JP5275337B2 - 環状化合物を生産する微生物 - Google Patents
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Description
(1)生産菌の由来
真菌アクレモニウム属MF-347833株はマレーシアのジョホール州、Endau Rompin国立公園内で採集された落葉腐植物から分離された。本菌株は独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(あて名:〒305-8566 日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6)に受託番号FERM BP-10916(受託日2007年10月10日)として寄託されている。
形態的特徴はポテトデキストロース寒天培地上での形態を観察して判定した。ポテトデキストロース寒天培地(Difco社製2010)上での生育は旺盛で、25℃で2週間後に直径39-41mmにまで拡がり、分生子の形成も見られた。集落表面は羊毛状(floccose)であり、集落周縁は波状(undulate)であった。中央部から周縁部に数本の放射状の溝を生じたが、表面から溝は確認し難かった。集落の色は白色(white, 1A1)だが中央部はやや薄い白黄色(yellowish white,
4A2)であった。集落裏面では中央部から周縁部に放射状に生じた溝を確認できた。色は全体的に薄ベージュ色(Ivory, 4A3)だが、集落中央部の色は薄茶色(mustard brown, 5E6)であった。30℃での2週間後の集落の直径は約24mmであり、5℃と37℃では生育は認められなかった。
(1971)で比較検討した結果、Gliomastix節のアクレモニウム・ペルシシヌムの形態的特徴とよく一致した。また、本菌の28SrDNAと18SrDNAを相同性検索した結果、Gliomastix節のアクレモニウム・ペルシシヌムのクレードに含まれることから、形態的にも遺伝子的にも矛盾が無かった。従って、本菌をアクレモニウム・ペルシシヌムと同定し、アクレモニウム・ペルシシヌムMF-347833株と称した。
培養特性は、市販の培地、および文献に記載の組成で調製した培地で判定した。ポテトデキストロース寒天培地はDifco社2010、サブローデキストロース寒天培地はDifco社0109、Emerson
YpSs寒天培地はDifco社0739、コーンミール寒天培地はDifco社0386、オートミール寒天培地はDifco社0552をそれぞれ購入した。麦芽抽出寒天培地、ツァペック氏液寒天培地、MY20寒天培地の組成は、JCMカタログ(Nakase,T. 6th ed., pp.617, Japan Collection of Microorganisms, the Institute of Physical and Chemical Research, Saitama, 1995)に従った。
Colour(Kornerup, A. and J.H.Wanscher, 3rd ed., pp.252, Methuen, London, 1987)を参照した。生育温度に関してはポテトデキストロース寒天培地(Difco社製2010)上で判定した。
式(I)の化合物は、塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩等が挙げられる。また、塩は、いわゆる錯塩やキレート化合物も包含する。かかる塩を形成する金属としては2価または3価の金属が挙げられ、例えば、鉄、アルミニウム等が挙げられる。
以下、本明細書において、
式(I)の化合物のFree体を化合物A、
式(I)の化合物のアルミニウム塩を化合物B、
式(I)の化合物の鉄塩を化合物C、
と記載することがある。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
本発明微生物は、通常、一般微生物の培養方法に準じて培養すれば、式(I)の化合物またはその塩が得られる。
培地としては、真菌アクレモニウム・ペルシシヌムMF-347833株が利用する栄養源を含有する培地であればよく、合成培地、半合成培地または天然培地が用いられる。培地の組成は、例えば炭素源としては、L−アラビノース、D−キシロース、D−グルコース、D−フラクトース、シュークロース、イノシトール、L−ラムノース、ラフィノース、D−マンニトール、マンノース、メリビオース、ラクトース、D−ガラクトース、マルトース、トレハロース、サリシン、キサンチン、キチン、デンプン、ブドウ糖、デキストリン、グリセリン、植物油等が、窒素源としては肉エキス、ペプトン、グルテンミール、綿実粕、大豆粉、落花生粉、魚粉、コーンスチーブリカー、乾燥酵母、酵母エキス、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿酸その他の有機、無機の窒素源が用いられる。また、金属塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、コバルトなどの硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩などが必要に応じて添加される。さらに、必要に応じてメチオニン、システイン、シスチン、チオ硫酸塩、オレイン酸メチル、ラード油、シリコーン油、界面活性剤などの生成促進物質または消泡剤を添加することもできる。
培養条件としては、好気的条件下で培養するのが一般的に有利で、培養温度は8.9〜31.2℃の範囲、好ましくは26.0〜27.6℃付近で行われる。培養期間は培地の組成、温度条件に応じて適宜設定されるが、通常1〜30日程度、好ましくは2〜7日程度である。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
(化合物Aの培養生産)
種培地1(表3を参照、30mL)を三角フラスコ(サイズ:100mL)に分注し、オートクレーブで滅菌した(121℃、30分)。この種培地1に真菌MF-347833株の斜面培養物(スラント培養物)を一白金耳分、無菌的に植菌し、25℃で4日間、ロータリーシェーカーで振盪培養した(220rpm)。次に、生産培地1(表4を参照、100mL)を三角フラスコ(サイズ:500mL)に分注し、オートクレーブで滅菌した(121℃、30分)。このフラスコに種培養物(2mL)を無菌的に植菌し、25℃で7日間、ロータリーシェーカーで振盪培養(220rpm)した。培養はHPLCで分析しながら行った(分析HPLC1、条件は表5を参照)。
上記の培養方法で得られた培養物(2.6L)に等量のアセトンを添加し、1時間撹拌後、ろ過して培養抽出物を得た。その培養抽出液に2倍量の水を加え、Diaion SP 850カラム(サイズ:400mL、三菱ケミカル社製)に通液し、混合溶媒{アセトン:水=30:70(v/v)、1.9L}で溶出した。
この溶出液に水(2.1L)を加え、Daisogel SP-120-ODS-Bカラム(サイズ:350mL、15/30μm、DAISO社製)に通液し、混合溶媒{MeCN:水=25:75(v/v)、340mL}で溶出した。
この溶出液に水(350mL)を加え、OASIS HLBカートリッジ(サイズ:6g、Waters社製)に通液し、MeOH(150mL)で溶出した。この溶出液を減圧濃縮し、アセトンを添加し沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥して黄色粉末(100mg)を得た。
上記の手法で精製単離した化合物Aは、以下の物理化学的性質を示した。
L-Leu, L-Asnであると決定した。オルニチン部分に関しては、類似天然物のフェリクローム(非特許文献1)と比較し、アミノ酸分析から3つのアミノ酸が同一であることから、L−オルニチンであると推定した。
(化合物BおよびCの培養生産)
種培地2(表8を参照)を三角フラスコ(サイズ:100mL)に分注(30mL)し、オートクレーブで滅菌した(121℃、30分)。この培地に真菌MF-347833株の斜面培養物(スラント培養物)を一白金耳分、無菌的に植菌し、25℃で4日間、ロータリーシェーカー(220rpm)で振盪培養した。
次に、同じ組成の種培地(160mL)を三角フラスコ(サイズ:500mL)に分注し、オートクレーブで滅菌した(121℃、30分)。この種培地に種培養物(3.2mL)を無菌的に植菌し、25℃で3日間、ロータリーシェーカーで振盪培養(220rpm)した。
次に、生産培地2(表9を参照)を調製しておき、この生産培地2(20L)をジャーファーメンター(サイズ:30L)に注入し、滅菌(121℃、30分)後に種培養物(480mL)を無菌的に植菌した。培養条件は、通気量を20L/分、撹拌速度を200rpmとして、25℃で7日間培養した。培養はHPLCで分析しながら行った(分析HPLC2、条件は表11を参照)。
なお、生産培地2の代わりに生産培地3を用いても同様の培養条件で生産できた。
上記の培養方法で得られた培養物(生産培地2:90L)に等量のアセトンを添加し、1時間撹拌後、ろ過して培養抽出物を得た。その抽出液に等量の水を加え、Diaion SP 850カラム(10L、三菱ケミカル社)に通液し、混合溶媒{アセトン:水=40:60(v/v)、40L}で溶出した。
この溶出液に等量の水を加え、Daisogel SP-120-ODS-Bカラム(15/30μm、サイズ:2L、DAISO社製)に通液し、混合溶媒{MeCN:水=25:75(v/v)、7L}で溶出した。
この溶出液に等量の水を加え、再度Daisogel SP-120-ODS-Bカラム(サイズ:2L)に通液し、混合溶媒{MeCN:水=27.5:72.5(0.05%TFAを含有)(v/v)}で溶出した。
この溶出液に等量の水を加え、再度Daisogel SP-120-ODS-Bカラム(サイズ:180mL)に通液し、MeOHで溶出し、溶出液を減圧濃縮した。
溶出時間が約24〜25分のフラクションに等量の水を加え、OASIS HLBカートリッジ(サイズ:6g、Waters社製)に通液し、水(100mL)を通液した後、MeOH(100mL)で溶出した。この溶出液を減圧濃縮し、水に置換後、凍結乾燥することで、化合物C(130mg)を粉末として得た。この粉末を溶媒(MeOH、酢酸エチル、n−ヘキサン)で結晶化し、化合物Cの橙色結晶を取得した。
溶出時間が約19〜21分のフラクションも同様の操作で粉末とし、CHCl3に溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(球状60N、中性、40-100μm、関東化学株式会社製;CHCl3:MeOH=10:1)で精製した。この溶出液を減圧濃縮し、水に置換後、凍結乾燥することにより、化合物B(150mg)を白色粉末として得た。この白色粉末(109mg)を溶媒(MeOH、酢酸エチル、n−ヘキサン)で結晶化し、化合物B(90.1mg)を無色結晶として得た。
上記の手法で精製単離した化合物Bは、以下の物理化学的性質を示したことから、化合物Aとアルミニウムが1:1の比率である化合物と推定した。
上記の手法で精製して単離した化合物Cは、以下の物理化学的性質を示したこと、および単結晶X線構造解析から、化合物Aと鉄が1:1の比率である化合物と決定した。
(抗真菌活性測定法)
以下の表に示した検定菌に対する抗真菌活性は、微量液体希釈法(久米光、山崎敏和著、臨床と微生物、21巻5号、573-580頁、1994年)を用いて測定した。その結果、化合物Bの各種検定菌に対する抗菌活性試験の結果を以下の表に記載した。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
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