JP5281012B2 - ネビボロールの調製方法 - Google Patents
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Description
式Ib(式中、Rは6−フルオロ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン基を表す)で表わされる化合物は次の手順で調製する。式Vで表わされる化合物を1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理し、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次式:
式Ic(式中、Rは6−フルオロ−4−オキソ−1−ベンゾピラン基を表す)で表わされる化合物は次の手順で調製する。5’−フルオロ−2’−ヒドロキシアセトフェノンをラセミの2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−カルボアルデヒドとアルカリ媒体中で反応させ次式:
式Id(式中、Rは6−フルオロクロメン−2−イル基を表す)で表わされる化合物は次の手順で調製する。2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−カルボアルデヒドをビニルグリニヤール試薬と反応させ次式:
キラルな触媒錯体の存在下における末端エポキシドの加水分解による動力学的分割は当技術分野においてよく知られている。エポキシド類等の環状基質の動力学的分割は特許文献10、11、12、13及び14に記載されている。
a)触媒錯体の適切なプロトン性又は非プロトン性溶媒への溶解;
b)無機酸又は有機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化;
c)活性触媒錯体と式Iで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触;及び
(d)反応液の濾過を含む。
a’)酸化剤と、式Iの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び無機酸又は有機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触;及び
b’)反応液の濾過の各段階に従う、末端エポキシドの存在下における触媒の活性化を含む。
(a)酸素存在下、非ラセミCo(II)錯体触媒、アリール又はアルキルカルボン酸、及び水又はベンジルカーバメートと、或いは
(b)アリール又はアルキルカルボキシレートを対イオンをする活性非ラセミCo(III)錯体の存在下、水又はベンジルカーバメートと接触させる。この接触は、式IIa又はIIbで表わされるエナンチオマー富化2−置換アルコール(ジオール又はカルバメート)と式IIIa又はIIIbで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドとの混合物を製造するために次の合成スキームに従って十分な時間、温度で行われる。
前述のように、公知の技法に従って、式IIで表わされるエナンチオマー富化2−置換アルコールを濾別(xxto)して、式IIIで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドを母液(A.M.)から回収する。或いは、対応するベンジル−アミノアルコール誘導体に変換することもできる。
分割剤は触媒量使用する。
[(R)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル;
[(S)−2−((S)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル;
[(R)−2−((S)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル;及び
[(S)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル、をl−NBV及びd−NBVの調製に有用な中間体として提供する。
式Iaで表わされる化合物をラセミ混合物A及びラセミ混合物Bに任意的に分離することと、
該ラセミ混合物A及びBを別個に、適切な非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体、好ましくは非ラセミ(R,R又はS,S)サレンCo触媒錯体の存在下アミノリシス又は加水分解による動力学的分割に付すことにより、式IIa又はIIbで表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び式IIIa又はIIIbで表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得ることと、
続いて、混合物A又は混合物Bの分割によって得られた式IIa又はIIbで表わされる置換アルコールを対応するエポキシド又はアミノアルコール(式中、立体化学は保存される)に変換し、混合物B又は混合物Aの分割によって得られた式IIIa又はIIIbで表わされるエナンチオマー富化エポキシド又はその対応するベンジルアミノアルコール誘導体と反応されることと、
後者の化合物を公知に方法に従ってd−NBV又はl−NBV或いはその塩に変換することと、を含む。
(R)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールの合成
(R,R)−(−)−N,N’−ビス−(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(29.6mg)をトルエン(0.5mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(16.5mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化した。
(R)−1−((S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールの合成
(R,R)−(−)−N,N’−ビス−(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(54.9mg)をトルエン(2mL)に溶解し、酢酸(11mg)で処理した。溶液を大気中室温1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
(S)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールの合成
(S,S)−(−)−N,N’−ビス−(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(54.9mg)をトルエン(2mL)に溶解し、AcOH(11mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
(R)−1−((S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールと(S)−2−(ベンジルアミノ)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールの合成
パートA:(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(60mg)をトルエン(5mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(34.9mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
(S)−1−((S)−6-フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールと(R)−2−(ベンジルアミノ)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールの合成
パートA:(S,S)−(+)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(18.2mg)をトルエン(3mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(10.8mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
[(R)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(42mg)をMTBE(2mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(22mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌した。その間に溶液が橙赤色から暗褐色に変化した。
[(S)−2−((S)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
(S,S)−(+)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(14.5mg)をトルエン(1mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(8mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
[(S)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
(S,S)−(+)−N,N’−ビス-(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(58mg)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(35mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
[(R)−2−((S)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
(R,R)−(+)−N,N’−ビス−(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(29mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、4−ニトロ−安息香酸(16mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色の固体を得た。
2−アミノ−1−[6−フルオロ−(2R)−3H,4H−2−2クロメニル]−(1R)−エタン−1−オールの合成
[(R)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(0.250g)の乾燥メタノール(5mL)溶液に、室温で10%Pd−チャコール(8mg)を加え、水素雰囲気下(3バール)攪拌した。
2−アミノ−1−[6−フルオロ−(2R)−3H,4H−2−2クロメニル]−(1S)−エタン−1−オールの合成
[(S)−2−((R)−6−フルオロ−クロマン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(0.250g)の乾燥メタノール(5mL)溶液に、室温で10%Pd−チャコール(8mg)を加え、水素雰囲気下(3バール)攪拌した。
(−)−(R,S,S,S)−α,α’−イミノ−ビス−(メチレン)−ビス−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2−メタノール)−塩酸塩の合成
実施例6で得られた母液をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を乾燥t−ブタノール(5mL)に溶解した。2−アミノ−1−[6−フルオロ−(2R)−3H,4H−2−2クロメニル]−(1S)−エタン−1−オールと触媒量のBF3O(Et)2を加え、得られた混合物を4時間還流した。
(+)−(S,R,R,R)−α,α’−イミノ−ビス−(メチレン)−ビス−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2−メタノール)−塩酸塩の合成
実施例8で得られた母液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣を乾燥t−ブタノール(5mL)に溶解した。2−アミノ−1−[6−フルオロ−(2R)−3H,4H−2−2クロメニル]−(1R)−エタン−1−オールと触媒量のBF3O(Et)2を加え、得られた混合物を4時間還流した。
(S)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールと(R)−2−(ベンジルアミノ)−1−((R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールの合成
パートA:(S,S)−(−)−N,N’−ビス−(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒(12.0mg)をトルエン(0.1mL)に溶解し、AcOH(6.6mg)で処理した。溶液を大気中室温で1時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
(R)−1−((S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタン−1,2−ジオールと(S)−2−(ベンジルアミノ)−1−((S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールの合成
(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−(II)触媒の存在以外は実施例14に記載の実験手順に従って行うことによって、(S,R)−、(S,S)−エポキシドジアステレオ異性体混合物において加水分解による動力学的分割を行い、表題のジオールとベンジルアミノ−アルコール両化合物を白色の粉末として得た。
Claims (20)
- 次式:
で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で行われる加水分解又はアミノリシスによる動力学的分割を含み、前記非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体はCo−(サレン)触媒錯体であり、前記加水分解又はアミノリシスによる動力学的分割は、求核剤と、式Iで表わされる化合物のラセミ又はジアステレオマー混合物とを、前記Co−(サレン)触媒錯体の存在下で接触させることを含み、前記求核剤は、水、水酸化物、カルボキシレート又はカーバメートであり、次式:
- 前記非ラセミ錯体触媒は、(S,S)−Co(II)(サレン)触媒又は(R,R)−Co(II)(サレン)触媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記非ラセミ錯体触媒は、(S,S)−Co(III)−(サレン)−(p−ニトロベンゾエート)、(R,R)−Co(III)−(サレン)−(p−ニトロベンゾエート)、(S,S)−Co(III)−(サレン)−(アセテート)及び(R,R)−Co(III)−(サレン)−(アセテート)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒錯体の量は式Iで表わされる化合物に対して0.01〜10mol%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の量は0.01〜5mol%である、請求項4に記載の方法。
- 前記の量は0.05〜1mol%である、請求項5に記載の方法。
- 前記接触段階を−10℃〜50℃で行う、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触段階を室温で行う、請求項7に記載の方法。
- 前記求核剤は水である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記求核剤はベンジルカーバメートである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階:
a)触媒錯体の適切な非プロトン性又はプロトン性溶媒への溶解;
b)有機酸又は無機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化;
c)活性触媒錯体と式Iで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触;及び
d)反応液の濾過、を含む方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階:
a')酸化剤と、式Iで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び有機酸又は無機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触;及び
b')反応液の濾過、を含む方法。 - 前記酸化剤は酸素である、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記酸素は空気として導入される、請求項13に記載の方法。
- 前記触媒錯体の活性化に有機ブレンステッド酸を使用する、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 次式:
- 式Iaで表わされる4種の立体異性体の混合物A及び混合物Bへの部分分割を更に含む、請求項18に記載の方法。
- ネビボロールの調製方法であって、請求項1〜19のいずれか1項に記載のラセミ末端エポキシドの分離を含む方法。
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