gewenste hoeveelheid gedroogde korreltjes toegevoegd en gemengd totdat de korreltjes voldoende bekleed waren met de gesmolten stearylalcohol. Het mengsel werd uit het waterbad verwijderd en men liet bij omgevingsomstandigheden afkoelen voordat naar grootte ge-35 sorteerd werd door een zeef van 16 mesh heen. Talk en mag- nesiumstearaat werden aan de beklede korreltjes toegevoegd | en er werd gemengd met gebruik van een geschikt mengappa- raat. De korreltjes werden vervolgens samengeperst tot ta- i 93 bletten van 375 mg met gebruik van een geschikte tablet-teermachine zoals een Carver pers. Voor korreltjes die niet bekleed waren met stearylalcohol, werden de korreltjes samengeperst tot tabletten van 300 mg.

5 ______

Tabel 5: Formulering van tabletten van 30 mg van oxycodon- _HC1 met stearylalcohol_ _Dosis = 30 mg/tablet; tablet = 375 mg elk_ _Stoffen__Gew.%_ _Oxycodon-HCl__8,02_ _Lactose__56, 72_ _Eudragit RS PO__11, 97_ _Stearylalcohol__20, 29_ _Talk__1,99_ _Mg-stearaat__1,00_

Tabel 6: Formulering van tabletten van 30 mg van oxycodon- _HC1, geen stearylalcohol_ _Dosis = 30 mg/tablet; tablet = 300 mg elk _ _Stoffen__Gew.%_· _Oxycodon-HCl__10,09_ _Lactose__71,13_ _Eudragit RS PO__14,99_ _Talk__2,49_ _Mg-stearaat__1,30_ 10 Voorbeeld 8. Formuleringen van hydromorfon-HCl met en zonder stearylalcohol

Dezelfde vervaardigingswerkwijze als voorbeeld 7 werd gebruikt, met vervanging van oxycodon-HCl door hydromorfon-HCl 94 1

Tabel 7: Formulering van tabletten van 30 mg van hydramor- _fon-HCl met stearylalcohol__ _Dosis = 30 mg/tablet; tablet = 375 mg elk_ _Stoffen__Gew. %_ _Hydromorfon-HCl__8,02_ _Lactose__56, 72_ _Eudragit RS PO__11, 97_ _Stearylalcohol__20,29_ _Talk__1, 99_ _Mg-stearaat__1,00_

Tabel 8: Formulering van tabletten van 30 mg van hydromor- _fon-HCl, geen stearylalcohol__ _Dosis = 30 mg/tablet; tablet = 300 mg elk_ _Stoffen__Gew. %_' _Hydromor fon-HCl__10,09_ _Lactose__71,13_ _Eudragit RS PO__14,99_ _Talk__2,49_ _Mg-stearaat__1,30_ 5 Voorbeeld 9. Afgifte van functionele opioïdverbindingen uit preparaten met en zonder stearylalcohol

Monsters voor deze test kwamen uit de voorbeelden 7 en 8. De tabletten werden op afgifte getest via USP type VII. De afgiftemedia die gebruikt werden, waren als volgt: 10 Ethanolgegevens: ethanol = 40% EtOH/water =0-4 uur en vervolgens water =4-24 uur; watergegevens: water werd gebruikt als medium voor alle intervallen. De analyse op geneesmiddel werd uitgevoerd in het analytische laboratorium via HPLC-werkwijzen (LAR 007411, AAM1.773vl, 15 AAM1.585v50).

Resultaat: Stearylalcohol onderdrukte het effect van ethanol op functionele opioïdverbinding zoals gezien wordt in de figuren 12 & 13.

95

Voorbeeld 10. Effect van Eudragit® RS PO op functionele opioïdverbinding

Dezelfde werkwijze van nat granuleren zoals uitvoerig weergegeven is in voorbeeld 1, werd gevolgd om de granu-5 leringen te maken. Eudragit RS PO werd echter weggelaten uit de poedermengsels. Het tabletgewicht werd zó ingesteld | dat 30 mg opioïden in elk tablet verkregen werd. De formu- i j leringen zijn zoals in de tabellen 9 en 10 getoond worden.

I - - -------

Tabel 9: Formulering van tabletten van 25 mg van oxycodon- i

HCl, geen Eudragit RS

_Dosis = 25 mg/tablet; tablet = 310 mg elk_ _Stoffen__Gew. %_ _Oxycodon-HCl__8,05_ _Lactose__69, 04_ _Stearylalcohol__19, 92_ _Talk__1, 99_ _Mg-stearaat__1,00_ 10

Tabel 10: Formulering van tabletten van 25 mg van hydro- _morfon-HCl, geen Eudragit RS_ _Dosis = 30 mg/tablet; tablet = 300 mg elk_ _Stoffen__Gew. %_ _Hydromorf on-HCl__7,99_ _Lactose__69, 03_ _Stearylalcohol__19,98_ _Talk__2,00_ _Mg-stearaat___1,00_

Resultaten: Zoals in figuur 14 getoond wordt, had de afwezigheid van Eudragit® RS PO in de formulering geen ef-15 fect op de functionele oxycodon-HCl-verbinding in media van water of water/ethanol. Zoals in figuur 15 getoond wordt, had de afwezigheid van Eudragit® RS PO in de formulering geen effect op de functionele hydromorfon-HCl-verbinding in media van water of water/ethanol.

96

Voorbeeld 11: Relatieve effecten van stearylalcohol, gehy-drogeneerde polyoxyl 60 ricinusolie en carnaubawas op de functionele oxycodon-HCl-verbinding 5 Dezelfde werkwijze van nat granuleren zoals uitvoerig weergegeven is in voorbeeld 7, werd gevolgd om de granu-leringen te maken. Stearylalcohol werd echter vervangen door gehydrogeneerde polyoxyl 60 ricinusolie of carnaubawas. Het tabletgewicht werd op 375 mg gehouden om 30 mg 10 opioïden te verkrijgen in elk tablet. De formuleringen zijn zoals in tabel 11 getoond wordt. De tabletten worden afgegeven in de volgende media; ethanolgegevens: 40%

EtOH/water =0-4 uur, water =4-24 uur, watergegevens: water werd gebruikt als medium voor alle intervallen.

15

Tabel 11: Formulering van tabletten van 30 mg van _oxycodon-HCl_

Gew. %

Stoffen Stearylalco- Gehydrogeneerde Carnaubawas hol polyoxyl rici- __nusolie__

Oxycodon-HCl__8,02__8,06____8,08_

Lactose__56,72__57,00__57,13_

Eudragit RS 11,97 12,03 12,06 _PO___.__

Stearylalco- 20,29 19,92 19,76 _hol____

Talk__1,99__1^_98__1, 98

Mg-stearaat__1,00__0, 99__0,99

Resultaat: Zoals in figuur 16 getoond wordt, zou carnaubawas gebruikt kunnen worden als een vervanging voor 20 stearylalcohol, maar niet gehydrogeneerde polyoxyl ricinusolie .

97

Voorbeeld 12: Testen van OxyContin®-doseervormen j In vitro testen van oplossen van OxyContin®- doseervormen werd hoofdzakelijk onder de volgende omstan-j digheden uitgevoerd: i 5 Omstandigheden van oplossen:

Apparaat: ÜSP type II

Paddelsnelheid: 50 rpm

Volume: 900 ml

Badtemperatuur: 37 ± 0,5°C

10 Monstervolume: 5 ml

Media voor oplossen: respectievelijk analytische kwaliteit water en 40% ethanol (n = 6 tabletten per medium) 15 Interval monstername T = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 en 12 uur

Oplossingen van monsters werden geanalyseerd met gebruik van een C18-kolom en gedetecteerd met UV bij een 20 golflengte van 286 nm. Kwantificeren werd uitgevoerd met ! een lineariteitscurve die varieerde van 1,05 - 100,53 μg/ml om de concentraties monster onder te brengen. De uitvoerige HPLC-omstandigheden voor deze specifieke analyse waren hoofdzakelijk als volgt.

25 HPLC-omstandigheden:

Kolom: Zorbax verlengde C18, 5 μ, 50 x 4, 6 mm

Mobiele fase: THF:acetonitril:34 mM fosfaatbuf- fer (3:25:72, vol./vol./vol.) 30 Stroomsnelheid: 1,2 ml/min

Detectorgolflengte: 286 nm

Injectievolume: 30 μΐ

Kolomtemperatuur: 50eC

Looptijd: 4 min

De resultaten worden in figuur 17 getoond.

35 98

Voorbeeld 13: 16-mg-Hydromorfonmatrix

Een mengsel van 100 gram dat 6 g hydromorfon-HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesi- umstearaat en 47 g microkristallijn cellulose bevat, wordt 5 3 minuten droog gemengd in een walsmolen. Monsters van 267 mg worden afgewogen en vervolgens samengeperst op een Carver pers met standaard rond 11/32" gereedschap en een com-pressiekracht van ^ ton ter verkrijging van tabletten met langdurige afgifte.

10

Voorbeeld 14: 40-mg-0xycodonmatrix

Een mengsel van 100 gram dat 15 g oxycodon-HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesi- umstearaat en 38 g microkristallijn cellulose bevat, wordt 15 3 minuten droog gemengd in een walsmolen. Monsters van 267 j mg worden afgewogen en vervolgens samengeperst op een Car- j ver pers met standaard rond 11/32" gereedschap en een com- pressiekracht van ^ ton ter verkrijging van tabletten met langdurige afgifte.

20

Voorbeeld 15: 90-mg-Morfinesulfaatmatrix

Een mengsel van 100 gram dat 18 g morfinesulfaat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesi-umstearaat en 40 g microkristallijn cellulose bevat, wordt 25 3 minuten droog gemengd in een walsmolen. Monsters van 500 mg worden afgewogen en vervolgens samengeperst op een Carver pers met standaard rond 13/32" gereedschap en een com- pressiekracht van 3/4 ton ter verkrijging van tabletten met langdurige afgifte.

30

Voorbeeld 16: 40-mg-Oxymorfon-HCl-matrix

Een mengsel van 100 gram dat 15 g oxymorfon-HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesi- umstearaat en 38 g microkristallijn cellulose bevat, wordt 35 3 minuten droog gemengd in een walsmolen. Monsters van 267 mg worden afgewogen en vervolgens samengeperst op een Carver pers met standaard rond 11/32" gereedschap en een com- 99 pressiekracht van % ton ter verkrijging van tabletten met langdurige afgifte.

Voorbeeld 17: 40-mg-Hydrocodonbitartraatmatrix 5 Een mengsel van 100 gram dat 15 g hydrocodonbitar- traat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesiumstearaat en 38 g microkristallijn cellulose bevat, wordt 3 minuten droog gemengd in een walsmolen. Monsters van 267 mg worden afgewogen en vervolgens samenge-10 perst op een Carver pers met standaard rond 11/32" gereedschap en een compressiekracht van ^ ton ter verkrijging van tabletten met langdurige afgifte.

Voorbeeld 18: OROS® Oxycodonsysteem van 40 mg 15 Eerst wordt een geneesmiddelpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen: 135,6 g polyethy-leenoxide N-150, 54 g oxycodon-hydrochloride en 8 g povi-don (polyvinylpyrrolidon). Onder mengen in een KitchenAid planeetmenger wordt langzaam 70 g ethanol toegevoegd. Het 20 verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal weer in de menger gebracht en wordt geduren-25 de 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bijgemengd.

Vervolgens wordt een drukpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen in een KitchenAid planeetmenger: 147,5 g polyethyleenoxide met een molecuulge-wicht van 7000K, 40 g natriumchloridepoeder, 8 g povidon 30 K29-32 en 2 g groen ijzeroxide. Onder mengen wordt lang zaam 100 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door 35 een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bijgemengd.

100

Vervolgens worden het oxycodon-geneesmiddelpreparaat en het drukpreparaat geperst tot dubbellaags kernen. Eerst wordt 148 mg van het oxycodon-geneesmiddelpreparaat toegevoegd aan de matrijsholte en voorgecomprimeerd, vervolgens 5 wordt 123 mg van het drukpreparaat toegevoegd en worden de lagen geperst tot standaard concave dubbellaags rangschikkingen met een diameter van 11/32".

De dubbellaags rangschikkingen worden bekleed met een semipermeabele wand. Het wandvormende preparaat bestaat | 10 uit 99% celluloseacetaat geïdentificeerd als 398-10 en met j een gemiddeld acetylgehalte van 39,8%, en 1% polyethyleen-glycol geïdentificeerd als 3350 en met een gemiddeld mole-cuulgewicht van 3350. Het wandvormende preparaat wordt opgelost in een mengsel van 96% aceton en 4% water ter ver-15 krijging van een oplossing met 6% vaste stof. Het wandvormende preparaat wordt op en rond de dubbellaags rangschikkingen gesproeid in een pancoater totdat ongeveer 43 mg membraan op elke tablet is aangebracht.

Door de semipermeabele wand wordt een uitgang van 1,0 20 mm geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmiddel wordt verwijderd door 72 uur drogen bij 45°C en 45% relatieve vochtigheid. Na vochtigheidsdroging worden de tabletten 4 uur gedroogd bij 45°C en omgevingsvochtigheid.

25

Voorbeeld 19: 90 mg OROS® morfinesulfaat

Eerst wordt een geneesmiddelpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen: 135,6 g polyethy-leenoxide N-80, 54 g morfinesulfaat en 8 g povidon (poly- 30 vinylpyrrolidon). Onder mengen in een KitchenAid planeet-menger wordt langzaam 70 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte 35 gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal weer in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bijgemengd.

101

Vervolgens wordt een drukpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen in een KitchenAid pla-neetmenger: 147,5 g polyethyleenoxide met een molecuulge- wicht van 7000K, 40 g natriumchloridepoeder, 8 g povidon 5 K29-32 en 2 g groen ijzeroxide. Onder mengen wordt lang zaam 100 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door 10 een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesi-umstearaat bijgemengd.

Vervolgens worden het morfinesulfaat-geneesmiddel-preparaat en het drukpreparaat geperst tot dubbellaags 15 kernen. Eerst wordt 333 mg van het morfinesulfaat-genees-middelpreparaat toegevoegd aan de matrijsholte en voorgecomprimeerd, vervolgens wordt 280 mg van het drukpreparaat toegevoegd en worden de lagen geperst tot standaard concave dubbellaags rangschikkingen met een diameter van 7/16". 20 De dubbellaags rangschikkingen worden bekleed met een semipermeabele wand. Het wandvormende preparaat bestaat uit 95% celluloseacetaat geïdentificeerd als 398-10 en met een gemiddeld acetylgehalte van 39,8%, en 5% polyethyleen-glycol geïdentificeerd als 3350 en met een gemiddeld mole-25 cuulgewicht van 3350. Het wandvormende preparaat wordt opgelost in een mengsel van 96% aceton en 4% water ter verkrijging van een oplossing met 6% vaste stof. Het wandvormende preparaat wordt op en rond de dubbellaags rangschikkingen gesproeid in een pancoater totdat ongeveer 33 mg 30 membraan op elke tablet is aangebracht.

Door de semipermeabele wand wordt een uitgang van 1,0 mm geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmiddel wordt verwijderd door 72 uur drogen bij 45°C en 45% 35 relatieve vochtigheid. Na vochtigheidsdroging worden de tabletten 4 uur gedroogd bij 45°C en omgevingsvochtigheid.

» 102

Voorbeeld 20: 40 mg OROS® Oxymorfon-HCl

Eerst wordt een geneesmiddelpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen: 135,6 g polyethy-leenoxide N-80, 54 g oxymorfon-hydrochloride en 8 g povi- 5 don (polyvinylpyrrolidon). Onder mengen in een KitchenAid planeetmenger wordt langzaam 70 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op 10 grootte gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal weer in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bijgemengd.

Vervolgens wordt een drukpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen in een KitchenAid pla-15 neetmenger: 147,5 g polyethyleenoxide met een molecuulge-wicht van 7000K, 40 g natriumchloridepoeder, 8 g povidon K29-32 en 2 g groen ijzeroxide. Onder mengen wordt langzaam 100 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uit-20 gespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bijgemengd.

25 Vervolgens worden het oxymorfon-HCl-geneesmiddel- preparaat en het drukpreparaat geperst tot dubbellaags kernen. Eerst wordt 148 mg van het oxymorfon-geneesmiddel-preparaat toegevoegd aan de matrijsholte en voorgecomprimeerd, vervolgens wordt 123 mg van het drukpreparaat toe-30 gevoegd en worden de lagen geperst tot standaard concave dubbellaags rangschikkingen met een diameter van 11/32”.

De dubbellaags rangschikkingen worden bekleed met een semipermeabele wand. Het wandvormende preparaat bestaat uit 99% celluloseacetaat geïdentificeerd als 398-10 en met 35 een gemiddeld acetylgehalte van 39,8%, en 1% polyethyleen-glycol geïdentificeerd als 3350 en met een gemiddeld mole-cuulgewicht van 3350. Het wandvormende preparaat wordt opgelost in een mengsel van 96% aceton en 4% water ter ver- i 103 krijging van een oplossing met 6% vaste stof. Het wandvor-mende preparaat wordt op en rond de dubbellaags rangschikkingen gesproeid in een pancoater totdat ongeveer 43 mg membraan op elke tablet is aangebracht.

5 Door de semipermeabele wand wordt een uitgang van 1,0 mm geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmiddel wordt verwijderd door 72 uur drogen bij 45°C en 45% relatieve vochtigheid. Na vochtigheidsdroging worden de 10 tabletten 4 uur gedroogd bij 45°C en omgevingsvochtigheid.

Voorbeeld 21: 40 mg OROS® Hydrocodonbitartraat

Eerst wordt een geneesmiddelpreparaat bereid door droog mengen van de volgende materialen: 135,6 g polyethy-15 leenoxide N-80, 54 g hydrocodonbitartraat en 8 g povidon (polyvinylpyrrolidon). Onder mengen in een KitchenAid pla-neetmenger wordt langzaam 70 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granulaat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uitgespreid in een bekken, bij kamertem-20 peratuur aan de lucht gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal weer in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesiumstearaat bij gemengd.

Vervolgens wordt een drukpreparaat bereid door droog 25 mengen van de volgende materialen in een KitchenAid pla-neetmenger: 147,5 g polyethyleenoxide met een molecuulge-wicht van 7000K, 40 g natriumchloridepoeder, 8 g povidon K29-32 en 2 g groen ijzeroxide. Onder mengen wordt langzaam 100 g ethanol toegevoegd. Het verkregen natte granu-30 laat wordt op grootte gebracht door een 16-mesh zeef, uit-j gespreid in een bekken, bij kamertemperatuur aan de lucht | gedroogd en vervolgens nogmaals op grootte gebracht door een 16-mesh zeef. Tenslotte wordt het materiaal in de menger gebracht en wordt gedurende 1 minuut 0,5 g magnesi-35 umstearaat bijgemengd.

Vervolgens worden het hydrocodonbitartraat-genees-middelpreparaat en het drukpreparaat geperst tot dubbellaags kernen. Eerst wordt 148 mg van het oxycodon- ft 104 geneesmiddelpreparaat toegevoegd aan de matrijsholte en voorgecomprimeerd, vervolgens wordt 123 mg van het druk-preparaat toegevoegd en worden de lagen geperst tot standaard concave dubbellaags rangschikkingen met een diameter 5 van 11/32".

De dubbellaags rangschikkingen worden bekleed met een semipermeabele wand. Het wandvormende preparaat bestaat uit 99% celluloseacetaat geïdentificeerd als 398-10 en met een gemiddeld acetylgehalte van 39,8%, en 1% polyethyleen-10 glycol geïdentificeerd als 3350 en met een gemiddeld mole-cuulgewicht van 3350. Het wandvormende preparaat wordt opgelost in een mengsel van 96% aceton en 4% water ter verkrijging van een oplossing met 6% vaste stof. Het wandvor- mende preparaat wordt op en rond de dubbellaags rangschik- j 15 kingen gesproeid in een pancoater totdat ongeveer 43 mg membraan op elke tablet is aangebracht.

Door de semipermeabele wand wordt een uitgang van 1,0 mm geboord om de geneesmiddellaag te verbinden met het uitwendige van het doseersysteem. Het resterende oplosmid-20 del wordt verwijderd door 72 uur drogen bij 45°C en 45% relatieve vochtigheid. Na vochtigheidsdroging worden de tabletten 4 uur gedroogd bij 45°C en omgevingsvochtigheid.

1032774 | i

Claims (71)

1. Orale doseervorm met langdurige afgifte die een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte omvat, waarbij de doseerstructuur met langdurige afgifte het opioïd uit de doseervorm met langdurige afgifte afgeeft in 5 aanwezigheid van waterige alcohol omvattende alcohol in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volu-me/volume, waarbij een verhouding van een gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan 10 een patiënt wordt toegediend samen met de waterige alcohol, tot een gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, ge-15 lijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

2. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 1, waarbij de verhouding gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,6:1, bij voorkeur gelijk is aan of 20 kleiner is dan ongeveer 1,4:1.

3. Orale doseervorm met langdurige afgifte die een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte omvat, waarbij de doseerstructuur met langdurige afgifte het 25 opioïd uit de doseervorm met langdurige afgifte afgeeft in aanwezigheid van waterige alcohol omvattende alcohol in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volu-me/volume, waarbij een verhouding van een maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een indi-30 viduele patiënt bereikt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan de patiënt wordt toegediend samen met de waterige alcohol, tot een maximale opioïdconcentratie 1032774 in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt bereikt als de opioïddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, gelijk is aan of kleiner is dan onge-5 veer 5:1.

4. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 3, waarbij de verhouding gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 4:1, bij voorkeur gelijk is aan of 10 kleiner is dan ongeveer 3:1.

5. Orale doseervorm met langdurige afgifte die een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte omvat, waarbij de doseerstructuur met langdurige afgifte het 15 opioïd uit de doseervorm met langdurige afgifte afgeeft in aanwezigheid van waterige alcohol omvattende alcohol in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/ volume, waarbij de opioïddoseervorm met langdurige afgifte ongeveer 80 gew.% of minder van de dosis opioïd af- 20 geeft uit de opioïddoseervorm met langdurige afgifte zoals gemeten (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die testmedium omvat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na het begin van de in vitro testwerkwijze; en waarbij het testmedium waterige alcohol in concentraties gelijk aan of 25 groter dan ongeveer 20% volume/volume omvat.

6. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 5, waarbij de afgifte ongeveer 50 gew.% of minder van de dosis opioïd, bij voorkeur ongeveer 25 gew.% of 30 minder van de dosis opioïd is.

7. Orale doseervorm met langdurige afgifte die een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte omvat, waarbij de doseerstructuur met langdurige afgifte het 35 opioïd uit de doseervorm met langdurige afgifte afgeeft in aanwezigheid van waterige alcohol omvattende alcohol in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/volume, waarbij een verhouding van de mediane tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de doseervorm met langdurige afgifte aan de patiënt wordt toegediend samen met de waterige alcohol, tot de gemiddelde tijd tot de maximale concentratie in 5 plasma van één enkele dosis bereikt als de doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0.

8. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 7, die voorziet in toediening één maal per dag of twee maal per dag.

9. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 15 één van de conclusies 1 tot 8, waarbij het opioïd gekozen wordt uit morfine, codeïne, thebaïne, diamorfine, oxyco-don, hydrocodon, dihydrocodeïne, hydromorfon, oxymorfon, nicomorfine, methadon, levomethadylacetaat-hydrochloride, pethidine, ketobemidon, propoxyfeen, dextropropoxyfeen, 20 dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine en fenazocine en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

10. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 9, waarbij de waterige alcohol 25 gelijk is aan of groter is dan ongeveer 25% volume/volume, liever gelijk is aan of groter is dan ongeveer 30% volume/volume, nog liever gelijk is aan of groter is dan ongeveer 35% volume/volume, en liefst gelijk is aan of groter is dan ongeveer 40% volume/volume. 30

11. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 10, die verder een opioïd-antagonist, zoals naltrexon-levallorfaan, naloxon, nal-trexon, buprenorfine, nalbufine, nalorfine, nalmefeen- 35 diprenorfine, cyclazocine, etazocine, metazocine of naloxon omvat. • ·

12. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 11, waarbij de orale doseervorm het opioïd omvat in een hoeveelheid in het traject van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 5000 mg, bij voorkeur 5 van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1000 mg, liever van ongeveer 0,1 tot ongeveer 750 mg, nog liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 500 mg, nog liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 250 mg, zelfs nog liever van ongeveer 1 tot ongeveer 100 mg, en liefst van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg. 10

13. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 12, waarbij de orale doseervorm wordt gekozen uit een diffusiesysteem, een oplossing-systeem, een combinatie-diffusie/oplossingsysteem, een io- 15 nenuitwisselaarharssysteem, een osmotisch systeem, een maagretentie-doseervorm, microbolletjespreparaten met langdurige afgifte, en een osmotische doseervorm met langdurige afgifte.

14. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13, waarbij het diffusiesysteem wordt gekozen uit een reservoirinrichting of een matrixinrichting.

15. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 25 conclusie 13, waarbij het oplossingsysteem wordt gekozen uit een ingekapseld oplossingsysteem, zoals "tiny time pills", kralen en een matrix-oplossingsysteem.

16. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 30 conclusie 13, waarbij de osmotische doseervorm een compartiment omvat dat, ten minste voor een deel, wordt gevormd door een semipermeabel membraan.

17. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 35 conclusie 16, waarbij het semipermeabele membraan bekleed is met een film van polyvinylalcohol.

18. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 16 of 17, omvattende een geneesmiddelpreparaat ! in de vorm van een slurry, suspensie of oplossing, een kleine uitgangsopening en een expandeerbare laag. 5

19. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens I conclusie 18, waarbij de geneesmiddellaag is voorzien van een subbekleding of een geharde bekleding in combinatie met het semipermeabele membraan. 10

20. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 16 tot 19, waarbij de osmotische doseervorm met langdurige afgifte een enterische bekleding of een niet-enterische bekleding omvat. I 15

21. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 20, waarbij de enterische bekleding een materiaal gekozen uit CAP, HMPCP en PVAP omvat. | 20

22. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van een doseervorm op basis van i | een elementaire osmotische pomp, omvattende een semi- ! permeabel membraan dat een inwendig compartiment omgeeft en insluit dat een geneesmiddellaag bevat, omvattende het 25 geneesmiddel gemengd met één of meer excipiënten die geschikt zijn om te voorzien in een osmotische activiteits-gradiënt en voor het vormen van een complex preparaat dat afgegeven kan worden na absorptie van vloeistof.

23. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 22, waarbij de excipiënt een geschikte ge-neesmiddeldrager, een bindmiddel, een smeermiddel en een osmotisch middel omvat.

24. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 22 of 23, waarbij het semipermeabele membraan een polymeer omvat gekozen uit homopolymeren en copolyme- * ren, zoals cellulose-esters, cellulose-ethers en cellulose-ester-ethers .

25. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 5 één van de conclusies 22 tot 24, verder omvattende een flux-regulerend middel, met name gekozen uit meerwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters van alkyleenglycolen en dergelijke.

26. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van een osmotische doseervorm met langdurige afgifte omvattende een eerste geneesmiddellaag die osmotisch actieve componenten omvat, en een tweede geneesmiddellaag die meer geneesmiddel omvat dan de eerste 15 geneesmiddellaag, en eventueel een expandeerbare laag.

27. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 26, waarbij de osmotisch actieve componenten worden gekozen uit een osmotisch middel zoals een zout, en 20 één of meer osmopolymeren met relatief laag molecuulge-wicht, die zwelling vertonen als vloeistof wordt geabsorbeerd.

28. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 25 conclusie 26 of 27, waarbij de eerste geneesmiddellaag verder excipiënten omvat, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, antioxidanten en kleurstoffen.

29. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 30 één van de conclusies 26 tot 28, waarbij de tweede geneesmiddellaag het opioïd bevat gemengd met gekozen excipiënten die geschikt zijn om te voorzien in een osmotische ac-tiviteitsgradiënt, zoals een geschikte geneesmiddeldrager.

30. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 29, waarbij de tweede laag vrij van osmotisch actieve middelen is. Ill

31. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 26 tot 30, die verder een uitgangs-opening omvat.

32. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 26 tot 31, waarbij de eerste en tweede geneesmiddellaag verder een hydrofiele polymeerdra-ger omvatten, met name een drager die erodeert in het milieu van de maag. 10

33. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 26 tot 32, die verder een semiperme-abel membraan omvat dat met name cellulose-esters, cellulose-ethers en cellulose-ester-ethers omvat. 15

34. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 26 tot 33, verder omvattende een flux-regulerend middel, met name een flux-verhogend of een flux-verlagend middel, gekozen uit meerwaardige alcoholen, 20 polyalkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters van alkyleenglycolen en dergelijke.

35. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 26 tot 34, waarbij de expandeerbare 25 laag een hydroactieve laag omvat die osmopolymeren of osmotische middelen omvat.

36. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13, in de vorm van een zachte capsule of een 30 harde capsule.

37. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 36, in de vorm van een zachte capsule uit één stuk van een afgesloten constructie die het genees- 35 middelpreparaat daarin inkapselt.

38. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 36 of 37, waarbij de zachte capsule omgeven is door een niet-symmetrische gehydroactiveerde laag als een expandeerbare laag en een uitgangsopening.

39. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 5 één van de conclusies 36 tot 38, waarbij de zachte capsule verder een barrièrelaag omvat.

40. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 36 tot 39, waarbij de expandeerbare 10 laag is gevormd in aparte delen die niet geheel de met een barrièrelaag beklede capsule omvatten.

41. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 36, in de vorm van een harde capsule uit twee 15 delen die bestaat uit twee onderdelen, een kap en een romp.

42. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 41, waarbij de capsule ingekapseld is met een 20 semipermeabele dunne laag.

43. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 41 of 42, waarbij de harde capsule zo vervaardigd wordt dat elk deel bij elkaar passende afsluitringen 25 heeft dichtbij hun geopende uiteinde die het mogelijk maken de overlappende kap en romp na het vullen met prepa- j raat te verenigen en aan elkaar te bevestigen.

44. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens 30 één van de conclusies 36 tot 43, waarbij de capsule verder een semipermeabel membraan omvat.

45. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 44, waarbij het semipermeabele membraan een 35 flux-regulerend middel omvat.

46. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 43 tot 45, waarbij het semipermeabele membraan een compartiment omgeeft en vormt dat één of meerdere lagen bevat, waarvan er één een expandeerbare laag is die 5 bij voorkeur een osmotisch middel bevat.

47. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 36 tot 46, die verder een barrière-laag omvat die bij voorkeur geformuleerd is met weekma- 10 kers.

48. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van een cilindrisch gevormde matrix die het opioid omvat, met uiteinden van de matrix die 15 afgerond en convex van vorm zijn, en banden die concentrisch de cilindervormige matrix omgeven en gevormd zijn van een materiaal dat relatief onoplosbaar is in een waterige omgeving.

49. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van een maagretentie-doseervorm omvattende een tablet of capsule omvattende meerdere deeltjes van een dispersie van een geneesmiddel met een beperkte oplosbaarheid in een hydrofiel, in water zwelbaar, 25 verknoopt polymeer dat zijn fysische integriteit gedurende de afgiftetijd behoudt, maar daarna snel oplost.

50. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van een matrixdoseervorm die een 30 gelerende component, een hydrofobe excipiënt, een geneesmiddel en een verdunningsmiddel bevat.

51. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 13 in de vorm van osmotische kralen omvattende 35 nonpareil korreltjes of andere substraten met voldoende osmotische activiteit, bekleed met een semipermeabele film met een brede verdeling van bekledingsdikten, of een film die niet semipermeabel voor water is.

52. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 51, waarbij de osmotische kralen aanwezig zijn in een capsule.

53. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 52 voor gebruik in de geneeskunde .

54. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige 10 afgifte omvattende een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte die toediening met langdurige afgifte verschaft; voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn als de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend samen 15 met waterige alcohol; waarbij de waterige alcohol alcohol omvat in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/volurne; en het afgeven van opioïd uit de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte; 20 waarbij een verhouding van een gemiddelde maximale opioïd-concentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte aan de patiënt wordt toegediend samen met de waterige alcohol, tot een gemiddelde maximale opioïdconcentratie in plasma van 25 één enkele dosis bereikt als de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,8:1.

55. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 54, waarbij de verhouding gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,6:1, bij voorkeur gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 1,4:1.

56. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte omvattende een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte die toediening met langdurige afgifte verschaft; voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn als de opioide orale doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend samen met waterige alcohol; waarbij de waterige alcohol alcohol omvat in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 5 20% volume/volume; en het afgeven van opioid uit de opioide orale doseervorm met langdurige afgifte; waarbij een verhouding van een maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt 10 bereikt als de opioiddoseervorm met langdurige afgifte aan de patiënt wordt toegediend samen met de waterige alcohol, tot een maximale opioïdconcentratie in plasma van één enkele dosis van een individuele patiënt bereikt als de opioiddoseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt 15 toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 5:1.

57. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 56, waarbij de verhouding gelijk 20 is aan of kleiner is dan ongeveer 4:1, bij voorkeur gelijk is aan of kleiner is dan ongeveer 3:1.

58. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte omvattende een opioid en een doseerstructuur met 25 langdurige afgifte die toediening met langdurige afgifte verschaft; voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn als de opioide orale doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend samen met waterige alcohol; waarbij de waterige alcohol alcohol 30 omvat in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/volume; en het afgeven van opioid uit de opioide orale doseervorm met langdurige afgifte; waarbij de opioiddoseervorm met langdurige afgifte 80 35 gew.% of minder van de dosis opioid afgeeft uit de opioiddoseervorm met langdurige afgifte zoals gemeten (a) met gebruik van een in vitro testwerkwijze die testmedium omvat, en (b) in een periode van ongeveer 2 uur na het begin van de in vitro testwerkwijze; en waarbij het testmedium een waterige alcohol omvat in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/volume.

59. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens conclusie 58, waarbij de afgifte 50 gew.% of minder van de dosis opioid, bij voorkeur 25 gew.% of minder van de dosis opioïd is.

60. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte omvattende een opioïd en een doseerstructuur met langdurige afgifte die toediening met langdurige afgifte verschaft; voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn als de opioïde orale doseervorm met 15 langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend samen met waterige alcohol; waarbij de waterige alcohol alcohol omvat in concentraties gelijk aan of groter dan ongeveer 20% volume/volume; en het afgeven van opioïd uit de opioïde orale doseervorm met 20 langdurige afgifte; waarbij een verhouding van de mediane tijd tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de doseervorm met langdurige afgifte aan de patiënt wordt toegediend samen met waterige alcohol, tot de mediane tijd 25 tot de maximale concentratie in plasma van één enkele dosis bereikt als de doseervorm met langdurige afgifte aan een patiënt wordt toegediend zonder toediening samen met de waterige alcohol, varieert van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,0. 30

61. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 54 tot 60, die toediening één maal per dag of twee maal per dag verschaft.

62. Gebruik van een orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 54 tot 61, waarbij de doseerstructuur met langdurige afgifte een osmotische orale doseerstructuur met langdurige afgifte omvat.

63. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 62, waarbij de alcohol ethanol omvat.

64. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 63, 5 waarbij de oplossing van een alcohol in water gelijk is aan of groter is dan ongeveer 25 vol.%/vol., liever gelijk is aan of groter is dan ongeveer 30 vol.%/vol., nog liever gelijk is aan of groter is dan ongeveer 35 vol.%/vol., en liefst gelijk is aan of groter is dan ongeveer 40 10 vol.%/vol.

65. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 64, waarbij de orale doseervorm het opioïd omvat in een hoeveelheid in het traject van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 15 5000 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1000 mg, liever van ongeveer 0, 1 tot ongeveer 750 mg, nog liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 500 mg, nog liever van ongeveer 0,5 tot ongeveer 250 mg, zelfs nog liever van ongeveer 1 tot ongeveer 100 mg, en liefst van ongeveer 1 tot 20 ongeveer 50 mg.

66. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 65, waarbij de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte verder een component met onmiddellijke afgifte omvat voor 25 onmiddellijke afgifte van het opioïd.

67. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 66, waarbij het opioïd gekozen wordt uit morfine, codeïne, thebaïne, diamorfine, oxycodon, hydrocodon, dihydro- 30 codeïne, hydromorfon, oxymorfon, nicomorfine, methadon, levomethadylacetaat-hydrochloride, pethidine, ketobemidon, propoxyfeen, dextropropoxyfeen, dextromoramide, bezitra- mide, piritramide, pentazocine en fenazocine en farmaceu tisch aanvaardbare zouten daarvan. 35

68. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 67, waarbij de opioïde orale doseervorm met langdurige afgifte verder een opioïdantagonist omvat, zoals naltrexon- ♦ levallorfaan, naloxon, naltrexon, buprenorfine, nalbufine, nalorfine, nalmefeendiprenorfine, cyclazocine, etazocine, metazocine of naloxon.

69. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 68, waarbij het samen toedienen uitgevoerd wordt gelijktijdig met of apart van de waterige alcohol.

70. Gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 69, 10 waarbij de orale doseervorm gekozen wordt uit een diffu- siesysteem, een oplossingsysteem, een combinatie-diffu-sie/oplossingsysteem, een ionenuitwisselaarharssysteem, een osmotisch systeem, een maagretentie-doseervorm, preparaten van microbolletjes met langdurige afgifte, en een 15 osmotische doseervorm met langdurige afgifte.

71. Orale doseervorm met langdurige afgifte volgens één van de conclusies 1 tot 53 of gebruik volgens één van de conclusies 54 tot 70, waarbij het opioïd wordt gekozen 20 uit de groep die bestaat uit hydromorfon-hydrochloride, oxycodon-hydrochloride, morfinesulfaat, oxymorfon-hydro-chloride en hydrocodonbitartraat. 25 -0-0-0- 1032774