JP5310781B2 - リパーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は長期間服用しても安全で有効なリパーゼ阻害剤に関する。
近年、食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒などの生活習慣がその発症・進行に影響を及ぼすとされている生活習慣病が注目されている。先進諸国においては、食習慣、運動習慣との関連が大きいとされる肥満、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病（II型糖尿病）、高血圧などの増加が国民の健康維持に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）の低下を招くばかりでなく、国民医療費の急激な増加を引き起こすなど、大きな社会問題となってきている。
膵臓から分泌されるリパーゼ（膵リパーゼ）は消化管における脂質の消化酵素である。食事により摂取された脂質のうち、トリグリセライドは膵リパーゼによって脂肪酸とモノグリセライドに分解されて小腸から吸収される。したがって膵リパーゼの活性を阻害する組成物は、消化管からの脂質吸収を阻害するのみではなく、体内の脂質蓄積を抑制することから高脂血症、肥満などの予防または改善に有効であると考えられる。
従来、リパーゼ阻害剤としてはオルリスタット（テトラヒドロリポスタチン）が開発されているが、胃腸障害や脂肪便等の副作用報告も多く、より安全性の高い薬物が求められている。
天然物由来のリパーゼ阻害剤としては阿仙薬、グアバの葉、メドウスィートの葉の溶媒抽出物を配合したリパ−ゼ阻害剤（特許文献1）、レモングラス、オールスパイス、シナモン、クローブの植物またはその抽出物を有効成分とするリパーゼ阻害剤（特許文献２）、アルファルファ抽出物、苦丁茶抽出物、金銀花抽出物、ペパーミント抽出物、チョウジ抽出物、セイヨウキズタ抽出物、オリーブ抽出物およびラフマ茶抽出物を有効成分とするリパーゼ阻害剤（特許文献3）などが開示されている。
ボウイ（防已）はツヅラフジ科のオオツヅラフジ（Sinomenium acutum）の茎および根茎を乾燥したもの（漢防已）、アオツヅラフジ（Cocculus trilobus）の根を乾燥したもの（木防已）、シマハスノカズラ（Stephania tetrandra）の根を乾燥したもの（粉防已）、ウマノスズクサ科のAristolochia fanchiの根を乾燥したもの（広防已）およびAristolochia heterophyllaの根を乾燥したもの（漢中防已）が知られている。薬理作用としては血圧降下、中枢抑制、抗アレルギーおよび抗炎症などがあり、漢方では利尿または鎮痛薬としての用途が知られている。なお、Aristolochia属植物にはアリストロキア酸という成分が含有されており、このアリストロキア酸が腎障害を誘発するという報告があることから、本発明で用いるボウイはツヅラフジ科を基原植物とする漢防已、木防已および粉防已を用いることが望ましく、漢防已または粉防已がさらに望ましい。
セキナンヨウ（石南葉）はバラ科のオオカナメモチ（Photinia serrulata）の葉、またはツツジ科シャクナゲ属（Rhododendron spp.）の葉を乾燥したものである。シャクナゲ属の葉には血圧降下作用、催吐作用および腸運動亢進作用などが知られているが、バラ科のオオカネメモチの薬理学的な報告はほとんどない。また、鎮痛、利尿および強壮薬として、痛風やリウマチの痛み、腎疾患などにも応用されることが知られている。
ソクハクヨウ（側柏葉）はヒノキ科のコノデガシワ（Thuja orientalis = Biota orientalis）の葉の付いた枝を乾燥したものであり、収斂、鎮痛および止血薬としての用途が知られている。
ヤクチ（益智）はショウガ科のAlpinia oxyphyllaの成熟果実を乾燥したものであり、芳香性苦味健胃薬および整腸薬としての用途が知られている。
カシュウ（何首烏）はタデ科のツルドクダミ（Polygonum multiflorum）の塊根を乾燥したものであり、強壮、強精、補血および瀉下薬としての用途が知られている。
チユ（地楡）はバラ科のワレモコウ（Sangusorba officinalis）などの根と根茎を乾燥したものであり、薬理作用としては抗菌作用があり、収斂および止血薬として用いることが知られている。
センプクカ（旋覆花）はキク科のオグルマ（Inula britannica）およびホソバオグルマ（I. britannica subsp. lineariaefolia）の小頭花を乾燥したものであり、健胃、去痰、鎮咳および利尿薬としての用途が知られている。
コクサンリョウ（黒三稜）はカヤツリグサ科のヤガラまたはウキヤガラ（Bolboschoenus fluviatilis）の根茎を乾燥したものであり、通経、駆お血および鎮痛薬としての用途が知られている。
トウニン（桃仁）はバラ科のモモ（Prunus persica）およびノモモ（P. persica var. davidiana）の成熟した種子を乾燥したものであり、消炎性駆お血薬としての用途が知られている（非特許文献１、２）。
しかし、これらの天然物にはリパーゼ阻害作用およびこれに基づく肥満、高脂血症の改善に対する作用は知られていない。
難波恒夫著、和漢薬百科図鑑[I]、保育社、p.9-10、p.70-71、p.77、p.78-81、p.272-273、p.238-239、1993
難波恒夫著、和漢薬百科図鑑[II]、保育社、p.83-86、p.89-91、p.121-122、1994
本発明の目的は、長期間継続的に服用しても安全かつ効果的な、リパーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ある種の生薬またはそのエキスが優れたリパーゼ阻害活性を有すること、さらには、油負荷ラットの血清脂質濃度上昇の抑制および遺伝的肥満マウスの血清脂質濃度の上昇を抑制し、さらに、食餌性肥満ラットの体重増加および血清脂質濃度の上昇を抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
１）セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウンからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とするリパーゼ阻害剤。
２）セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする高脂血症の予防または改善剤。
３)高脂血症が高トリグリセライド血症であることを特徴とする２）記載の予防または改善剤。
４)セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする肥満の予防または改善剤。
である。
１）セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウンからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とするリパーゼ阻害剤。
２）セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする高脂血症の予防または改善剤。
３)高脂血症が高トリグリセライド血症であることを特徴とする２）記載の予防または改善剤。
４)セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、トウニン、チユ、センプクカおよびコクサンリョウからなる群から選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする肥満の予防または改善剤。
である。
本発明はリパーゼ阻害作用に基づく脂質の吸収阻害に有効であることから肥満、高脂血症の予防または改善に有効である。
本発明に係るセキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、チユ、センプクカ、コクサンリョウおよびトウニンはそのまま生薬末として、また、水、極性溶媒、それらの混合溶媒などで抽出したエキスとして使用することができるが、水とアルコールを等量混合した溶媒を用いて抽出したエキスが好ましい。また、エキスは乾燥エキス、流エキスなどを用いることもできる。
本発明で用いる生薬成分は単品または混合して用いることができる。
本発明のリパーゼ阻害剤の投与量は、年齢、性別などを考慮して適宜増減できるが、通常成人で１日、原生薬換算量として１００mg〜５０gの範囲で用いることができ、好ましくは、５００mg〜３０gである。
本発明は、発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、ビタミン、キサンチン誘導体、アミノ酸、賦形剤、ｐＨ調製剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを配合して、常法により、液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、経粘膜剤などの経口または非経口製剤とすることができる。
本発明の生薬成分は優れたリパーゼ阻害作用を有することがわかった。また、油負荷ラットの血清脂質濃度上昇の抑制および遺伝的肥満マウスの血清脂質濃度の上昇を抑制し、さらに、食餌性肥満ラットの体重増加および血清脂質濃度の上昇を抑制することがわかった。
以下に実施例および試験例をあげ、本発明を具体的に説明する。
カンボウイを細切後、１０倍量の５０％エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去し、さらに、濃縮を行うことにより、エキスを得た。
なお、セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、チユ、センプクカ、コクサンリョウおよびトウニンについても同様の抽出法で抽出しエキスを製造した。
試験例１（リパーゼ阻害作用の測定）
基質溶液（0.2 mM 4-methylumbelliferyl oleate）50μlに実施例１で得た各生薬エキス（2.5% DMSOで溶解）25μLおよび酵素溶液（100U/mL pancreatic lipase,TypeVI-S from porcine pancreas）25μlを添加した。37℃で15分間反応させた後、0.1M塩酸150μLおよび0.1Mクエン酸ナトリウム25μLを加え、励起波長320nm、蛍光波長450nmにおける蛍光を測定した。なお、各生薬エキスは最終濃度として12.5、25、50および100μg/mLの各濃度で添加した。
基質溶液（0.2 mM 4-methylumbelliferyl oleate）50μlに実施例１で得た各生薬エキス（2.5% DMSOで溶解）25μLおよび酵素溶液（100U/mL pancreatic lipase,TypeVI-S from porcine pancreas）25μlを添加した。37℃で15分間反応させた後、0.1M塩酸150μLおよび0.1Mクエン酸ナトリウム25μLを加え、励起波長320nm、蛍光波長450nmにおける蛍光を測定した。なお、各生薬エキスは最終濃度として12.5、25、50および100μg/mLの各濃度で添加した。
生薬エキス無添加群を１００％としたときの生薬エキス配合群の蛍光を阻害率（％）として表し結果を表１および図１に示した。
表および図から明らかなようにボウイ、セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチ、カシュウ、チユ、センプクカ、コクサンリョウおよびトウニンはリパーゼ阻害作用を示し、高脂血症、肥満に対して予防あるいは改善作用を有することが明らかになった。
試験例２（オリーブ油投与後の血清脂質濃度上昇抑制作用の測定）
１８〜２０時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週齢、日本チャールスリバー（株））に、実施例１で得た各生薬エキスを３００または５００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で経口投与し、３０分後にオリーブ油を１mL経口投与した。１２０分後、エーテル麻酔下で後大静脈より採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により、血清を分離した。血清中のトリグリセライド濃度はトリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業（株））を用いて定量した。
結果を表２および図２に示した。
１８〜２０時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週齢、日本チャールスリバー（株））に、実施例１で得た各生薬エキスを３００または５００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で経口投与し、３０分後にオリーブ油を１mL経口投与した。１２０分後、エーテル麻酔下で後大静脈より採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により、血清を分離した。血清中のトリグリセライド濃度はトリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業（株））を用いて定量した。
結果を表２および図２に示した。
表および図から明らかなように、ボウイ、セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチおよびカシュウはオリーブ油投与による血清トリグリセライド濃度の上昇を有意に抑制した。これらのことから、ボウイ、セキナンヨウ、ソクハクヨウ、ヤクチおよびカシュウは脂質の吸収を抑制し、高脂血症、肥満に対して予防あるいは改善作用を有することが明らかになった。
試験例３（ob/obマウスの血清脂質濃度上昇抑制作用の測定）
ob/obマウス（６週齢、雄性、日本チャールスリバー（株））に実施例１で得たエキスを３００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で１日１回８週間経口投与した。最終投与後、１８〜２０時間絶食し、エーテル麻酔下で後大静脈から採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により血清を分離した。血清中のトリグリセライド濃度および遊離脂肪酸濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコーおよびＮＥＦＡＣ−テストワコー（いずれも和光純薬工業（株））を用いて定量した。
ob/obマウス（６週齢、雄性、日本チャールスリバー（株））に実施例１で得たエキスを３００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で１日１回８週間経口投与した。最終投与後、１８〜２０時間絶食し、エーテル麻酔下で後大静脈から採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により血清を分離した。血清中のトリグリセライド濃度および遊離脂肪酸濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコーおよびＮＥＦＡＣ−テストワコー（いずれも和光純薬工業（株））を用いて定量した。
結果は表３および図３に示した。
表および図から明らかなように、セキナンヨウおよびソクハクヨウはob/obマウスの血清脂質の上昇を有意に抑制し、高脂血症、肥満を予防または改善することが明らかになった。
表および図から明らかなように、セキナンヨウおよびソクハクヨウはob/obマウスの血清脂質の上昇を有意に抑制し、高脂血症、肥満を予防または改善することが明らかになった。
試験例４（食餌性肥満モデルラットの体重および血清脂質上昇抑制作用の測定）
ＳＤ系雄性ラット（８週齢、日本チャールスリバー（株））に高カロリー食を摂取させると同時に、実施例１で得たエキスを３００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で１日１回８週間経口投与した。なお、正常群には通常食を摂取させた。最終投与後、１８〜２０時間絶食し、ペントバルビタール麻酔下で後大静脈から採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により血清を分離した。また内臓脂肪を採取し、重量を測定した。血清中のトリグリセライド濃度および遊離脂肪酸濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコーおよびＮＥＦＡＣ−テストワコー（いずれも和光純薬工業（株））を用いて定量した。
ＳＤ系雄性ラット（８週齢、日本チャールスリバー（株））に高カロリー食を摂取させると同時に、実施例１で得たエキスを３００mg/kg（乾燥エキス換算）の用量で１日１回８週間経口投与した。なお、正常群には通常食を摂取させた。最終投与後、１８〜２０時間絶食し、ペントバルビタール麻酔下で後大静脈から採血し、遠心分離（３０００rpm、２０℃、１５分）により血清を分離した。また内臓脂肪を採取し、重量を測定した。血清中のトリグリセライド濃度および遊離脂肪酸濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコーおよびＮＥＦＡＣ−テストワコー（いずれも和光純薬工業（株））を用いて定量した。
結果を表４および図４に示した。
表および図から明らかなように、ボウイは高カロリー食摂取による体重増加および血清トリグリセライド濃度上昇を有意に抑制した。ソクハクヨウは血清遊離脂肪酸濃度上昇を有意に抑制した。また、カシュウは体重増加および血清トリグリセライド濃度上昇を有意に抑制し、内臓脂肪重量増加を抑制する傾向も示した。すなわち、ボウイ、ソクハクヨウおよびカシュウは高脂血症、肥満の予防または改善に有効であることが明らかになった。
本発明の成分は優れたリパーゼ阻害作用を有することから、高脂血症、肥満、体脂肪過多などの治療または予防用の医薬品、食品、機能性食品などに利用可能である。
Claims (3)
- ソクハクヨウを配合することを特徴とするリパーゼ阻害剤。
- ソクハクヨウを配合することを特徴とする高脂血症の予防または改善剤。
- 高脂血症が高トリグリセライド血症であることを特徴とする請求項２記載の予防または改善剤。
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