JP5308486B2 - スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 - Google Patents
スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5308486B2 JP5308486B2 JP2011157930A JP2011157930A JP5308486B2 JP 5308486 B2 JP5308486 B2 JP 5308486B2 JP 2011157930 A JP2011157930 A JP 2011157930A JP 2011157930 A JP2011157930 A JP 2011157930A JP 5308486 B2 JP5308486 B2 JP 5308486B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active ingredient
- saha
- batch
- crystalline
- particle size
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 129
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 105
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 51
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 187
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 89
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 76
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 73
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 34
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 21
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 21
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 21
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 10
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 10
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- UKIMVQKYXFBPCC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-anilino-8-oxooctanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 UKIMVQKYXFBPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 8
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 8
- -1 primogel Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- PAXDAFSGJPGLGR-UHFFFAOYSA-N 8-anilino-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 PAXDAFSGJPGLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 6
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 6
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 5
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 5
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 2
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTTUKMNYVZLFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-propan-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]propane Chemical compound CC(C)OCCOCCOCCOC(C)C AHTTUKMNYVZLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102000000578 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014935 Enzyme abnormality Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835893 Homo sapiens Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000037842 advanced-stage tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
「医薬的に許容される担体」という用語には、医薬組成物中の活性成分の指定された溶解速度を維持するであろう、医薬投与と適合性の、全ての任意の溶媒、分散培、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等が含まれるものとする。適切な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、当技術分野における標準的な参考書Remington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。リポソーム、及び不揮発性油のような非水性媒体も、使用され得る。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性成分と非適合性でない限り、組成物中に使用されることが企図される。補足的な活性化合物が、組成物に組み込まれてもよい。
本発明は、医薬組成物の全活性成分が、インビトロで、10分目に43から63%溶解し、30分目に66から86%溶解し、及び60分目に77から97%溶解する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、15分目に52から72%溶解し、30分目に66から86%溶解し、及び45分目に73から93%溶解する。もう一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、10分目に43から63%溶解し、15分目に52から72%溶解し、20分目に58から78%溶解し、30分目に66から86%溶解し、45分目に73から93%溶解し、及び60分目に77から97%溶解する。一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、10分目に46から60%溶解し、15分目に55から69%溶解し、20分目に61から75%溶解し、30分目に69から83%溶解し、45分目に76から90%溶解し、及び60分目に80から94%溶解する。一つの実施形態において、15分目に全活性成分の少なくとも45%及び75%以下が溶解し、60分以内に全活性成分の少なくとも75%が溶解する。
本発明は、粒径についての%体積が、約90から110ミクロンから約120から250ミクロンまで増加し、約120から250ミクロンでピークに達し、及びピークの後、減少する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物も提供する。一つの実施形態において、ピークは、他の粒径の%体積と比較して最も高い%体積である。
活性成分は、経口投与に適した医薬組成物へ組み込まれ得る。活性成分は、場合により、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に組み込まれ得る。一つの実施形態において、医薬的に許容される担体は、固体粒子形態である。例えば、ゴム、デンプン、糖、セルロース系材料、アクリレート、又はこれらの混合物のような、担体又は希釈剤として一般的に使用されている任意の不活性の賦形剤が、本発明の製剤において使用され得る。一つの実施形態において、希釈剤は微晶質セルロースである。組成物は、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含んでいてもよく、さらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘性増加剤、甘味剤、フィルム形成剤、又はこれらの任意の組み合わせより選択される一つ以上の添加剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、放出制御型又は即時放出型の製剤の形態であってもよい。
本発明は、
(a)該活性成分の少なくとも2つのバッチを結晶化する工程;及び
(b)該結晶組成物を作製するため、結晶活性成分の少なくとも2つのバッチを混和する工程:を含む、約100mgの活性成分が、図2に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも50から100の類似性因子(f2)を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物を作製するプロセスを提供する。
(a)結晶活性成分の少なくとも一つの第1のバッチを作製するため、結晶活性成分を粉砕又は湿式粉砕する工程;
(b)粉砕又は湿式粉砕された結晶活性成分よりサイズが大きい結晶活性成分の少なくとも一つの第2のバッチを作製するため、活性成分を結晶化する工程;
(c)該結晶組成物を作製するため、結晶活性成分の少なくとも一つの第1のバッチを少なくとも一つの第2のバッチと混和する工程。
(a)該活性成分の少なくとも2つのバッチを結晶化する工程;
(b)結晶活性成分の少なくとも2つのバッチを混和する工程;及び
(c)混和されたバッチから該医薬組成物を作製する工程:を含む、医薬組成物の全活性成分が、図1に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも50から100の類似性因子(f2)を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を作製するプロセスを提供する。
(a)結晶活性成分の少なくとも一つの第1のバッチを作製するため、結晶活性成分を粉砕又は湿式粉砕する工程;
(b)粉砕又は湿式粉砕された結晶活性成分よりサイズが大きい結晶活性成分の少なくとも一つの第2のバッチを作製するため、活性成分を結晶化する工程;
(c)結晶活性成分の少なくとも一つの第1のバッチを少なくとも一つの第2のバッチと混和する工程;並びに
(d)該混和された第1及び第2のバッチから該医薬組成物を作製する工程。
(a)スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒、水、又はこれらの混合物へ供給する工程;
(b)2から30%の未溶解結晶活性成分を確立するため、スラリーを加熱する工程;及び
(c)再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを冷却する工程:を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
(i)シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物へ結晶活性成分を添加する工程、及び
(ii)湿式粉砕された結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程:により調製される。
(a)スラリーを形成させるため、40から99%のエタノールと60から1%の水との混合物に結晶活性成分を供給する工程;
(b)2から30%の未溶解結晶活性成分を確立するため、スラリーを加熱する工程;
(c)再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを冷却する工程;及び
(d)40から95%の再結晶化された活性成分を、約60から5%の約60μm未満の平均粒径を有する結晶活性成分と混和する工程:を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸の結晶活性成分を作製するプロセスも提供する。
(a)スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に添加する工程;
(b)約50μm未満の平均粒径を有する結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程;
(c)約5から30%シードベッドを確立するため、湿式粉砕されたスラリーを加熱する工程;及び
(d)再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを25℃未満に冷却する工程:を含む、再結晶化されたスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を作製するプロセスも提供する。
(a)スラリーを形成させるため、第1の容器に有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給する工程;
(b)結晶活性成分の実質的に全部を溶解させるため、第1の容器内のスラリーを加熱する工程;
(c)溶液を過飽和する温度まで、第1の容器内の工程(b)における内容物を冷却する工程;
(d)工程(c)の内容物へ結晶活性成分のシードを添加する工程;
(e)工程(c)と同一の温度で工程(d)の内容物をエージングする工程;
(f)再結晶化された活性成分を入手するため、工程(e)における内容物を冷却する工程:を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
(i)シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給する工程;
(ii)シードの一部を溶解させるため、シードスラリーを加熱しエージングする工程;
(iii)工程(c)と同一の温度まで工程(ii)における内容物を冷却する工程;
(iv)工程(iii)におけるシードスラリーを第1の容器へ移す工程:を含む。
(v)シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を添加する工程;
(vi)湿式粉砕された結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程:により調製される。
(v)結晶活性成分を乾式粉砕する工程;
(vi)シードスラリーを形成させるため、乾式粉砕された結晶活性成分を、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に添加する工程:により調製される。
(a)スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に添加する工程;
(b)約50μm未満の平均粒径を有する結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程;
(c)シードスラリーを作製するため、湿式粉砕されたスラリーを60から70℃に加熱する工程;
(d)有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に結晶活性成分を供給する工程;
(e)結晶活性成分を溶解させるため、工程(d)における材料を加熱する工程;
(f)核形成のない過飽和溶液を入手するため、工程(e)における材料を冷却する工程;
(g)工程(c)におけるシードスラリーを過飽和溶液に移す工程;及び
(h)工程(g)における材料を25℃未満に冷却する工程:を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
(a)スラリーを形成させるため、第1の容器に40から99%のエタノールと60から1%の水との混合物に結晶活性成分を供給する工程;
(b)結晶活性成分の実質的に全部を溶解させるため、第1の容器内のスラリーを加熱する工程;
(c)溶液を過飽和するため、第1の容器内の工程(b)における内容物を冷却する工程;
(d)工程(c)の内容物へ結晶活性成分を添加する工程;
(e)工程(c)と同一の温度で工程(d)の内容物をエージングする工程;
(f)再結晶化された活性成分を入手するため、工程(e)における内容物を冷却する工程:を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
一つの特定の実施形態において、結晶活性成分又は再結晶化された活性成分は、有機溶媒又は水と有機溶媒との混合物から結晶化される。有機溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなアルコールであり得る。一つの実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上である。一つの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。
本明細書に記載された方法全てにおいて、医薬組成物は、ゼラチンカプセルで経口投与され得る。組成物は、1日1回、1日2回、又は1日3回、本明細書に記載された方法により、単位投薬量で投与され得る。
本発明の方法は、まず、対象における新生物細胞を抗腫瘍剤に対して抵抗性にするため、対象に抗腫瘍剤を投与し、次いで、このような細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び/又はアポトーシスを選択的に誘導するのに有効な、有効量の本発明の組成物を投与することも含み得る。
アルキル化剤は、DNA生成のためのヌクレオチド前駆体上の化学エンティティのような求核性残基と反応する。これらは、これらのヌクレオチドをアルキル化し、DNAへの組み立てを妨げることにより、細胞分裂の過程に影響する。
抗生物質(例えば、細胞毒性抗生物質)は、DNA又はRNAの合成を直接阻害することにより作用し、細胞周期の全体を通して有効である。抗生剤の例には、アントラサイクリン類(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン(plicatomycin)が含まれる。これらの抗生剤は、種々の細胞成分を標的とすることにより細胞増殖に干渉する。例えば、アントラサイクリン類は、転写的に活性なDNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用に干渉し、DNA鎖切断をもたらすと一般に信じられている。
代謝拮抗剤(即ち、代謝拮抗薬)は、癌細胞の生理学及び増殖に必須の代謝過程に干渉する薬物のグループである。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、及び他の必須の細胞構成要素の連続的な合成を必要とする。
ホルモン剤とは、標的器官の成長及び発達を制御する薬物のグループである。ホルモン剤の大部分が、エストロゲン、プロゲストーゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びプロゲスチンのような性ステロイド並びにこの誘導体及びアナログである。これらのホルモン剤は、受容体発現及び必須遺伝子の転写をダウンレギュレートする性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして機能し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール(diethylstibestrol)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール(fluoxymesterol)、及びラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、及びテトラゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、並びにミフェプリストンである。
植物由来薬剤は、植物に由来するか、又は薬剤の分子構造に基づき修飾された薬物のグループである。これらは、細胞分裂に不可欠の細胞コンポーネントの組み立てを妨げることにより、細胞複製を阻害する。
生物学的薬剤は、単独で、又は化学療法及び/もしくは放射線治療と組み合わせて使用された場合に、癌/腫瘍の退縮を誘発する生体分子のグループである。生物学的薬剤の例には、サイトカインのような免疫調整タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、及び癌ワクチンが含まれる。
最近の開発は、癌を処置するために使用される伝統的な細胞毒性治療及びホルモン治療に加え、癌の処置のための付加的な治療を導入した。例えば、多くの型の遺伝子治療が前臨床試験又は臨床試験を受けている。
b)ビタミンD及びレチノイン酸の誘導体(Abe,E.,Miyaura,C,Sakagami,H.,Takeda,M.,Konno,K.,Yamazaki,T.,Yoshika,S.,and Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990−4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter,D.,Rasmussen,H.,and Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24:18;Tanenaga,K.,Hozumi,M.,and Sakagami,Y.(1980)Cancer Res.40:914−919);
c)ステロイドホルモン(Lotem,J.and Sachs,L.(1975)Int.J.Cancer 15:731−740);
d)増殖因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)Science,229:16−22);
e)プロテアーゼ(Scher,W.,Scher,B.M.,and Waxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490−498;Scher,W.,Scher,B.M.,and Waxman,S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109:348−354);
f)腫瘍プロモーター(Huberman,E.and Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293−1297;Lottem,J.and Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158−5162);並びに
g)DNA又はRNAの合成の阻害剤(Schwartz,E.L.and Sartorelli,A.C.(1982)Cancer Res.42:2651−2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,R.A.,and Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795−2799;Morin,M.J.and Sartorelli,A.C.(1984)Cancer Res.44:2807−2812;Schwartz,E.L.,Brown,B.J.,Nierenberg,M.,Marsh,J.C,and Sartorelli,A.C.(1983)Cancer Res.43:2725−2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.,and Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943−954;Ebert,P.S.,Wars,I,and Buell,D.N.(1976)Cancer Res.36:1809−1813;Hayashi,M.,Okabe,J.,and Hozumi,M.(1979)Gann 70:235−238)。
本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、これによりこれらの増殖を阻害するのに有効な、有効量の上記の本発明の組成物を患者に投与することを含む、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者を処置する方法も提供する。
(実施例1)
SAHA I型の合成
SAHA I型は、以下に概説される方法、又はこの修飾及び変形により合成され得る。
工程1−スベラニル酸の合成
メカニカルスターラー、熱電対、及び不活性雰囲気の投入口を有する50Lのフラスコに、1,451.9gのヒドロキシルアミン塩酸塩、19Lの無水メタノール、及び3.93Lのを添加した。
粗SAHAを、メタノール/水から再結晶化した。メカニカルスターラー、熱電対、コンデンサー、及び不活性雰囲気の投入口を有する50Lのフラスコに、結晶化させる粗SAHA(2,525.7g)を投入し、続いて、2,625mlの脱イオン水及び15,755mlのメタノールを投入した。溶液を得るため、材料を加熱還流させた。次いで、5,250mlの脱イオン水を反応混合物に添加した。加熱を止め、混合物を冷却させた。フラスコを安全に取り扱うことができるよう十分に(28℃)混合物が冷却された時点で、フラスコを加熱マントルから除去し、冷却槽として使用するためのタブ内に置いた。混合物を−5℃に冷却するために、氷/水をタブに添加した。混合物を2時間この温度未満で保持した。生成物を、濾過により単離し、濾過ケークを1.5Lの冷メタノール/水(2:1)で洗浄した。漏斗をカバーし、生成物を、1.75時間、真空下で部分乾燥させた。生成物を漏斗から除去し、6つのガラストレーに置いた。トレーを真空オーブン内に置き、真空源としてナッシュポンプを使用し、アルゴンブリードを使用して、60℃で64.75時間、生成物を乾燥させた。トレーを計量のため除去し、次いで、オーブンに戻し、一定の重量を得るために60℃でさらに4時間乾燥させた。第2の乾燥期間の真空源は油ポンプであり、アルゴンブリードは使用しなかった。材料をダブル4−ミルポリエチレンバッグにパッケージングし、プラスチックアウターコンテナに置いた。サンプリング後の最終重量は、2,540.9gであった(92.5%)。
SAHA I型の作製
工程1 8−アニリノ−8−オキソオクタン酸;スベラニル酸(化合物3)
スベリン酸(化合物1、174.2g、1.0モル)、アニリン(化合物2、85.8から94.9g)、及びトルエン(0.1から0.2L)を合わせ、加熱還流させ、最短60時間還流させる。10%水酸化ナトリウム溶液でpHを≧11に調整することにより、還流下で、反応を中止させる。水相を分離する。有機層を、トルエン(0.11から0.13L)及び水(0.3から0.4L)と合わせ、水層を分離する。抽出からの水層及びトルエン(0.11から0.13L)を合わせ、安定させ、次いで分離する。水層を、60から70℃でトルエン(0.2から0.3L)で2回抽出する。水層を、必要とされるだけの塩酸及び10%水酸化ナトリウム溶液を使用して、20から30℃で5.8から6.2のpHに調整する。バッチを濾過し、冷水(0.2から0.3L)で洗浄し、次いで冷イソプロパノールで洗浄する。スベラニル酸を得るため、真空下で最高65℃で湿ケークを乾燥させる。
スベラニル酸(化合物3、249.3g、1.0モル)及びメタノール(0.4から0.5L)を合わせ、45から55℃に加熱する。塩酸を使用してpHを≦2に調整し、反応が完了するまで、バッチ温度を45から55℃に維持する。脱イオン水(0.1から0.2L)で反応を中止させる。バッチを25から30℃に冷却し、結晶化を誘導するためにシーディングし、次いで0から10℃に冷却する。バッチを濾過し、0から10℃で50:50(v/v)メタノール/水溶液(0.28から0.34L)でケークを洗浄する。スベラニル酸メチルを得るため、真空下で最高46℃で湿ケークを乾燥させる。
スベラニル酸メチル(化合物4、263.3g、1.0モル)及び2Mヒドロキシルアミン遊離塩基溶液(0.8から1.0L)を合わせる。最高20℃にバッチを維持しながら、必要とされるだけのナトリウムメトキシドメタノール溶液で、見かけのpHを≧10.5に調整する。バッチを最高20℃に維持し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液を使用して見かけのpHを≧10.5に維持しながら、バッチをエージングする。エージの間、ヒドロキシルアミン遊離塩基溶液(0.5から0.6L)を添加し、反応が完了するまで、最高20℃及び見かけのpH≧10.5にバッチを維持する。バッチ温度を20から35℃に維持しながら、水(0.9から1.1L)にバッチを添加することにより反応を中止させ、バッチの水含有量を35から45%に調整する。必要とされるだけの氷酢酸及び炭酸ナトリウムを使用してpHを8.8から9.2に調整する。バッチを、5から10時間かけて0から10℃に冷却する。バッチを濾過し、ケークを0から10℃で55:45(v/v)メタノール/水(0.45から0.6L)で洗浄する。水含有量が≦35%になるまで、湿ケークを真空条件下に置く。
ボリノスタット(化合物5,264.3g、1.0モル)を、50:50(v/v)エタノール/水溶液(最少2.8L)でスラリー化する。7から30℃にバッチ温度を維持しながら、ボリノスタットスラリーを、25から45μmの平均径にまで湿式粉砕する。最終スラリーを濾過し、湿ケークを0から40℃の水(最少0.8L)で洗浄する。ボリノスタット(微細)薬物物質を得るため、0.2%(w/w)の最大水含有量になるまで、真空下で最高55℃で湿ケークを乾燥させる。
ボリノスタット(化合物5,264.3g、1.0モル)を50:50(v/v)エタノール/水溶液(4.9から5.5L)でスラリー化する。最低15psigの圧力下で、スラリーを溶解させるため65から70℃に加熱し、次いで60から64℃に冷却する。バッチ温度を維持しながら、シードスラリーをバッチに移す。バッチを61から63℃で最短2時間エージングする。ジャケット温度を調節することにより、バッチを3工程で冷却する:(1)毎時0.35から0.78℃で55℃にする、(2)毎時0.83から2.00℃で45℃にする、及び(3)毎時2.00から4.44℃で−5から25℃にする。最終スラリーを約1時間−5から25℃でエージングし、次いで濾過する。湿ケークを水(最少0.8L)で洗浄する。ボリノスタット(微細)薬物物質を得るため、真空下で最高55℃で湿ケークを乾燥させる。
1:1エタノール/水における湿式粉砕された小粒子の作製
SAHA多形I結晶を、50mg/グラムから150mg/グラム(結晶/溶媒混合物)の範囲のスラリー濃度で、1:1(体積)EtOH/水溶媒混合物に懸濁させた。温度を室温に維持しながら、SAHAの平均粒径が50μm未満になり、95%が100μm未満になるまで、20から30m/sでスーパーファインブレードを有するIKA−ワークス(Works)ローター(Rotor)−ステーター(Stator)高剪断ホモジナイザーモデルT50で、スラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕されたスラリーを濾過し、室温で1:1 EtOH/水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿ケークを40℃で乾燥させた。湿式粉砕された材料の最終平均粒径は、下記のマイクロトラック(Microtrac)法により測定されるように50μm未満であった。
1:1エタノール/水における湿式粉砕された小粒子の大規模作製
56.4kgのSAHA多形I結晶を、20から25℃で610kg(SAHA 1kg当たり10.8kgの溶媒)の200プルーフ純エタノール及び水の50%vol/vol溶液(「50/50 EtOH/水」)に投入した。スラリー(およそ700L)を、定常状態の粒径分布に達するまで、スーパーファインジェネレーターを有するIKAワークス湿式ミルセットに再循環させた。条件は以下の通りであった:DR3−6、23m/sローターチップスピード、30から35Lpm、3gen、およそ70ターンオーバー(ターンオーバーとは1genに通す1バッチ体積である)。
1:1エタノール/水における平均粒径150μmの大結晶の成長
25グラムのSAHA多形I結晶及び388グラムの1:1エタノール/水溶媒混合物を、ガラスアジテーターを有する500mlのジャケット付き樹脂ケトルに投入した。スラリーを、実施例2の工程に従い、室温で、50μm未満の粒径にまで湿式粉砕した。固体のおよそ85%を溶解させるため、湿式粉砕されたスラリーを65℃に加熱した。加熱されたスラリーを、およそ15%のシードベッドを確立するため、1から3時間65℃でエージングした。スラリーを、20psigの圧力下で、400から700rpmのアジテータースピード範囲で、樹脂ケトル内で混合した。
1:1エタノール/水における大結晶の成長
13.4kgのボリノスタット及び134kgのエタノール及び水の1:1(v/v)溶液を合わせる。得られたスラリーを、95%の平均径が<100μmになるまで湿式粉砕する。さらに20kgの1:1溶液を添加し、バッチを20psigの窒素圧力下で69から71℃に加熱し、シードベッドを確立するため3時間エージングする。20psigの圧力を維持しながら、バッチを8時間かけて64から66℃に冷却し;4時間かけて59から61℃に冷却し;4時間かけて49から51℃に冷却し;次いで6時間かけて14から16℃に冷却する。バッチを濾過し、ケークを計およそ80kgの水で洗浄する。バッチを最高55℃で真空乾燥させる。
1:1エタノール/水における140μmの平均粒径を有する大結晶の成長
7.5グラムのSAHA多形I結晶及び70.7グラムの1:1 EtOH/水溶媒混合物を、シード調製容器(500mlのジャケット付き樹脂ケトル)に投入した。シードスラリーを、上記実施例2の工程に従い、室温で、50μm未満の粒径にまで湿式粉砕した。シードスラリーを63から67℃に加熱し、30分から2時間かけてエージングした。
1:1エタノール/水における大結晶の大規模成長
実施例2Aからの21.7kgの「微細API」乾ケーク(全体の28.6%、0.40当量、w.r.t基礎)及び213kgの50/50 EtOH/水溶液(3.93kgの溶媒/kg SAHA基礎)を、容器#1−シード調製タンクに投入した。54.2kgのSAHA多形I結晶(全体の71.4%、1.00当量、基礎)及び990kgの50/50 EtOH/水(18.24kgの溶媒/kg SAHA基礎)を、容器#2−クリスタライザーに投入した。クリスタライザーを20から25psigに加圧し、結晶SAHAを完全に溶解させるため、この圧力を維持しながら、内容物を67から70℃に加熱した。次いで、溶液を過飽和するため、内容物を61から63℃に冷却した。クリスタライザーにおけるエージング過程の間、シード調製タンクを20から25psigに加圧し、シード固体のおよそ1/2を溶解させるため、この圧力を維持しながら、シードスラリーを64℃に加熱し、30分間エージングし、次いで61から63℃に冷却した。
湿式粉砕された小粒子バッチ288の作製
SAHA多形I結晶を、50mg/グラムから150mg/グラム(結晶/溶媒混合物)の範囲のスラリー濃度で、エタノール水溶液(体積で100%エタノールから50%エタノール水溶液)に懸濁させた。温度を室温に維持しながら、SAHAの平均粒径が50μm未満になり、95%が100μm未満になるまで、20から35m/sで、スーパーファインブレードを有するKA−ワークスローター−ステーター高剪断ホモジナイザーモデルT50で、スラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕されたスラリーを濾過し、室温でEtOH/水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿ケークを40℃で乾燥させた。湿式粉砕された材料の最終平均粒径は、既に記載されたようなマイクロトラック法により測定されるように、50μm未満であった。
大結晶バッチ283の成長
24グラムのSAHA多形I結晶及び205mlの9:1エタノール/水溶媒混合物を、ガラスアジテーターを有する500mlのジャケット付き樹脂ケトルに投入した。スラリーを、実施例1の工程に従い、室温で、50μm未満の粒径にまで湿式粉砕した。固体のおよそ85%を溶解させるため、湿式粉砕されたスラリーを65℃に加熱した。加熱されたスラリーを、およそ15%のシードベッドを確立するため、1から3時間64から65℃でエージングした。スラリーを、100から300rpmのアジテータースピード範囲で混合した。
X線粉末回析分析
実施例1から6に従って入手されたSAHA I型、及び下記表2に詳述される方法により調製されたSAHA IIからV型に対して、X線粉末回析分析を実施した。
製造業者の説明に従い、標準作動手順(Standard Operating Procedure)EQ−27,Rev.12により作動させたシーメンス(Siemens)D500自動粉末回折計(Automated Powder Diffractometer)(Instrument ID No.LD−301−4)で試料を分析した。回折計には、50kV、40mAで作動するグラファイトモノクロメーター及びCu(λ=1.54A)X線源が装備されている。NBS雲母標準(SRM675)を使用して、2シータ較正を実施する。以下の装置パラメーターを使用して試料を分析した:
測定範囲:4から40 2シータ
ステップ幅:0.05Å
1ステップ当たりの測定時間:1.2秒
融点分析
融点分析をSAHA IからV型に対して実施した。
示差走査熱量測定分析
示差走査熱量測定(DSC)分析をSAHA IからV型に対して実施した。
使用された標準アルミニウム(Standard Aluminum)DSCサンプルパン及びカバーは、パーキンエルマー(Perkin Elmer)(パート#0219−0041、又は等価物)であった。
パージガス 窒素(約20mL/分)
冷却剤 水道水
オーブン温度プログラム 50℃から、10.0℃/分で、観察された融解温度より少なくとも30℃上まで加熱
ピーク温度及び融解開始温度を決定した。複数の融解温度が存在することを示すために、ピークの形を観察した。
コンピューターシミュレーションモデルの開発
モデル開発手順
カプセル化の間、SAHA結晶は、タンピングピンの圧力から分解を受ける。SAHAの溶解及び分解のモデリングの最初のパートは、溶解及び分解のモデルの開発であった。分解、及び続く分解した結晶の溶解の計算、並びに異なるバッチについてのモデルパラメーターの評価及び最適化のため、両方のモデルを組み合わせた。
分解及び溶解のモデルの開発、並びにモデルパラメーター最適化の後、組み合わせられた分解及び溶解のモデルは、新たなSAHAバッチの溶解プロファイルの予測、及びカプセル化条件の最適化のために使用され得る。必要とされる情報は、新たなバッチのPSDのみである。
SAHA結晶の混和
上記の予測手法は、参照のものと類似した溶解プロファイルを入手するための異なる結晶化バッチの混和比を決定するために使用され得る。
より大きな結晶バッチ283と湿式粉砕された結晶バッチ288との最適な混和物の予測のため、数学モデルを使用した。目標は、まず、所定の条件(カプセル密度)で調製されたカプセルについての最適な混和物を見出し、次いで、異なるカプセル化条件についての最も頑強な混和物を見出すことであった。カプセル密度=0.8についての最適化の例が、図8に示される。異なるカプセル密度についての予測されたF2値の依存性は、図9に示される。図9は、予測されたF2試験値が、カプセル密度の減少と共に増加することを示している(カプセル密度の減少は、分解の程度の減少を引き起こす)。湿式粉砕された結晶は、カプセル化過程の際の分解をほとんど示さなかった。最も頑強な混和物組成物(異なる条件で調製されたカプセルの間の最低のF2変動)は、30%のバッチ288結晶及び70%のバッチ283結晶を含有していることが結論付けられた。
類似のコンピューターシミュレーションプロセスが、異なる結晶化バッチからのSAHA結晶の混和について使用され得る。異なるバッチ結晶の粒径に依って、各バッチの分解定数が考慮に入れられるであろう。上記コンピューターシミュレーションプロセスを使用して、21.2%のバッチ1002DRW、18.0%のバッチ1008D、34.4%のバッチ1002E、10.0%のバッチ1004E、及び16.4%のバッチ1006Dを混和することにより、カプセルロット0683_007A001を作製した。
SAHA結晶の粉末混和
粉末混和
25.0Kgの混和されたSAHA多形I結晶を、まず、30メッシュスクリーン(600μm)で篩過した。次いで、得られたSAHA、11.1Kgの微晶質セルロース(Avicel PH−101)、及び1.13Kgのクロスカルメロースナトリウムを、141.6L V−ブレンダー、113L トート(Tote)ブレンダー、又はもう一つの比較可能なサイズ及び型のブレンダーに負荷した。V−ブレンダーの場合には、得られた材料を、およそ25rpmでおよそ8分間、均質になるまで混合した。トートブレンダーの場合には、得られた材料を、およそ12rpmでおよそ17分間、均質になるまで混合した。
293.0gのステアリン酸マグネシウム(植物グレード)を、30メッシュスクリーン(600μm)で篩過し、混和された粉末混合物と共にV−ブレンダーへ負荷した。得られた混合物を、およそ25rpmでおよそ8分間、均質になるまで混和した。293.0gのステアリン酸マグネシウム(植物グレード)を、60メッシュスクリーン(250μm)でも篩過し、混和された粉末混合物と共にトートブレンダーへ負荷した。得られた混合物を、およそ12rpmでおよそ17分間、均質になるまで混和した。
SAHAカプセルのカプセル化
カプセル化/重量選別
滑沢剤が添加された粉末混合物を、H&Kカプセル充填機(encapsulator)、研磨型(polished)のタンピングピン又はクロミウムニトリドコーティング型のタンピングピン、及びサイズ「3」カプセルを使用して、所望のカプセル重量でカプセル化した。充填されたカプセルを、カプセルポリッシャーを使用して研磨し、次いで、重量ソーターを使用して適切な重量限界範囲へと重量選別した。表11はカプセル充填機の設定を要約したものである。
SAHAカプセルの溶解速度の測定
硬ゼラチンカプセルからのSAHAの溶解速度は、USP溶解装置II(VK7000,Varian Inc.,Cary,NC)を使用して評価した。各カプセルをヘリカルシンカー(Quality Lab Accessories L.L.C.,Manville,NJ)に置き、37±0.5℃の温度で900mLの2.0%トゥイーン(TCI America,Portland,Oregon)を含有している容器に送った。パドルを100rpmで回転させ、35μmフルフローフィルター(full flow filters)(Varian Inc.,Cary,NC)が装備されたオートサンプラー(VK8000,Varian Inc.,Cary,NC)を介して、指定された時間間隔で、試料を引き出した。
SAHA APIの溶解速度の測定
カプセル化前の100mgのSAHA APIの溶解速度を、USP溶解装置II(VK7000,Varian Inc.,Cary,NC)を使用して評価した。約100mgのSAHAを、37±0.5℃の温度で900mLの2.0%トゥイーン(TCI America,Portland,Oregon)を含有している容器に送った。パドルを100rpmで回転させ、35μmフルフローフィルター(Varian Inc.,Cary,NC)が装備されたオートサンプラー(VK8000,Varian Inc.,Cary,NC)を介して、指定された間隔で試料を引き出した。
粒径分布の測定
混和されたSAHA結晶(活性薬学的成分(Active Pharmaceutical Ingredient):API)、滑沢剤が添加された製剤混和物、及びカプセル内容物の粒径測定は、RODOS粉末分散システムが装備されたシンパテックレーザー回析分析機(HELOS H1006,Clausthal−Zellerfeld,Germany)を介して決定した。
患者研究
進行した段階の癌患者において実施されたこのフェーズI研究は、q.d.で400mg投与された経口ボリノスタットの安全性及び容認性、ボリノスタットの単回投与及び複数回投与の血清薬物動態(PK)、並びに単回投与ボリノスタットPKに対する標準的な高脂肪食の効果を査定した。1日目(絶食時)及び5日目(標準的な高脂肪食の後)に400mgのボリノスタットの単回投与を患者に与え、いずれの日にも、48時間の投与後PKサンプリングを行った。次いで、7から28日目に1日1回400mgのボリノスタットを患者に与えた(22日間投与)。28日目に、ボリノスタットを標準的な高脂肪食の後に投与し、投与後24時間PKサンプリングを行った。登録された患者23人のうち、1日目PKについては23人、5日目PKについては20人、28日目PKについては14人が評価可能であった。ボリノスタットの見かけのt1/2は短かった。高脂肪食は、吸収の程度の小さな増加、及びボリノスタットの吸収速度の中程度の減少に関連していた。大部分の対象において非絶食状態で検出可能なレベルのボリノスタットが血清中に観察される前に、少なくとも15分の遅延時間が観察され、Tmaxが遅れた。ボリノスタットの複数回投与の後の血清濃度時間プロファイルは、単回投与のものと類似していた。複数回投与後のトラフ濃度は、一般に、定量化限界より低く、これは短い見かけの最終t1/2と一致していた。結論として、進行した癌を有する患者へのボリノスタットの短期投与は一般によく容認された。ボリノスタットは、短いt1/2、単回投与と複数回投与との間で類似している血清濃度時間プロファイル、及び高脂肪食と共に投与された場合のわずかに減少した吸収速度を示した。
Claims (3)
- スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を含んだ医薬組成物の製造方法であって、
(a)60μm未満の平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第1のバッチを60から5%と、100から250μmの平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第2のバッチを40から95%とを混和する工程と、
(b)前記混和された結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の一部をカプセル化することで、前記医薬組成物を作製する工程と
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記工程(a)が、
60μm未満の平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第1のバッチを40から20%と、130から180μmの平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第2のバッチを60から80%とを混和する工程
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記工程(a)が、
25から45μmの平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第1のバッチを30%と、130から180μmの平均粒径を有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の第2のバッチを70%とを混和する工程
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68287505P | 2005-05-20 | 2005-05-20 | |
US60/682,875 | 2005-05-20 | ||
US69312805P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US60/693,128 | 2005-06-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540436A Division JP5264174B2 (ja) | 2005-05-20 | 2006-05-16 | スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011251985A JP2011251985A (ja) | 2011-12-15 |
JP2011251985A5 JP2011251985A5 (ja) | 2012-10-04 |
JP5308486B2 true JP5308486B2 (ja) | 2013-10-09 |
Family
ID=37452585
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540436A Active JP5264174B2 (ja) | 2005-05-20 | 2006-05-16 | スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 |
JP2011157930A Active JP5308486B2 (ja) | 2005-05-20 | 2011-07-19 | スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540436A Active JP5264174B2 (ja) | 2005-05-20 | 2006-05-16 | スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8093295B2 (ja) |
EP (2) | EP2292221A3 (ja) |
JP (2) | JP5264174B2 (ja) |
KR (2) | KR100884500B1 (ja) |
AR (1) | AR055953A1 (ja) |
AU (3) | AU2006249440C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0605893A (ja) |
CA (1) | CA2580367C (ja) |
CR (1) | CR8912A (ja) |
DO (1) | DOP2006000113A (ja) |
EC (1) | ECSP077263A (ja) |
IL (1) | IL181070A0 (ja) |
MA (1) | MA28804B1 (ja) |
MX (1) | MX2007002047A (ja) |
MY (1) | MY144613A (ja) |
NI (1) | NI200700031A (ja) |
NZ (2) | NZ553204A (ja) |
PE (1) | PE20061390A1 (ja) |
TW (2) | TWI365068B (ja) |
WO (2) | WO2006127319A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI365068B (en) * | 2005-05-20 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same |
JP5769627B2 (ja) * | 2008-10-15 | 2015-08-26 | ジェネリクス・[ユーケー]・リミテッド | ボリノスタットの調製方法 |
CA2744458A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | Novel processes and pure polymorphs |
JP2012509929A (ja) * | 2008-11-26 | 2012-04-26 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | 多型 |
US20110313044A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Urquima S.A. | Polymorphs of Suberoylanilide Hydroxamic Acid |
EP3484470A4 (en) * | 2016-07-13 | 2020-02-26 | Technion Research & Development Foundation Limited | INHIBITORS OF CYTOPLASMIC HISTONE DEACETYLASE-4 COMPLEXES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF VASCULAR OR HEART VALVE CALCIFICATION |
CN107362148B (zh) * | 2017-07-27 | 2020-04-21 | 东曜药业有限公司 | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用 |
US20220354951A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-10 | Onehealthcompany, Inc. | Treatment of Canine Cancers |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
JPS61176523A (ja) | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Teruhiko Beppu | 制癌剤 |
US5608108A (en) | 1988-11-14 | 1997-03-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
US5055608A (en) | 1988-11-14 | 1991-10-08 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof |
US5175191A (en) | 1988-11-14 | 1992-12-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5369108A (en) | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
USRE38506E1 (en) | 1991-10-04 | 2004-04-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5700811A (en) | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
US5635532A (en) | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
JP3170069B2 (ja) * | 1992-10-06 | 2001-05-28 | 日水製薬株式会社 | 徐放性顆粒剤 |
US6124495A (en) | 1997-03-11 | 2000-09-26 | Beacon Laboratories, Inc. | Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof |
US6043389A (en) | 1997-03-11 | 2000-03-28 | Mor Research Applications, Ltd. | Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof |
US6030961A (en) | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
US6231880B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-15 | Susan P. Perrine | Compositions and administration of compositions for the treatment of blood disorders |
AUPO721997A0 (en) | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
US6262116B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Transcription therapy for cancers |
CA2346943A1 (en) | 1998-10-13 | 2000-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic tetrapeptide compound and use thereof |
CA2366408A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-11-30 | Methylgene, Inc. | Inhibition of histone deacetylase |
JP2001081031A (ja) | 1999-08-30 | 2001-03-27 | Schering Ag | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
CN1378450A (zh) | 1999-09-08 | 2002-11-06 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 新型细胞分化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法 |
EP1233958B1 (en) | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1280764B1 (en) | 2000-03-24 | 2010-11-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2001285042A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
AU9013101A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-22 | Prolifix Ltd | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors |
AU2002243231A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-07-24 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
AR035659A1 (es) | 2000-12-07 | 2004-06-23 | Hoffmann La Roche | Hidroxiamidas de acido (1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alcanoico, proceso para la manufactura de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y los usos de los mismos |
US6495719B2 (en) | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
US7199227B2 (en) | 2001-06-14 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding human histone deacetylase HDAC9c |
EP2269609A3 (en) | 2001-10-16 | 2012-07-11 | Sloan-Kettering Institute for Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA |
US20040132643A1 (en) | 2002-01-09 | 2004-07-08 | Fojo Antonio Tito | Histone deacelylase inhibitors in diagnosis and treatment of thyroid neoplasms |
AU2003219803B8 (en) | 2002-02-15 | 2005-08-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of treating TRX mediated diseases |
US20060276547A1 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-07 | Bacopoulos Nicholas G | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
US20070060614A1 (en) | 2002-03-04 | 2007-03-15 | Bacopoulos Nicholas G | Methods of treating cancer with hdac inhibitors |
US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
US7456219B2 (en) * | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
US20040132825A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-07-08 | Bacopoulos Nicholas G. | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
BR0308250A (pt) | 2002-03-04 | 2005-01-11 | Aton Pharma Inc | Métodos de indução de diferenciação terminal |
AU2003226408B2 (en) | 2002-04-15 | 2007-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combination therapy for the treatment of cancer |
DE10218106A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
CA2506504A1 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
CA2520611A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof |
PL1663194T3 (pl) | 2003-08-26 | 2011-01-31 | Merck Hdac Res Llc | Zastosowanie SAHA do leczenia międzybłoniaka |
TWI365068B (en) * | 2005-05-20 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same |
JP2009504774A (ja) | 2005-08-18 | 2009-02-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療するためにsaha及びターグレチンの併用方法 |
JP2009514874A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Saha及びペメトレキセドを用いて癌を治療する方法 |
JP2009514891A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療するためのsaha及びエルロチニブを用いる方法 |
EP1942884A4 (en) | 2005-11-04 | 2010-01-06 | Merck & Co Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH SAHA, CARBOPLATIN AND PACLITAXEL AND OTHER COMBINATION THERAPIES |
-
2006
- 2006-05-11 TW TW095116824A patent/TWI365068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-11 TW TW099119337A patent/TWI415603B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-15 DO DO2006000113A patent/DOP2006000113A/es unknown
- 2006-05-16 EP EP10183861A patent/EP2292221A3/en not_active Withdrawn
- 2006-05-16 NZ NZ553204A patent/NZ553204A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 EP EP06759843A patent/EP1853245A2/en not_active Ceased
- 2006-05-16 BR BRPI0605893-0A patent/BRPI0605893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 US US11/663,165 patent/US8093295B2/en active Active
- 2006-05-16 KR KR1020077003998A patent/KR100884500B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-16 WO PCT/US2006/018737 patent/WO2006127319A2/en active Application Filing
- 2006-05-16 JP JP2007540436A patent/JP5264174B2/ja active Active
- 2006-05-16 KR KR1020087030074A patent/KR100993135B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-16 PE PE2006000515A patent/PE20061390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-16 MX MX2007002047A patent/MX2007002047A/es active IP Right Grant
- 2006-05-16 AU AU2006249440A patent/AU2006249440C1/en active Active
- 2006-05-16 NZ NZ594669A patent/NZ594669A/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 WO PCT/US2006/018795 patent/WO2006127321A2/en active Application Filing
- 2006-05-16 CA CA2580367A patent/CA2580367C/en active Active
- 2006-05-17 MY MYPI20062258A patent/MY144613A/en unknown
- 2006-05-17 AR ARP060101986A patent/AR055953A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-30 IL IL181070A patent/IL181070A0/en unknown
- 2007-02-02 NI NI200700031A patent/NI200700031A/es unknown
- 2007-02-07 CR CR8912A patent/CR8912A/es unknown
- 2007-02-16 MA MA29685A patent/MA28804B1/fr unknown
- 2007-02-16 EC EC2007007263A patent/ECSP077263A/es unknown
-
2009
- 2009-04-27 AU AU2009201652A patent/AU2009201652B2/en not_active Ceased
- 2009-04-27 AU AU2009201650A patent/AU2009201650B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-01-13 US US12/686,830 patent/US20100113829A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-13 US US12/686,812 patent/US8288440B2/en active Active
- 2010-01-13 US US12/686,843 patent/US8450372B2/en active Active
-
2011
- 2011-07-19 JP JP2011157930A patent/JP5308486B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5308486B2 (ja) | スベロイルアニリドヒドロキサム酸の製剤及びこれを作製するための方法 | |
KR20090064400A (ko) | Hdac 억제제 및 킬레이트화 가능한 금속 화합물 및 금속-hdac 억제제 킬레이트 착물의 약제학적 조성물 | |
EP2229941A1 (en) | Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same | |
US20100035991A1 (en) | Amide base salts of saha and polymorphis thereof | |
RU2778508C1 (ru) | Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120813 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20130223 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130625 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130628 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5308486 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |