특정한 용해율을 갖는 조성물
본 발명은 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 당해 약제학적 조성물의 전체 활성 성분이 시험관내에서 10분에서 43 내지 63% 용해되고, 30분에서 66 내지 86% 용해되고, 60분에서 77 내지 97% 용해되는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물의 전체 활성 성분은 시험관내에서 15분에서 52 내지 72% 용해되고 30분에서 66 내지 86% 용해되고 45분에서 73 내지 93% 용해된다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 전체 활성 성분은 10분에서 43 내지 63% 용해되고 15분에서 52 내지 72% 용해되고 20분에서 58 내지 78% 용해되고 30분에서 66 내지 86% 용해되고, 45분에서 73 내지 93% 용해되고 60분에서 77 내지 97% 용해된다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물의 전체 활성 성분은 시험관내에서 10분에서 46 내지 60% 용해되고 15분에서 55 내지 69% 용해되고 20분에서 61 내지 75% 용해되고 30분에서 69 내지 83% 용해되고 45분에서 76 내지 90% 용해되고 60분에서 80 내지 94% 용해된다. 하나의 양태에서, 전체 활성 성분의 45% 이상 내지 75% 이하는 15분에서 용해되고 전체 활성 성분의 75% 이상은 60분내에 용해된다.
다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 당해 약제학적 조성물의 전체 활성 성분이 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(similarity factor)(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, f2는 56 내지 100이다. 하나의 양태에서, f2는 60 내지 100이다. 하나의 양태에서, f2는 65 내지 100이다. 다른 양태에서, f2는 80 내지 100이다.
하나의 양태에서, 활성 성분은 결정질이다. 다른 양태에서, 활성 성분은 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이다. 특정한 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 SAHA I형이고 도 7a에 도시한 바와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, SAHA I형은 약 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0 및 43.3°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0, 43.3°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, SAHA I형은 부가적으로 약 <8.7, 10.0-10.2, 13.4-14.0, 15.0-15.2, 17.5-19.0, 20.1-20.3, 21.1-21.3, 22.0-22.22, 22.7-23.0, 25.0-25.5, 26.0-26.2 및 27.4-27.6°2θ에서의 하나 이상의 피크가 결여되었음을 특징으로 한다. 다른 양태에서, SAHA I형은 추가로 Perkins Elmer 시차주사 열량 측정기(DSC) 6 장치. 5로 측정된 바에 따라 약 164.4±2.0에서 1개의 최대 값을 갖는 시차주사 열량측정(DSC) 열분석도를 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 a= 10.9Å, b= 7.9Å, c= 16.4Å, α= 90°, β= 97.8°, γ=90°, 공간군 P21/n의 단위 셀 매개변수를 갖는다.
특정 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 SAHA IV형이고 약 8.8, 9.3, 11.0, 12.4, 17.4, 19.4, 19.9, 22.4, 22.9, 23.83, 24.2, 24.8, 25.8, 27.0, 27.8, 28.4°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 약 100mg 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 전체 활성 성분이 전체 활성 성분의 45% 이상 내지 75% 이하가 15분에 용해되고, 전체 활성 성분의 75% 이상이 60분내에 용해됨을 특징으로 하는 시험관내 용해 프로파일을 갖고, 여기서 상기 활성 성분이 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이고 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 단일 캡슐을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 약 100mg 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 전체 활성 성분이 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖고, 여기서 상기 활성 성분이 결정질 수베 로일아닐리드 하이드록삼산이며 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 단일 캡슐을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 약 100mg 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 전체 활성 성분이 10분에 43 내지 63% 용해되고 30분에 66 내지 86% 용해되고, 60분에 77 내지 97%가 용해됨을 특징으로 하는 시험관내 용해 프로파일을 갖고, 여기서 상기 활성 성분이 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이며 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 단일 캡슐을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물 약 120mg 내지 약 600mg을 포함하는 단일 경구 투여량 단위 형태로서, 활성 성분 약 100mg을 포함하는 당해 투여량 단위 형태의 부분이 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 단일 경구 투여량 단위 형태를 제공한다. 하나의 양태에서, 시험관내 용해 프로파일은 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 70 이상 내지 100의 유사성 인자(f2)를 갖는다. 하나의 양태에서, 활성 성분은 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이며 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 활성 성분 약 100mg이 도 2에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 결정질 조성물을 제공한다. 당해 결정질 조성물은 당해 약제학적 조성물에 대한 전구물질이다. 약제학적 조성물이 캡슐 형태인 경우, 결정질 조성물은 캡슐화(encapsulation) 전에 부형제를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이다. 하나의 양태에서, 활성 성분은 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이며 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
활성 성분은 활성 성분 입자가 명시된 용해율을 나타내는 한 어떠한 결정형이라도 될 수 있다. 활성 성분은 또한 무정형일 수 있다. 활성 성분 입자는 미분될 수 있거나 응집된 미립자 과립, 분말, 오일, 유성 현탁액 또는 임의의 다른 고체 형태일 수 있다.
상기한 조성물의 특정 양태에서, 활성 성분은 수베로일아닐리드 하이드록삼산이다.
본 발명은 또한 무기 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제2철, 및 유기 염기, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미 노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과의 SAHA의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 SAHA의 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. "수화물"이란 용어는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 등을 포함한다.
특정한 입자크기 분포를 갖는 조성물
본 발명은 또한 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 용적%가 약 90 내지 110㎛로부터 약 120 내지 250㎛까지의 입자크기에 대해 증가하며, 약 120 내지 250㎛에서 피크이며 피크 후에 감소하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 피크는 다른 입자크기의 용적%와 비교하여 가장 높은 용적%이다.
하나의 양태에서, 입자크기가 약 90 내지 110㎛인 활성 성분의 용적%는 약 2.0% 내지 약 10%의 범위이며, 입자크기가 약 120 내지 250㎛인 활성 성분의 용적%는 약 4.0% 내지 약 12%의 범위이다. 하나의 양태에서, 입자크기가 약 90 내지 110㎛인 활성 성분의 용적%는 약 3.0% 내지 약 9%의 범위이며, 입자크기가 약 120 내지 250㎛인 활성 성분의 용적%는 약 5.0% 내지 약 11.5%의 범위이다.
다른 양태에서, 입자크기가 약 90 내지 110㎛인 입자의 용적%는 약 5.5% 내지 약 8.0%의 범위이며, 입자크기가 약 120 내지 250㎛인 입자의 용적%는 약 6.5% 내지 약 9.0%의 범위이다. 하나의 양태에서, 입자크기가 약 90 내지 110㎛인 입자의 용적%는 약 6.0% 내지 약 7.5%의 범위이고, 입자크기가 약 120 내지 250㎛인 입자의 용적%는 약 7.0% 내지 약 8.5%의 범위이다.
하나의 양태에서, 입자크기가 약 105㎛ 미만인 활성 성분의 용적%는 약 45 내지 85%이며, 입자크기가 약 105㎛를 초과하는 활성 성분의 용적%는 약 55 내지 15%이다.
하나의 양태에서, 활성 성분의 용적%는 약 20 내지 25㎛로부터 약 35 내지 40㎛까지의 특정 입자크기에 대해 증가하며, 약 35 내지 40㎛에서 피크이며, 피크 후에 감소한다. 하나의 양태에서, 입자크기가 약 20 내지 25㎛인 활성 성분의 용적%는 약 1.0% 내지 약 4%의 범위이며, 입자크기가 약 35 내지 40㎛인 활성 성분의 용적%는 약 3.0% 내지 약 7%의 범위이다.
하나의 양태에서, 활성 성분은 결정질이다. 다른 양태에서, 활성 성분은 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산이다. 특정 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 SAHA I형이며 도 7a에 도시한 바와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, SAHA I형은 약 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0 및 43.3°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0, 43.3°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패 턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 9.0, 9.4, 17.5, 19.4, 20.0, 24.0, 24.4, 24.8, 25.0, 28.0°2θ에서의 특징적 피크를 포함하고 13.4-14.0 및 22.7-23.0°2θ에서의 피크가 결여된 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, SAHA I형은 부가적으로 약 <8.7, 10.0-10.2, 13.4-14.0, 15.0-15.2, 17.5-19.0, 20.1-20.3, 21.1-21.3, 22.0.- 22.22, 22.7-23.0, 25.0-25.5, 26.0-26.2 및 27.4-27.6°2θ에서의 하나 이상의 피크가 결여되었음을 특징으로 한다. 다른 양태에서, SAHA I형은 추가로 Perkins Elmer DSC 6 장치. 5로 측정된 바에 따라 약 164.4±2.0에서 1개의 최대 값을 갖는 시차주사 열량측정(DSC) 열분석도를 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 a= 10.9Å, b= 7.9Å, c= 16.4Å, α= 90°, β= 97.8°, γ=90°, 공간군 P21/n의 단위 셀 매개변수를 갖는다.
특정 양태에서, 결정질 수베로일아닐리드 하이드록삼산은 SAHA IV형이고 약 8.8, 9.3, 11.0, 12.4, 17.4, 19.4, 19.9, 22.4, 22.9, 23.83, 24.2, 24.8, 25.8, 27.0, 27.8, 28.4°2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
약제학적 조성물
당해 활성 성분은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 활성 성분은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼입될 수 있다. 하나의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 입자 형태이다. 담체 또는 부형제로서 통상적으로 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예를 들면, 검, 전분, 당, 셀룰로스성 물질, 아크릴레이트 또는 이들의 혼합물을 본 발명의 제형에서 사용할 수 있다. 하나의 양태에서, 희석제는 미정질 셀룰로스이다. 당해 조성물은 붕해제(예: 크로스카멜로스 나트륨) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있으며, 또한 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 안정화제, 가소제, 유화제, 안정화제, 점도증가제, 감미제, 막 형성제 또는 이들의 임의의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 서방출 또는 속방출 제형의 형태일 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에서 기술하는 약제학적 조성물은 추가로 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로 구성될 수 있다. 제형 중 활성 성분 및 각종 부형제의 비율은 달라질 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 약 20 내지 90중량%, 약 50 내지 80중량% 또는 약 60 내지 70중량%를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 담체 또는 희석제로서 미정질 셀룰로스 약 10 내지 70%, 약 20 내지 40%, 약 25 내지 35중량%를 포함한다. 또한, 조성물은 붕해제로서 크로스카멜로스 나트륨 약 1 내지 30%, 약 1 내지 10%, 약 2 내지 5중량%를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 5중량% 또는 약 0.5 내지 1.5중량%를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분 약 50 내지 80중량%; 미정질 셀룰로스 약 20 내지 40중량%; 크로스카멜로스 나트륨 약 1 내지 10중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 5중량%를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분 약 60 내지 70중량%; 미정질 셀룰로스 약 25 내지 35중량%; 크로스카멜로스 나트륨 약 2 내지 5중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 1.5중량%를 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 SAHA I형 50 내지 200mg 또는 50 내지 600mg을 포함한다.
본 발명의 양태는 젤라틴 캡슐 내에 함유된 미정질 셀룰로스, NF(Avicel Ph 101), 크로스카멜로스 나트륨, NF(AC-Di-SoI) 및 마그네슘 스테아레이트, NF를 함유한 SAHA의 고체 제형이다. 추가의 양태는 활성 성분 약 100mg, 미정질 셀룰로스 약 44.3mg, 크로스카멜로스 나트륨 약 4.5mg, 마그네슘 스테아레이트 약 1.2mg를 포함하는 약제학적 조성물이다.
하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 형태로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형에는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 입제, 펠렛 등이 포함된다. 적합한 액체 경구 제형에는 예를 들면, 에멀젼, 오일 등이 포함된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 조성물은 캡슐로 제형화된다. 상기 양태에 따라서, 본 발명의 조성물은 활성 성분 및 불활성 담체 또는 희석제에 추가하여 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
고체 담체/희석제로는 검, 전분(예: 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분), 당(예: 락토스, 만니톨, 슈크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예: 미정질 셀룰로스), 아크릴레이트(예: 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
액체 제형의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트가 있다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 생선 간유가 있다. 현탁액은 또한 다음 성분들을 포함할 수 있다: 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA).
또한, 조성물은 결합제(예: 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예: 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 세제(예: Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트), 투과 증진제, 가용화제(예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 활주제(예: 콜로이드성 이산화규소), 항산화제(예: 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시아니솔), 안정화제(예: 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제(예: 카보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미제(예: 슈크로스, 아스파르탐, 시트르산), 풍미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미), 보존제(예: 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예: 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동 보조제(예: 콜로이드성 이산화규 소), 가소제(예: 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예: 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트), 중합체 피복제(예: 폴록사머 또는 폴록사민), 피복제 및 막 형성제(예: 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 활성 성분은 이식물 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함하여 서방출 제형과 같이, 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록 보호할 수 있는 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생체분해성, 생체적합성 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 제형의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이들 물질은 또한 제조원(Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체와 함께 감염된 세포로 표적화되는 리포좀을 포함)을 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수도 있다. 이는 당업자에게 공지된, 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 혼합, 과립화 또는 타정 공정에 의한 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 당해 분야에서 널리 이해되고 있다. 치료학적 활성 성분은 흔히, 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 혼화성인 부형제와 혼합된다. 경구 투여의 경우, 활성제는 당해 목적에 통상적인 첨가제, 예를 들면, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고 통상적 방법에 의해 앞서 상세히 설명한 경구에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 제피정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올 성 또는 유성 용액 등으로 전환된다.
하나의 양태에서, 경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균질성을 위한 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태는 치료될 피험체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다: 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 관한 상세사항은 활성 성분의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 이러한 활성 화합물을 개체의 치료를 위해 합성하는 당해 분야 고유의 제약에 의해 결정되며 이에 직접적으로 의존한다. 특정 양태에서, 투여량 단위는 활성 성분 약 600mg, 550mg, 500mg, 450mg, 400mg, 350mg, 300mg, 250mg, 200mg, 150mg, 110mg, 105mg, 100mg, 95mg, 90mg, 85mg, 80mg, 75mg, 70mg, 65mg, 60mg, 55mg, 50mg, 45mg 또는 40mg을 함유한다. 하나의 양태에서, 활성 성분의 양은 약 100mg이다.
약제학적 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 활성 성분의 양이 약 100mg인 단일 캡슐이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 각각의 캡슐내에 활성 성분 약 50mg을 함유하는 2개의 캡슐이다.
명시된 용해율을 갖는 조성물의 제조방법
본 발명은
(a) 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또 는 수화물인 활성 성분의 2개 이상의 배치를 결정화시키는 단계; 및
(b) 결정질 활성 성분의 2개 이상의 배치를 블렌딩하여 결정질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 활성 성분 약 100mg이 도 2에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 결정질 조성물의 제조방법을 제공한다.
대안적 방법에서, 당해 결정질 조성물은
(a) 결정질 활성 성분을 분쇄시키거나 습식-분쇄시켜 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제1 배치를 제조하는 단계;
(b) 활성 성분을 결정화시켜, 상기 분쇄된 또는 습식-분쇄된 활성 성분보다 크기가 큰 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제2 배치를 제조하는 단계; 및
(c) 결정질 활성 성분의 적어도 제1 배치를 결정질 활성 성분의 적어도 제2 배치와 블렌딩하여 결정질 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
당해 결정질 조성물을 추가로 후속적으로 가공하여, 활성 성분 약 100mg이 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 이는 예를 들면, 결정질 조성물을 부형제와 함께 또는 부형제 없이 캡슐화함으로써 당해 결정질 조성물에 압력을 가하여 달성할 수 있다. 캡슐 패킹 공정 동안 발생하는 압력 때문에, 활성 성분의 입자에서 파괴가 일어나며, 이는 입자크기 분포에 영향을 주어 용해율에 영향을 미친다. 입자 파괴의 양은 탬핑 핀(tamping pin) 유형 및 캡슐 충전량에 의해 영향을 받는 캡슐 밀도에 의해 영향을 받을 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물인 활성 성분의 2개 이상의 배치를 결정화시키는 단계;
(b) 결정질 활성 성분의 2개 이상의 배치를 블렌딩하는 단계; 및
(c) 블렌딩된 배치로부터 약제학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 활성 성분으로서 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물을 포함하고, 전체 활성 성분이 도 1에 도시된 참조 용해 프로파일과 비교하여 유사성 인자(f2)가 50 이상 내지 100인 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 결정질 활성 성분은 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 활성 성분 또는 조 활성 성분을 결정화시켜 제조한다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 아세트산 중 하나 이상이다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 에탄올이다. 하나의 양태에서, 혼합물은 약 40 내지 99% 에탄올을 포함한다. 하나의 양태에서, 혼합물은 약 40 내지 99% 에탄올 및 60 내지 1% 물을 포함한다. 하나의 양태에서, 단계(c)는 블렌딩된 결정질 활성 성분의 일부분을 캡슐화하여 수행한다.
대안적 방법에서, 약제학적 조성물은
(a) 결정질 활성 성분을 분쇄시키거나 습식-분쇄시켜 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제1 배치를 제조하는 단계;
(b) 활성 성분을 결정화시켜, 상기 분쇄된 또는 습식 분쇄된 결정질 활성 성분보다 크기가 큰 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제2 배치를 제조하는 단계;
(c) 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제1 배치를 결정질 활성 성분의 하나 이상의 제2 배치와 블렌딩하는 단계; 및
(d) 상기 블렌딩된 제1 및 제2 배치로부터 약제학적 조성물을 제조하는 단계에 의해 제조된다.
하나의 양태에서, 결정질 활성 성분의 제1 배치의 평균 입자크기는 약 50㎛이고, 결정질 활성 성분의 제2 배치의 평균 입자크기가 약 130㎛를 초과한다. 다른 양태에서, 결정질 활성 성분의 제1 배치의 평균 입자크기는 약 50㎛ 미만이며, 결정질 활성 성분의 제2 배치의 평균 입자크기는 약 120 내지 160㎛의 범위이다. 특정 양태에서, 결정질 활성 성분의 제1 배치의 95%는 평균 입자크기가 약 100㎛ 미만이다. 하나의 양태에서, 제2 배치 결정의 95%는 평균 입자크기가 약 300㎛ 미만이다. 하나의 양태에서, 단계(d)는 블렌딩된 결정질 활성 성분의 부분을 캡슐화시켜 달성한다.
하나의 양태에서, 결정질 성분의 제1 배치는 평균 입자크기가 약 60㎛ 미만이고, 결정질 활성 성분의 제2 배치는 평균 입자크기가 약 100 내지 250㎛이다. 다른 양태에서, 결정질 성분의 제1 배치는 평균 입자크기가 약 25 내지 45㎛의 범위이고, 결정질 활성 성분의 제2 배치는 평균 입자크기가 약 130 내지 180㎛의 범위이다.
하나의 양태에서, 결정질 활성 성분은 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼 합물로부터 활성 성분 또는 조 활성 성분을 결정화시켜 제조한다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 아세트산 중 하나 이상이다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 에탄올이다. 하나의 양태에서, 혼합물은 약 40 내지 99% 에탄올을 포함한다. 하나의 양태에서, 혼합물은 약 40 내지 99% 에탄올 및 60 내지 1% 물을 포함한다.
다른 양태에서, 단계(c)에서, 약 40 내지 95%의 제2 배치 결정질 활성 성분을 약 60 내지 5%의 제1 배치 분쇄된 결정질 활성 성분과 블렌딩한다.
상기 방법의 하나의 양태에서, 결정화 단계는 씨딩(seeding)을 포함한다. 상기 방법의 다른 양태에서, 블렌딩 비는 캡슐화 파괴 모델을 사용하는 컴퓨터 모의실험 프로그램으로 측정한다. 하나의 양태에서, 도 1의 용해율 프로파일을 갖는 참조물과 유사한 SAHA 용해율 프로파일을 갖는 조성물이 수득되도록 블렌딩 비를 최적화한다.
본 발명은 또한
(a) 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 결정질 활성 성분을 제공하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 상기 슬러리를 가열하여 2 내지 30% 미용해된 결정질 활성 성분을 확립하는 단계; 및
(c) 상기 슬러리를 냉각시켜 재결정화된 활성 성분을 수득하는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물의 재결정화된 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 단계(a)의 결정질 활성 성분의 평균 입자크기는 약 60㎛ 미만이다.
다른 양태에서, 결정질 활성 성분은
(i) 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 결정질 활성 성분을 제공하여 씨드 슬러리를 형성시키는 단계; 및
(ii) 상기 슬러리를 습식-분쇄하여 습식-분쇄된 결정질 활성 성분을 달성하는 단계에 의해 제조된다.
다른 양태에서, 결정질 활성 성분은 결정질 활성 성분을 건식-분쇄하는 단계에 의해 제조된다. 추가의 양태에서, 결정질 활성 성분은 하이드록실아민의 존재하에 수득된다.
하나의 양태에서, 단계(a)에서, 40 내지 99% 에탄올과 60 내지 1% 물의 혼합물이 사용된다. 다른 양태에서, 단계(b)에서, 슬러리를 약 1 내지 3시간 동안 60 내지 75℃로 가열한다. 추가의 양태에서, 단계(c)는 약 15 내지 72시간 동안 60 내지 75℃로부터 25 내지 -5℃로 냉각시켜 수행한다.
다른 양태에서, 당해 방법은 약 40 내지 95%의 재결정화된 활성 성분을 평균 입자크기가 약 60㎛ 미만인 약 60 내지 5%의 결정질 활성 성분과 블렌딩함을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한
(a) 40 내지 99% 에탄올과 60 내지 1% 물의 혼합물에 결정질 활성 성분을 제공하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 상기 슬러리를 가열하여 2 내지 30% 미용해된 결정질 활성 성분을 확립하는 단계;
(c) 슬러리를 냉각시켜 재결정화된 활성 성분을 수득하는 단계; 및
(d) 약 40 내지 95%의 재결정화된 활성 성분을 평균 입자크기가 약 60㎛ 미만인 약 60 내지 5%의 결정질 활성 성분과 블렌딩하는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산의 결정질 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
(a) 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 결정질 활성 성분을 부가하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 상기 슬러리를 습식-분쇄시켜 평균 입자크기가 약 50㎛ 미만인 결정질 활성 성분을 달성하는 단계;
(c) 상기 습식-분쇄된 슬러리를 가열하여 약 5 내지 30% 씨드층(seed bed)을 수득하는 단계; 및
(d) 슬러리를 25℃ 이하로 냉각시켜 재결정화된 활성 성분을 수득하는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물의 재결정화된 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 단계(a)에서, 혼합물은 에탄올과 물, 특히 약 40 내지 95% 에탄올을 함유한다. 특정 양태에서, 약 1:1 에탄올과 물의 혼합물이 사용된다. 다른 특정 양태에서, 약 9:1 에탄올과 물의 혼합물이 사용된다. 하나의 양태에서, 습식-분쇄 단계 후, 결정질 활성 성분의 80 내지 95% 이상 또는 다른 양태에서, 95%는 입자크기가 약 100㎛ 미만이다.
하나의 양태에서, 단계(c)는 약 10 내지 20% 씨드층을 확립한다. 특정 양태에서, 단계(c)는 약 15% 씨드층을 확립한다. 다른 양태에서, 단계(c)는 습식-분쇄된 슬러리를 60 내지 70℃에서 1 내지 3시간 동안 가열하여 달성한다. 다른 양태에서, 단계(c)는 습식-분쇄된 슬러리를 63 내지 66℃에서 약 1 내지 3시간 동안 가열하여 달성한다. 특정 양태에서, 단계(c)는 습식-분쇄된 슬러리를 64 내지 65℃에서 약 1 내지 3시간 동안 가열하여 달성한다.
하나의 양태에서, 단계(d)는 약 15 내지 30시간 내에 60 내지 70℃로부터 25 내지 5℃까지 냉각시켜 수행한다. 다른 양태에서, 단계(d)는 약 15 내지 30시간 내에 64 내지 65℃로부터 20 내지 50℃까지 냉각시켜 수행한다. 냉각 방법은 명시된 시간 내에 온도를 저하시키고 당해 온도를 명시된 시간 동안 유지시키는 것의 조합을 포함할 수 있다.
상기 방법은 재결정화된 활성 성분을 단계(a) 및 (b)와 동일한 단계에 의해 제조된 습식-분쇄된 결정질 활성 성분과 블렌딩하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 습식-분쇄된 결정질 활성 성분은 단계(b)의 습식-분쇄된 물질의 일부분으로부터 취해질 수 있다. 또는, 습식-분쇄된 결정질 활성 성분은 단계(a) 및 (b)에 따라 별도로 제조될 수 있다. 따라서, 습식-분쇄된 결정질 활성 성분은 재결정화된 활성 성분의 결정화 조건과 비교하여 동일하거나 상이한 용매 또는 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 블렌딩 비는 컴퓨터 모의실험 소프트웨어에 의해 측정될 수 있따. 하나의 양태에서, 블렌딩 비는 60 내지 80%의 재결정화된 활성 성분 및 40 내 지 20%의 습식-분쇄된 결정질 활성 성분이다. 특정 양태에서, 블렌딩 비는 약 70%의 재결정화된 활성 성분 및 약 30%의 습식-분쇄된 결정질 활성 성분이다. 다른 특정 양태에서, 단계(a)에서, 9:1 또는 1:1 에탄올과 물의 혼합물이 사용되고, 블렌딩 비는 70%의 재결정화된 활성 성분 및 30%의 습식-분쇄된 결정질 활성 성분이다.
본 발명은 또한
(a) 제1 용기 내의 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 결정질 활성 성분을 제공하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 상기 제1 용기 내의 슬러리를 가열하여 실질적으로 모든 결정질 활성 성분을 용해시키는 단계;
(c) 제1 용기내의 단계(b)의 내용물을 용액을 과포화시키는 온도로 냉각시키는 단계;
(d) 결정질 활성 성분의 씨드를 단계(c)의 내용물에 부가하는 단계;
(e) 단계(d)의 내용물을 단계(c)에서와 동일한 온도에서 숙성시키는 단계; 및
(f) 단계(e)의 내용물을 냉각시켜 재결정화된 활성 성분을 수득하는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물의 재결정화된 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 단계(d)는
(i) 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중의 결정질 활성 성분을 제공하여 씨드 슬러리를 형성시키는 단계;
(ii) 상기 씨드 슬러리를 가열하고 숙성시켜 씨드의 일부분을 용해시키는 단계;
(iii) 단계(ii)의 내용물을 단계(c)에서와 동일한 농도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 단계(iii)의 씨드 슬러리를 제1 용기로 옮기는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 단계(i)의 결정질 활성 성분은 평균 입자크기가 약 60㎛ 미만이다. 다른 양태에서, 단계(i)는
(v) 결정질 활성 성분을 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 부가하여 씨드 슬러리를 형성시키는 단계; 및
(vi) 상기 슬러리를 습식-분쇄시켜 습식-분쇄된 결정질 활성 성분을 달성하는 단계에 의해 제조된다.
다른 양태에서, 단계(i)는
(v) 결정질 활성 성분을 건식-분쇄시키는 단계; 및
(vi) 건식-분쇄된 결정질 활성 성분을 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 부가하여 씨드 슬러리를 형성시키는 단계에 의해 제조된다.
추가의 양태에서, 단계(vi) 후에, 당해 방법은 습식-분쇄된 결정질 활성 성분을 단계(d) 전에 분리, 세척 및 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 단계(a)의 결정질 활성 성분은 하이드록실아민의 존재하에 수득된다. 다른 양태에서, 단계(a) 및 (i)에서 40 내지 99% 에탄올과 60 내지 1% 물의 혼합물이 사용된다. 추가의 양태에서, 에탄올 대 물의 비가 49:51 내지 51:49인 혼합물이 단계(a) 및 (i)에서 사용된다.
하나의 양태에서, 단계(b)에서, 슬러리는 최소 15 psig 압력하에 60 내지 75℃로 가열한다. 다른 양태에서, 단계(b)에서, 슬러리는 최소 15 psig 압력하에 67 내지 70℃로 가열한다.
하나의 양태에서, 단계(c)에서, 내용물은 내지 60 내지 65℃로 냉각시킨다. 다른 양태에서, 단계(c)에서, 내용물은 61 내지 63℃로 냉각시킨다.
하나의 양태에서, 단계(ii)에서, 씨드 슬러리는 62 내지 66℃로 가열한다. 다른 양태에서, 단계(ii)에서, 씨드 슬러리는 64 내지 65℃로 가열한다.
하나의 양태에서, 단계(f)는 약 15 내지 72시간 내에 60 내지 70℃로부터 25 내지 -5℃까지 냉각시켜 수행한다. 다른 양태에서, 단계(f)는 약 15 내지 72시간 내에 60 내지 64℃로부터 0 내지 10℃까지 냉각시켜 수행한다.
본 발명은 또한
(a) 결정질 활성 성분을 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 부가하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 상기 슬러리를 습식-분쇄시켜 평균 입자크기가 약 50㎛ 미만인 결정질 활성 성분을 달성하는 단계;
(c) 습식-분쇄된 슬러리를 60 내지 70℃로 가열하여 씨드 슬러리를 가열하는 단계;
(d) 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에 결정질 활성 성분을 제공 하는 단계;
(e) 단계(d)의 물질을 가열하여 결정질 활성 성분을 용해시키는 단계;
(f) 단계(e)의 물질을 냉각시켜, 핵생성 없이 과포화된 용액을 수득하는 단계;
(g) 단계(c)의 씨드 슬러리를 상기 과포화된 용액으로 옮기는 단계; 및
(h) 단계(g)의 물질을 25℃ 이하로 냉각시키는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물의 재결정화된 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 단계(a) 및 (d)에서, 에탄올과 물, 특히, 약 40-95% 에탄올을 함유하는 혼합물이 사용된다. 특정 양태에서, 약 1:1 에탄올과 물의 혼합물이 사용된다. 다른 특정 양태에서, 약 9:1 에탄올과 물의 혼합물이 사용된다. 단계(a) 또는 (d)에서 사용되는 유기 용매의 백분율은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 단계(a)에서 약 40 내지 100%의 에탄올이 사용될 수 있으며, 단계(d)에서는 약 1:1 또는 9:1 에탄올의 혼합물이 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 습식-분쇄 단계 후, 결정질 활성 성분의 적어도 80 내지 95% 또는 95%는 입자크기가 약 100㎛ 미만이다.
하나의 양태에서, 단계(c)는 약 10 내지 20% 씨드층을 확립한다. 특정 양태에서, 단계(c)는 약 15% 씨드층을 확립한다. 다른 양태에서, 습식-분쇄된 슬러리를 63 내지 67℃로 가열한다. 다른 양태에서, 습식-분쇄된 슬러리를 20 내지 25psig에서 62 내지 66℃로 가열하고, 61 내지 63℃로 냉각시킨다. 다른 양태에 서, 습식-분쇄된 슬러리를 가열하여 씨드 고체의 50%를 용해시킨다.
하나의 양태에서, 단계(e)에서, 65 내지 75℃에서 가열한다. 특정 양태에서, 단계(e)에서, 67 내지 70℃에서 가열한다. 하나의 양태에서, 단계(e)에서, 가열은 20 내지 25psig 압력하에 수행한다. 다른 양태에서, 단계(f)에서, 60 내지 65℃에서 냉각시킨다. 또 다른 양태에서, 단계(f)에서, 61 내지 63℃에서 냉각시킨다.
다른 양태에서, 단계(g) 후 및 단계(h) 전에, 혼합물을 61 내지 63℃에서 2시간 동안 숙성시킨다. 하나의 양태에서, 단계(h)에서, 냉각은 26시간 내에 3회의 선형 단계를 통해 달성한다.
본 발명은 또한,
(a) 제1 용기내의 40 내지 99% 에탄올과 60 내지 1% 물의 혼합물에 결정질 활성 성분을 제공하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(b) 제1 용기내의 슬러리를 가열하여 실질적으로 모든 결정질 활성 성분을 용해시키는 단계;
(c) 제1 용기내의 단계(b)의 내용물을 냉각시켜 용액을 과포화시키는 단계,
(d) 단계(c)의 내용물에 결정질 활성 성분을 부가하는 단계;
(e) 단계(d)의 내용물을 단계(c)와 동일한 온도에서 숙성시키는 단계; 및
(f) 단계(e)의 내용물을 냉각시켜 재결정화된 활성 성분을 수득하는 단계를 포함하는, 수베로일아닐리드 하이드록삼산의 재결정화된 활성 성분의 제조방법을 제공한다.
상기 방법의 특정 양태에서, 활성 성분은 수베로일아닐리드 하이드록삼산이다. 하나의 양태에서, 결정질 활성 성분은 SAHA I형이다.
유기 용매를 사용한 결정화
하나의 특정 양태에서, 결정질 활성 성분 또는 재결정화된 활성 성분은 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 결정화된다. 유기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올일 수 있다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 아세트산 중 하나 이상이다. 하나의 양태에서, 유기 용매는 에탄올이다.
다른 양태에서, 유기 용매와 물의 혼합물은 약 1 내지 99% 유기 용매 및 약 99 내지 1%의 물을 포함한다. 다른 양태에서, 혼합물은 40 내지 99% 에탄올 및 60% 내지 1%의 물을 포함한다. 하나의 양태에서, 혼합물은 약 15 내지 85% 유기 용매 및 약 1 내지 15% 물을 포함한다. 특정 양태에서, 혼합물은 약 85% 유기 용매 및 약 15% 물을 포함한다. 다른 특정한 양태에서, 혼합물은 1:1 에탄올과 물을 포함한다. 또 다른 특정한 양태에서, 혼합물은 9:1 에탄올과 물을 포함한다. 본원에서 기술하는 유기 용매 대 물의 비 또는 백분율은 용적을 기준으로 한다.
하나의 특정 양태에서, 유기 용매와 물의 혼합물은 알코올과 물의 혼합물(예를 들면, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물 등)이다. 그러나, 본원에서 기술하는 방법의 결정화가 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 어떠한 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서도 수행될 수 있음이 당해 분야의 숙 련가에게 명백할 것이다. 본원에서 사용되는 이러한 적합한 유기 용매로는 예를 들면 이로써 제한되지 않고, 염소화 용매, 탄화수소 용매, 에테르 용매, 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 적합한 할로겐화 용매로는 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 사불화탄소, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오르에탄 및 헥사플루오로에탄이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 탄화수소 용매로는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 에테르 용매로는 디메톡시메탄, 테트라하테트라하이드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔 또는 t-부틸 메틸 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 극성 양성자성 용매로는 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2- 메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 및 글리세롤이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 극성 비양성자성 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴(ACN), 디메틸설폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 니트로메탄, 니트로벤젠, 헥사메틸포스포르아미드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
투여 방법
본원에서 기술하는 모든 방법에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐로 경구 투여될 수 있다. 당해 조성물은 본원에서 기술하는 방법에 따라서 단위 투여량으로 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
이어서, 1일 투여는 수일 내지 수년 동안 지속적으로 반복된다. 경구 치료는 1주 내지 환자의 일생 동안 계속될 수 있다. 하나의 양태에서, 투여는 5일 동안 연속해서 지속되고, 후에 환자는 추가의 투여가 요구되는지를 평가할 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있으며, 즉 수일 동안 연속적으로 치료한 다음, 휴지기가 있을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 25 내지 4000mg/m2, 예를 들면, 약 25 내지 1000mg, 50 내지 1000mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 600mg, 800mg, 1000mg 등의 총 1일 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 전형적으로, 화합물은 환자에게 400mg 이하로 투여되는 경우 1일 투여량으로서 투여된다. 보다 높은 총 투여량(즉, 400mg 초과)의 경우, 전체는 하루 동안 동일한 시간에 걸쳐서 다중 투여량, 예를 들면, 1일 2회, 1일 3회 등으로 분할된다. 예를 들면, 2회 투여량, 예를 들면, 각각 500mg을 12시간 간격으로 투여하여 하루 동안 1000mg의 총 투여량을 달성할 수 있다.
하나의 양태에서, SAHA는 환자에게 200mg의 총 1일 투여량으로 투여된다. 다른 양태에서, SAHA는 400mg의 총 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, SAHA는 600mg의 총 1일 투여량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자에서 독성을 유발할 수 있는 양 미만이다. 특정한 양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 혈장중 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동등하거나 이를 초과하도록 하는 양 미만이다. 하나의 양태에서, 환자의 혈장중 활성 성분의 농도는 약 10 nM 내지 약 5000 nM로 유지된다. 본 발명의 실시에 있어, 환자에게 투여되는 활성 성분의 최적의 양은 사용되는 특정 화합물 및 치료될 암의 종류에 따라 좌우될 것이다.
병용 요법
본 발명의 방법은 또한, 초기에 피험체에게 항종양제를 투여하여 피험체에서 종양성신생세포가 항종양제에 대해 내성이 되도록하고 이어서 이러한 세포의 최종적 분화, 세포 성장 및/또는 아폽토시스를 선택적으로 유도하는데 효과적인, 본 발명의 임의의 조성물의 유효량을 투여함을 포함할 수 있다.
항종양제는 알킬화제, 항대사물, 호르몬제, 항생제, 콜히친, 빈카 알칼로이드, L-아스파라기나제, 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 니트로소우레아 또는 이미다졸 카복스아미드와 같은 수많은 화학요법제 중 하나일 수 있다. 적합한 제제는 튜불린의 탈분극을 촉진하는 제제이다. 하나의 양태에서, 항종양제는 콜히친 또는 빈카 알칼로이드; 빈블라스틴 또는 빈크리스틴이다. 항종양제가 빈크리스틴인 양태에서, 세포는 바람직하게는 약 5mg/ml의 농도에서 빈크리스틴에 대해 내성이 되도록 처리된다. 세포를 항종양제에 대해 내성이 되도록 처리하는 것은 당해 세포를 3 내지 5일 이상의 기간 동안 당해 제제와 접촉시킴으로써 성취할 수 있다. 수득된 세포와 상기한 임의의 화합물과의 접촉은 앞서 기술한 바와 같이 수행한다. 상기한 치료요법제 이외에, 당해 화합물을 방사선 요법과 함께 투여할 수도 있다.
알킬화제
알킬화제는 DNA 생산을 위한 뉴클레오타이드 전구체상의 화학적 실재물과 같은 친핵성 잔기와 반응한다. 알킬화제는 이러한 뉴클레오타이드를 알킬화시키고 이의 DNA로의 어셈블리를 방지함으로써 세포 분열의 과정에 영향을 준다.
알킬화제의 예로는 비스클로로에틸아민(질소 머스타드, 예를 들면, 클로람부 실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로르에타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘(예: 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트(예: 부술판), 니트로소우레아(예: 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비통상적 알킬화제(알트레타민, 데카바진 및 프로카바진), 백금 화합물(카보플라스틴 및 시스플라틴)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 하이드록실, 설피드릴, 카복실 및 이미다졸 그룹과 반응한다.
생리학적 조건하에, 이들 약물은 이온화되고, 민감성 핵산 및 단백질에 부착하는 양 하전된 이온을 생성하여 세포 주기 정지 및/또는 세포 사멸을 유도한다. 알킬화제는 세포 주기의 특정 시기와 독립적으로 이의 활성을 발휘하기 때문에 세포 주기 시기-비특이적 제제이다. 질소 머스타드 및 알킬 알콘 설포네이트는 G1기 및 M기의 세포에 대해 가장 효과적이다. 니트로소우레아, 질소 머스타드 및 아지리딘은 G1기 및 S기로부터 M기로의 진행을 손상시킨다[참조; Chabner and Collins eds. (1990) "Cancer Chemotherapy: Principles and Practice", Philadelphia: JB Lippincott].
알킬화제는 광범위한 신생물성 질환에 대해 활성적이며, 백혈병 및 림프종 뿐만 아니라 고형 종양의 치료에서 현저한 활성을 갖는다. 임상적으로 이러한 약물 그룹은 급성 및 만성 백혈병, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종; 원발성 뇌 종양; 유방, 난소, 고환, 폐, 방광, 자궁경부 및 두경부의 암종 및 악성 흑색종의 치료에서 통상적으로 사용된다.
모든 알킬화제에서 공통된 대다수의 독성은 골수억제이다. 또한, 다양한 중 증도의 위장관 부작용이 통상적으로 일어나며 다양한 기관 독성이 특이적 화합물과 관련된다[참조: Black and Livingston (1990) Drugs 39: 489-501; and 39: 652-673].
항생제
항생제(예: 세포독성 항생제)는 DNA 또는 RNA 합성을 직접적으로 억제함으로써 작용하고 세포 주기 전반에 걸쳐 효과적이다. 항생제의 예로는 안트라사이클린(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신이 포함된다. 이들 항생제는 상이한 세포성 성분을 표적화하여 세포 성장을 방해한다. 예를 들면, 안트라사이클린은 일반적으로 전사적 활성 DNA의 영역내에서 DNA 토포이소머라제 II의 작용을 방해하여 DNA 쇄 절단을 유도하는 것으로 사료된다.
블레오마이신은 일반적으로 철을 킬레이트화시켜 활성화된 복합체를 형성하고, 이어서 DNA의 염기에 결합하여 쇄 절단 및 세포 사멸을 유발하는 것으로 사료된다.
항생제는 유방, 폐, 위 및 갑상선의 암종, 림프종, 골수성 백혈병, 골수종 및 육종을 포함하는 광범위한 신생물성 질환에 걸쳐서 치료제로서 사용되어 왔다. 상기 그룹 내의 안트라사이클린의 1차 독성은 골수억제, 특히 과립구감소증이다. 점막염은 흔히 과립구감소증을 동반하며 중증도는 골수억제 정도와 상관관계가 있다. 안트라사이클린의 고 투여량 투여와 관련된 심각한 심장 독성도 있다.
항대사제
항대사제(즉, 항대사물)은 암세포의 생리 및 분화에 중요한 대사과정을 방해하는 약물 그룹이다. 활발히 증식하는 암 세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 기타 생명중추 세포 성분의 지속적 합성을 필요로 한다.
많은 항대사물은 푸린 또는 피리미딘 뉴클레오시드의 합성을 억제하거나 DNA 복제의 효소를 억제한다. 일부 항대사물은 또한 리보뉴클레오시드 및 RNA의 합성 및/또는 아미노산 대사작용 및 단백질 합성을 방해한다. 생명중추 세포 성분의 합성을 방해함으로써 항대사물은 암 세포의 성장을 지연시키거나 중단시킬 수 있다. 항대사제의 예로는 플루오로우라실(5-FU), 플록수리딘(5-FUdR), 메토트렉세이트, 류코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌(6-TG), 머캅토푸린(6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈(2-CDA), 아스파라기나제 및 젬시타빈이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
항대사제는 결장, 직장, 유방, 간, 위 및 췌장의 암종, 악성 흑색종, 급성 및 만성 백혈병 및 유모세포 백혈병을 포함하는 암의 몇가지 통상적 형태를 치료하는데 널리 사용되어 왔다. 항대사물 치료의 많은 부작용은 골수 또는 위장관 점막과 같은 유사분열이 활발한 조직에서의 세포 분화의 억제로부터 초래된다. 이러한 제제로 치료된 환자는 통상적으로 골수 억제, 구내염, 설사 및 모발 손실을 경함한다[참조: Chen and Grem (1992) Curr. Opin. Oncol. 4: 1089-1098].
호르몬제
호르몬제는 이의 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 약물 그룹이다. 대부분의 호르몬제는 성 스테로이드 및 이의 유도체 및 유사체, 예를 들면, 에스트로 겐, 프로게스토젠, 항-에스트로겐, 안드로겐, 항-안드로겐 및 프로게스틴이다. 이들 호르몬제는 성 스테로이드에 대한 수용체 길항제로서 작용하여 수용체 발현 및 생명중추 유전자의 전사를 하향 조절할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예로는 합성 에스트로겐(예: 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐(예: 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐(비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타제 억제제(예: 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이 있다.
호르몬제는 유방암, 전립선암, 흑색종 및 수막종을 치료하는데 사용된다. 호르몬의 주요 작용이 스테로이드 수용체를 통해 매개되기 때문에, 60%의 수용체-양성 유방암은 1차 호르몬 요법에 반응하며, 10% 미만의 수용체-음성 종양이 반응한다. 호르몬제와 관련된 주요 부작용은 발적이다. 흔한 증상은 골 통증의 급격한 증가, 피부 병변 주변의 홍반 및 고칼슘혈증 유도이다.
구체적으로, 프로게스토겐은 내피 암을 치료하는데 사용되며, 이는 내피 암이 프로게스토겐에 의해 방해받지 않는 고수준의 에스트로겐에 노출된 여성에서 발생하기 때문이다.
항안드로겐은 호르몬 의존적인 전립선암의 치료를 위해 주로 사용된다. 항안드로겐은 테스토스테론의 수준을 감소시킴으로써 종양의 성장을 억제하는데 사용된다.
유방암의 호르몬 치료는 신생물성 유방 세포내 에스트로겐 수용체의 에스트 로겐-의존적 활성화의 수준을 감소시킴을 수반한다. 항-에스트로겐은 에스트로겐 수용체에 결합함으로써 작용하고 공활성화인자의 동원을 방지하여 에스트로겐 시그날을 억제한다.
LHRH 유사체는 전립선암의 치료에서 사용되어 테스토스테론의 수준을 감소시키고 이에 따라 종양의 성장을 감소시킨다.
아로마타제 억제제는 호르몬 합성을 위해 요구되는 효소를 억제함으로써 작용한다. 폐경기 여성에서 에스트로겐의 주요 공급원은 아로마타제에 의한 안드로스텐디온의 전환을 통한 것이다.
식물 유래의 제제
식물 유래의 제제는 식물로부터 유래되거나 당해 제제의 분자 구조에 기초하여 변형된 약물 그룹이다. 식물 유래의 제제는 세포 분열에 필수적인 세포의 성분의 어셈블리(assembly)를 방해하여 세포 복제를 억제한다.
식물 유래의 제제의 예로는 빈카 알칼로이드(예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신(예: 에토포시드(VP-16) 및 테니포시드(VM-26)), 탁산(예: 파클리탁셀 및 도세탁셀)이 포함된다. 이들 식물 유래의 제제는 일반적으로 튜블린에 결합하여 유사분열을 억제하는 항유사분열제로서 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신은 토포이소머라제 II를 간섭하여 DNA 합성을 간섭함으로써 DNA 쇄 절단을 유도하는 것으로 사료된다.
식물 유래의 제제는 많은 암 형태를 치료하는데 사용된다. 예를 들면, 빈크 리스틴은 백혈병, 호지킨 및 비-호지킨 림프종 및 소아 종양 신경모세포종, 횡문근육종 및 윌름스 종양의 치료에서 사용된다. 빈블라스틴은 림프종, 고환암, 신장암 암종, 균상식육종 및 카포시 육종에 대해 사용된다. 도세탁셀은 진행된 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 난소암에 대한 전도유망한 활성을 나타냈다.
에토포시드는 광범위한 신생물에 대해 활성이며, 이중에는 소세포 폐암, 고환암이 있으며 NSCLC가 가장 반응성이다.
식물 유래의 제제는 치료될 환자에 대해 심각한 부작용을 유발한다. 빈카 알칼로이드는 상이한 임상적 독성 스펙트럼을 나타낸다. 빈카 알칼로이드의 부작용에는 신경독성, 변경된 혈소판 기능, 골수억제 및 백혈구감소증이 포함된다. 파클리탁셀은 용량-제한적 호중구감소증을 유발하며, 다른 조혈세포주에서는 비교적 유발하지 않는다. 에피필로톡신의 주요 부작용은 혈액학적 독성(호중구감소증 및 혈소판감소증)이다.
다른 부작용에는 일시적 간 효소 이상, 탈모증, 알레르기 반응 및 말초 신경병증이 포함된다.
생물학적 제제
생물학적 제제는 단독으로 또는 화학요법 및/또는 방사선요법과 병용하여 사용되는 경우 암/종양 퇴행을 유도하는 생체분자 그룹이다. 생물학적 제제의 예로는 사이토킨, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종양 억제 유전자 및 암 백신과 같은 면역조절성 단백질이 포함된다.
사이토킨은 상당한 면역조절 활성을 지닌다. 인터류킨-2(IL-2, 알데스류킨) 및 인터페론-α(IFN-α)와 같은 일부 사이토킨은 항종양 활성을 나타내고 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종 환자의 치료용으로 승인되었다. IL-2은 T-세포 매개성 면역반응에 중심적인 T-세포 성장 인자이다. 일부 환자에 대한 IL-2의 선택적 항종양 효과는 자기와 비자기를 구별하는 세포 매개성 면역반응의 결과인 것으로 사료된다.
인터페론-α에는 중복되는 활성을 갖는 23가지 초과의 관련 아유형이 포함된다. IFN-α는 많은 고형 및 조혈 악성종양에 대해 활성을 나타냈으며, 조혈 악성종양이 특히 민감한 것으로 보인다.
인터페론의 예에는 인터페론-α, 인터페론-β(섬유모세포 인터페론) 및 인터페론-γ가 포함된다. 다른 사이토킨의 예에는 에리트로포이에틴(에포이에틴-α), 과립구-CSF(필그라스틴) 및 과립구, 대식세포-CSF(사르그라모스팀)이 포함된다. 사이토킨 이외의 다른 면역조절제에는 바실러스 칼메트 게렝(bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 및 옥트레오타이드, 천연발생 호르몬 소마토스타틴의 효과를 모사하는 지효성 옥타펩타이드가 포함된다.
게다가, 항암 치료는 종양 백신접종 접근법에서 사용되는 항체 및 시약을 이용한 면역요법 치료를 포함할 수 있다. 상기 요법 부류에서의 1차 약물은 단독의 또는 예를 들면, 암세포에 대한 독소 또는 화학치료제/세포독성제를 보유한 항체이다. 종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양에 의해 발현되는 항원, 바람직하게는 종양-특이적 항원에 대해 유도된 항원이다. 예를 들면, 모노클로날 항체 HERCEPTINR(트라스추주마브)는 전이성 유방암을 포함하는 몇몇 유방 종양에서 과발현되는 사람 상피 성장인자 수용체2(HER2)에 대해 발생된다. HER2 단백질의 과발현은 보다 공격적인 질환 및 임상에서의 불량한 예후와 관련된다. HERCEPTINR은 종양이 HER2 단백질을 과발현하는 전이성 유방암 환자의 치료를 위한 단일 제제로서 사용된다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 다른 예는 RITUXANR(리툭시마브)는 림프종 세포상의 CD20에 대해 발생하며 정상 및 악성 CD20+ 전-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 고갈시킨다.
RITUXAN은 재발된 또는 불응성 저등급 또는 낭포성, CD20+, B 세포 비-호지킨 림프종 환자의 치료를 위한 단일 제제로서 사용된다. MYELOTARGR(젬투주마브 오조가마이신) 및 CAMPATHR(알렘투주마브)는 사용될 수 있는 종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 추가 예이다.
종양 억제인자 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 억제하는 작용을 하여 신생물의 발달을 방지하는 유전자이다. 종양 억제인자 유전자의 돌연변이는 세포가 억제 시그날의 네트워크의 성분 중 하나 이상을 무시하여 세포 주기 체크포인트를 극복하고 고등급의 제어된 세포 성장-암을 야기하도록 한다. 종양 억제인자 유전자의 예로는 Duc-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WTl, BRCA1 및 BRCA2가 포함된다.
DPC4는 췌장암에 관여하고 세포 분열을 억제하는 세포질 경로에 참여한다. NF-1은 세포질의 억제성 단백질인 Ras를 억제하는 단백질을 암호화한다. NF-1은 신경계의 신경섬유종과 크롬친화세포종 및 골수성 백혈병에 관여하는 핵 단백질을 암호화한다. NF-2는 신경계의 수막종, 슈반종 및 뇌실막세포종에 관여하는 핵 단백질을 암호화한다. RB는 세포주기의 주요 억제인자인 핵 단백질인 pRB 단백질을 암호화한다. RB는 망막모세포종 뿐만 아니라 골암, 방광암, 소세포 폐암 및 유방암에 관여한다. P53은 세포 분열을 조절하고 아폽토시스를 유도할 수 있는 p53 단백질을 암호화한다. p53의 돌연변이 및/또는 불활성화는 광범위한 암에서 발견된다. WTI는 신장의 윌름스 종양에 관여한다. BRCA1은 유방암 및 난소암에 관여하고 BRCA2는 유방암에 관여한다. 종양 억제인자 유전자는 종양 세포로 전달되고, 여기서 이의 종양 억제 작용을 발휘한다.
암 백신은 종양에 대한 신체의 특이적 면역반응을 유도하는 제제의 그룹이다. 조사 개발 및 임상 시험중에 있는 대부분의 암 백신은 종양-관련 항원(TAA)이다. TAA는 종양 세포에 존재하고 상대적으로 정상 세포에는 부재이거나 감소된 구조(즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. 명백히 종양 고유의 것이기 때문에, TAA는 이를 인식하여 파괴를 유발하는 면역계에 대한 표적을 제공한다. TAA의 예로는 강글리사이드(GM2), 전립선 특이적 항원(PSA), α-태아단백(AFP), 암배아 항원(CEA)(결장 암 및 기타 선암종, 예를 들면, 유방, 폐, 위 및 췌장 암에 의해 생성됨), 흑색종 관련 항원(MART-I, gaplOO, MAGE 1,3 티로시나제), 파필로마바이러스 E6 및 E7 단편, 자가 종양 세포 및 동종 종양 세포의 전세포 또는 일부분/용해물이 포함된다.
다른 요법
암을 치료하는데 사용되는 종래의 세포독성 및 호르몬 요법 이외에, 암 치료를 위한 부가적 요법들이 최근에 개발되었다. 예를 들면, 많은 유전자 요법 형태들이 전임상 또는 임상 시험 중에 있다.
또한, 종양 혈관형성(혈관신생)의 억제에 기초하는 접근법이 최근에 개발중에 있다. 이러한 개념의 목적은 새로이 구축된 종양 혈관계에 의해 제공되는 영양 및 산소 공급으로부터 종양을 차단하는 것이다.
또한, 종양성신생세포의 최종적 분화를 유도함에 의한 암 요법도 시도 중이다. 적합한 분화제는 다음 참조문헌의 중 하나 이상에 개시된 화합물이 포함된다:
a) 극성 화합물[참조: Marks et al (1987); Friend, C, Scher, W., Holland, J. W., and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R. C, Wife, R. L., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866];
b) 비타민 D의 유도체 및 레티노산[참조: Abe, E., Miyaura, C, Sakagami, H., Takeda, M., Konno, K., Yamazaki, T., Yoshika, S., and Suda, T. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994; Schwartz, E. L., Snoddy, J. R., Kreutter, D., Rasmussen, H., and Sartorelli, A. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18; Tanenaga, K., Hozumi, M., and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914- 919];
c) 스테로이드 호르몬[참조: Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15: 731-740];
d) 성장 인자[참조: Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535, Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22];
e) 프로테아제[참조: Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1983) Exp. Hematol. 11: 490-498; Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354];
f) 종양 촉진자[참조: Huberman, E. and Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 1293-1297; Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162]; 및
g) DNA 또는 RNA 합성 억제제[참조: Schwartz, E. L. and Sartorelli, A. C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655, Terada, M., Epner, E., Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799; Morin, M. J. and Sartorelli, A. C. (1984) Cancer Res. 44: 2807-2812; Schwartz, E. L., Brown, B. J., Nierenberg, M., Marsh, J. C, and Sartorelli, A. C. (1983) Cancer Res. 43: 2725-2730; Sugano, H., Furusawa, M., Kawaguchi, T., and Ikawa, Y. (1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954; Ebert, P. S., Wars, L, and Buell, D. N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813; Hayashi, M., Okabe, J., and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238],
본 발명의 약제학적 조성물 및 상기에서 기술하는 임의의 항암제의 배합 및 이들의 사용은 본 발명의 범주 내에 있다.
치료방법
본 발명은 또한 종양성신생세포의 최종적 분화를 선택적으로 유도함으로써 이의 증식을 억제하는데 효과적인, 상기한 본 발명의 임의의 조성물의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 종양성신생세포의 분화를 특징으로 하는 종양을 갖는 환자의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 사람 암 환자의 치료를 위함이다. 그러나, 본 발명은 다른 포유동물의 치료에서도 효과적일 수 있다. 암에는 종양성신생세포의 증식에 의해 유발되는 임의의 암, 예를 들면, 폐암, 급성 림프구성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 방광 흑색종, 신장 암종, 유방 암종, 전립선 암종, 난소 암종 또는 직장결장 암종이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 실시예에서 예시로서 설명된다. 본 단락은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되며 이를 제한하기 위함이 아니며, 이후에 기술되는 청구의 범위에 제시된 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.