JP2002114771A

JP2002114771A - 新規化合物ｆ−１５７８４

Info

Publication number: JP2002114771A
Application number: JP2000311823A
Authority: JP
Inventors: Toshio Takatsu; 敏夫高津; Azusa Yoshida; あずさ吉田; Tatsuya Yano; 辰也矢野; Itsushin Tanaka; 一新田中
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2000-10-12
Publication date: 2002-04-16

Abstract

(57)【要約】【課題】抗真菌活性を有する新規化合物を提供するこ
と。【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌活性を有す
る新規化合物、該化合物の生産菌の培養物から該化合物
を採取することを特徴とする該化合物の製造法、該化合
物を有効成分として含有する医薬、該化合物を有効成分
として含有する真菌感染症の予防剤又は治療剤、該化合
物の生産菌等に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、臨床上用いられている抗真菌剤と
しては、アムフォテリシンＢ、フルシトシン、アゾール
系薬剤等が挙げられる。これらの薬剤には、毒性や耐性
菌出現といった問題を伴うものが多い。

【０００３】微生物が生産し、抗真菌活性を有する化合
物としては、ザレリオン（Ｚａｌｅｒｉｏｎ）属等が生
産するニューモカンジン（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）
類（Ｓｃｈｍａｔｚ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４５，１８８６（１９９
２））、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属
等が生産するエキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉ
ｎ）類（Ｎｙｆｅｌｅｒ，Ｒ．ａｎｄＫｅｌｌｅ
ｒ−Ｓｃｈｉｅｒｌｅｉｎ，Ｗ．，Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ，５７，２４５９（１９７
４））、オーレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉ
ｕｍ）属が生産するオーレオバシジン（ａｕｒｅｏｂａ
ｓｉｄｉｎ）類（Ｉｋａｉ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４４，９２５（１９９
１））、未同定真菌ＭＦ６０２０が生産するケフレフン
ジン（Ｍａｎｄａｌａ，Ｓ．，Ｍ．，ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，３２７１４
（１９９７））等が報告されているが、これらの薬剤は
臨床上用いられるに至っていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】発明者らは、抗真菌活
性を有する新規化合物を得るべく鋭意検討した結果、微
生物培養物中に新規化合物を見出し、該化合物が抗真菌
活性を有することを確認し、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）下記式
（Ｉ）

【０００６】

【化２】で表される化合物、（２）下記の理化学的性状を有する
化合物：１）物質の性状：無色粉末状物質２）溶解性：メタノール、酢酸エチルに可溶、水に不溶３）分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｏ₅ ４）分子量：２９８（ＦＡＢマススペクトル法により測
定）５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精
密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺は次に示す通りである。実測値：２９９．１８４２計算値：２９９．１８５８６）紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定した紫
外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：２８
７（ε ４２０）ｎｍ７）旋光度：メタノール中で測定した旋光度は、以下に
示す値を示す：［α］_D ²⁰：−５゜（ｃ０．６）８）赤外吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠
剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸
収を示す。３４１５，３２８７，２９２２，２８５２，１７０４，
１４６９，１３４６，１１８９，１１５１，１１０９，
１０７４，１００３，８３３，７２１，５９１ｃｍ^-1 ９）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中でテ
トラメチルシランのシグナルを０ｐｐｍとして測定し
た、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示すとおり
である。７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．
０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），
３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１９（ｍ），１．２５
〜１．７６（ｍ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ｐｐｍ１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中で
テトラメチルシランのシグナルを０ｐｐｍとして測定
した、¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示すとお
りである。２０６．４，２０５．６，１５９．８，１５７．９，１
３５．０，１３０．８，１０８．４，１０７．３，８
６．０，８４．３，８４．２，８１．５，７９．１，７
６．９，３３．９，３３．１，３０．７，３０．７，３
０．５，２６．９，２６．８，２３．８，１４．５ｐ
ｐｍ１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム：カプセルパックＣ₁₈ ＵＧ８０（直径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ：資生堂（株）製）溶媒：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム：アセトニト
リル＝１：１流速：１．０ｍｌ／分検出：紫外部吸収波長２１０ｎｍ保持時間：６．３分、（３）リジドポルス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓ）属に属
する、（１）又は（２）記載の化合物の生産菌を培養
し、その培養物より（１）又は（２）記載の化合物を採
取することを特徴とする、（１）又は（２）記載の化合
物の製造方法、（４）リジドポルス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏ
ｒｕｓ）属に属する、（１）又は（２）記載の化合物の
生産菌がリジドポルス・リネアツス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏ
ｒｕｓｌｉｎｅａｔｕｓ）ＳＡＮＫ１０４９９
（ＦＥＲＭＢＰ−７２８０）株である、（３）記載の
製造方法、（５）（１）又は（２）記載の化合物を有効
成分として含有する医薬、（６）（１）又は（２）記載
の化合物を有効成分とする真菌感染症の予防剤又は治療
剤、及び（７）リジドポルス・リネアツス（Ｒｉｇｉｄ
ｏｐｏｒｕｓｌｉｎｅａｔｕｓ）ＳＡＮＫ１０４９
９（ＦＥＲＭＢＰ−７２８０）株、に関する。

【０００７】本発明においては、上記（１）又は（２）
に記載された化合物をＦ−１５７８４と称する。

【０００８】本発明のＦ−１５７８４は、種々の異性体
を有する。本発明においては、これらの異性体、および
これらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されてい
る。本発明においてはこれらの異性体、およびこれらの
異性体の混合物をもすべて包含するものである。

【０００９】また、本発明のＦ−１５７８４は、溶剤和
物となることがある。例えば大気中に放置したり、又
は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が
付いたり、水和物となる場合があるが、本発明はそのよ
うな溶剤和物も包含する。

【００１０】さらに、本発明においては、生体内におい
て代謝されてＦ−１５７８４に変換される化合物、いわ
ゆるプロドラッグもすべて包含する。

【００１１】

【発明の実施の形態】Ｆ−１５７８４を生産する微生物
としては、特に限定されるものではないが、例えばリジ
ドポルス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓ）属に属する糸状菌
等を挙げることができ、好適にはリジドポルス・リネア
ツス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓｌｉｎｅａｔｕｓ）で
あり、より好適にはリジドポルス・リネアツスＳＡＮ
Ｋ１０４９９株（以下、単に「ＳＡＮＫ１０４９９
株」という。）である。ＳＡＮＫ１０４９９株は、１
９９８年１月沖縄県において採集した子実体の担子胞子
より分離された。

【００１２】本菌の培養下での菌学的性状を観察するた
め、以下に示す各寒天培地上で培養を行った。ポテトデ
キストロース寒天（ＰｏｔａｔｏＤｅｘｔｒｏｓｅ
Ａｇａｒ：以下、「ＰＤＡ」という。）培地；ニッスイ
ポテトデキストロース寒天培地（日水製薬（株）製）
３９ｇを蒸留水１Ｌに溶解し、１２１℃にて１５分間滅
菌し、プレートを作製した。

【００１３】ＷＳＨ培地；クエーカーオートミール１０
ｇ、硫酸マグネシウム七水和物１ｇ、リン酸二水素カリ
ウム１ｇ、硝酸ナトリウム１ｇ及び寒天２０ｇを蒸留水
１Ｌに溶解し、１２１℃にて１５分間滅菌し、プレート
を作製した。ＳＡＮＫ１０４９９株の培養下での菌学
的性状について以下に記載する。

【００１４】ＰＤＡ上でのコロニーは、２３℃、１週間
の培養で直径３８乃至６４ｍｍである。コロニーの縁の
部分は立ち上がっている。菌叢は、放射状線条を有し、
綿毛状かつ密かつ白色であり、後に部分的に殻皮状であ
る。裏面の培地の色は変化しない。ＷＳＨ上でのコロニ
ーは、２３℃、１週間の培養で直径６３乃至６４ｍｍで
ある。菌叢は、放射状線条を有し、綿毛状で、中央部で
やや疎であり、白色である。裏面の培地の色は変化しな
い。とげ糸状体は多く、ときどき長いとげを下部に有す
る。気菌糸は幅２．５乃至６μｍ、薄壁から厚壁で、と
きどき束生する。菌糸はかすがい連結を有しない。クチ
クラ様細胞は、薄壁乃至厚壁である。においはなし。分
生子は観察されない。

【００１５】ＳＡＮＫ１０４９９株は培地上で子実体
を形成しないので、その同定には子実体が必要である。
そこで、分離に供試した子実体の乾燥標本の菌学的性状
を観察した。その乾燥標本の菌学的性状について以下に
記載する。

【００１６】子実体は傘と側生の短い柄を有し、いちじ
るしく堅い。傘は横幅３．５ｃｍ、厚さ３ｍｍ以下で扇
形である。表面は環紋と浅い環溝を表し、また放射状に
繊維質であり、ビロード状で、淡褐色から褐色である。
下面は淡灰色である。縁は薄く、下方に曲がる。柄は長
さ５ｍｍである。孔口は７乃至１１個／ｍｍ、円形であ
る。管孔は厚さ２ｍｍ以下、傘の下面と同色である。肉
は密で白色である。菌糸型は一菌糸型である。原菌糸
は、実質において幅２．５乃至５μｍ、肉において７．
５μｍ以下、薄壁から厚壁で、かすがい連結をもたず、
無色である。外子実層の剛毛は幅７乃至９μｍ（外皮を
除く）、厚壁で、粗い外皮で覆われ、先端は丸いかまた
は円錐状（外皮を除く）である。シスチジアは２２．５
乃至３６．３μｍ×６．２乃至１１．３μｍ、広棍棒形
乃至樽形で、先端部が外皮で被覆され、しばしば先端部
に針状の突起を有する（外皮を除く）。担子器は１１．
３乃至１３．８μｍ×６．３乃至７．５μｍ、広棍棒形
で、基部は単隔壁である。担子胞子は４．５乃至５μｍ
×４乃至５μｍ、亜球形乃至球形で、平滑かつ薄壁かつ
無色で、非アミロイドである。

【００１７】以上の如きＳＡＮＫ１０４９９株の菌学
的性状は、リバルデンとギルバートソン（Ｒｙｖａｒｄ
ｅｎ，Ｌ．ａｎｄＧｉｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｒ．
Ｌ．： “ＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＰｏｌｙｐ
ｏｒｅｓ” Ｆｕｎｇｉｆｌｏｒａ，Ｏｓｌｏ（１９８
７））によるリジドポルス・リネアツスの記載に一致し
た。よって、ＳＡＮＫ１０４９９株をリジドポルス・
リネアツスと同定した。

【００１８】なお、ＳＡＮＫ１０４９９株は、リジド
ポルス・リネアツスＳＡＮＫ１０４９９株として、
平成１２年８月２３日に日本国通商産業省工業技術院生
命工学工業技術研究所に国際寄託され、受託番号ＦＥ
ＲＭＢＰ−７２８０を付与された。

【００１９】周知の通り、担子菌類は自然界において、
または人工的な操作（例えば、紫外線照射、放射線照
射、化学薬品処理等）により、変異を起こしやすく、本
発明のＳＡＮＫ１０４９９株も同様である。ＳＡＮＫ
１０４９９株はその全ての変異株を包含する。また、
これらの変異株の中には、遺伝的方法、たとえば組み換
え、形質導入、形質転換等によりえられたものも含有さ
れる。即ち、Ｆ−１５７８４を生産するＳＡＮＫ１０
４９９株、それらの変異株およびそれらと明確に区別さ
れない菌株は全てＳＡＮＫ１０４９９株に包含され
る。

【００２０】Ｆ−１５７８４は、該化合物の生産菌を、
微生物の二次代謝物を生産するために通常用いられるよ
うな培地を用いて培養することにより、製造することが
できる。そのような培地は、微生物が資化出来る炭素
源、窒素源、無機塩等を含有する。

【００２１】炭素源としては、例えば、グルコース、フ
ラクトース、マルトース、シュークロース、マンニトー
ル、グリセリン、デキストリン、オート麦、ライ麦、ト
ウモロコシデンプン、ジャガイモ、トウモロコシ粉、大
豆油、綿実油、糖蜜、クエン酸、酒石酸等を挙げること
ができる。これらの炭素源は、単独で又は２つ以上を組
み合わせて培地に添加することができる。培地に添加す
る炭素源の量は、培地中の他の成分等に依存するが、通
常１乃至１０重量％である。

【００２２】窒素源としては、例えば、大豆粉、フス
マ、落下生粉、綿実紛、カゼイン加水分解物、ファーマ
ミン、コーンスチープリカー、ペプトン、肉エキス、イ
ースト、イーストエキス、マルトエキス、硝酸ナトリウ
ム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等を挙げるこ
とができる。これらの窒素源は、単独で又は２つ以上を
組み合わせて培地に添加することができる。培地に添加
する窒素源の量は、培地中の他の成分等に依存するが、
通常０．２乃至６重量％である。

【００２３】炭素源及び窒素源には、純粋な形態のもの
を用いる必要はなく、微量の生育因子、ビタミンおよび
無機栄養等を含む、より純度の低い形態のものを用いて
もよい。

【００２４】また、イオンを得ることができる塩類を培
地に添加してもよい。そのような塩類としては、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウ
ム、カルシウム、リン酸、硫酸、塩酸、炭酸等を挙げる
ことができる。

【００２５】さらに、ビタミンＢ１、ビオチンのような
ビタミン類、チアミンのような菌体増殖促進物質、マン
ガン、モリブデンのような金属塩等を培地に添加しても
よい。

【００２６】また、Ｆ−１５７８４生産菌を液体培地を
用いて培養する場合、シリコンオイル、ポリアルキレン
グリコールエーテル、植物油、動物油、界面活性剤のよ
うな消泡剤を該液体培地に添加してもよい。

【００２７】Ｆ−１５７８４生産菌の培養に使用する培
地のｐＨは、通常ｐＨ４．０乃至ｐＨ７．５である。

【００２８】Ｆ−１５７８４生産菌の培養温度の上限は
２８乃至３７℃、下限は１５乃至１８℃であり、好適な
範囲は１８乃至３０℃、より好適な範囲は１８乃至２８
℃である。Ｆ−１５７８４を生産するためには、１８乃
至２８℃がより好適であり、最適には２３℃である。

【００２９】培養方法としては、微生物の培養法として
通常使用されるものであれば特に限定されるものではな
いが、例えば、固形培地を用いた培養法、攪拌培養法、
振とう培養法、通気培養法、通気攪拌培養法等を挙げる
ことができる、好適には攪拌培養法、振とう培養法、通
気培養法、通気攪拌培養法であり、より好適には振とう
培養法、通気攪拌培養法である。工業的スケールでの培
養には、通気攪拌培養法がより好適である。

【００３０】Ｆ−１５７８４生産菌の培養は、小規模な
培養から開始し、必要に応じて培養の規模を大きくす
る。

【００３１】小規模な培養（以下、「種培養」とい
う。）は、液体培地を入れた三角フラスコ等を用い、通
気しながら行なう。種培養は１段階又は２以上の段階に
分けて行う。種培養の規模を大きくする場合、２以上に
段階に分けて行なうのが好適である。種培養はＦ−１５
７８４生産菌がじゅうぶん発育するまで行なう。

【００３２】本培養は、三角フラスコ等を用いてもよい
が、より多量のＦ−１５７８４を製造するには、攪拌装
置及び通気装置を付けたジャーファーメンター又はタン
クで行なうことが好ましい。その場合、ジャーファーメ
ンター又はタンクの中で液体培地を作成し、滅菌するこ
とができる。滅菌した培地を冷却した後、種培養により
得られた培養物の全量又はその一部を接種し、通気攪拌
培養を行なう。

【００３３】Ｆ−１５７８４生産菌による該化合物の生
産量は、通常培養開始から１００乃至２４０時間で最高
値に達する。

【００３４】Ｆ−１５７８４生産菌の培養終了後、得ら
れた培養物、培養ろ液又は上清、及び／又は菌体内に存
在するＦ−１５７８４は、該化合物の物理化学的性状を
利用して抽出精製することができる。

【００３５】培養ろ液又は上清中に存在するＦ−１５７
８４は、中性条件下で水と混和しない有機溶媒により抽
出することができる。そのような有機溶媒としては、例
えば、酢酸エチル、クロロホルム、塩化エチレン、塩化
メチレン、ブタノール、それら２つ以上の混合溶媒等を
挙げることができる。

【００３６】また、培養ろ液又は上清中に存在するＦ−
１５７８４は、吸着クロマトグラフィーにより精製する
ことができる。すなわち、培養ろ液若しくは上清を吸着
剤と接触させ、夾雑物を吸着させることにより除去する
か、又は、Ｆ−１５７８４を吸着させた後、含水溶媒を
用いて該化合物を溶出させて回収する。吸着クロマトグ
ラフィーに使用する担体としては、例えば、活性炭、ア
ンバーライトＸＡＤ−２、アンバーライトＸＡＤ−４
（以上、ローム・アンド・ハース社製）、ダイアイオン
ＨＰ−１０、ダイアイオンＨＰ−２０、ダイアイオンＣ
ＨＰ−２０Ｐ、ダイアイオンＨＰ−５０、セパビーズＳ
Ｐ−２０７（以上、三菱化学（株）製）等を挙げること
ができる。担体に吸着したＦ−１５７８４を溶出させる
のに用いられる含水溶媒としては、例えば、メタノール
水、アセトン水、ブタノ−ル水等を挙げることができ
る。

【００３７】菌体内に存在するＦ−１５７８４は、菌体
に含水溶媒を添加して抽出し、溶媒を留去した後又は水
を添加した後、培養ろ液又は上清と同様に抽出精製操作
に供することができる。菌体に添加する含水溶媒として
は、例えば、５０乃至９０％の含水アセトン、５０乃至
９０％の含水メタノール等を挙げることができる。

【００３８】培養物に存在するＦ−１５７８４は、培養
物に有機溶媒を添加して抽出し、得られた抽出物を、珪
藻土等をろ過助剤としてろ過し、得られたろ液を、培養
ろ液又は上清と同様に抽出精製操作に供することができ
る。培養物に添加する有機溶媒としては、例えば、アセ
トン、メタノール等を挙げることができる。添加する有
機溶媒の量は、終濃度２０乃至８０％（容積／容積）で
あり、好適には終濃度５０％（容積／容積）である。

【００３９】このようにして得られたＦ−１５７８４
は、シリカゲル、マグネシウム−シリカゲル系のフロリ
ジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィ
ー、ＴＳＫゲルトヨパールＨＷ−４０Ｆ（東ソー（株）
製）、セファデックスＬＨ−２０（アマシャムファルマ
シア社製）等を用いた分配カラムクロマトグラフィー、
コスモシール１４０Ｃ１８（ナカライテスク社製）等を
用いた逆層カラムクロマトグラフィー等により精製する
ことができる。

【００４０】また、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＭ（ワイエ
ムシィ（株）製）、カプセルパックＵＧ１２０（資生堂
（株）製）等の逆層カラム等を用いた高速液体クロマト
グラフィー（ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉ
ｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：以下、「Ｈ
ＰＬＣ」という。）等によりＦ−１５７８４をさらに精
製することができる。

【００４１】これらの精製手段を単独で又は適宜組み合
わせることにより、Ｆ−１５７８４を単離することがで
きる。必要に応じ、１つの精製手段を２回以上繰り返し
てもよい。

【００４２】Ｆ−１５７８４生産菌の培養段階、及び該
化合物の精製段階における該化合物の挙動は、以下に記
載する１）又は２）の方法により追跡することができ
る。また、これらの方法によりＦ−１５７８４を定量す
ることができる。１）ＨＰＬＣ分析法ＨＰＬＣを用いた分析法であれば特に限定されないが、
例えば、以下に記載する条件のＨＰＬＣ等により分析す
ることができる。

【００４３】カラム：カプセルパックＣ₁₈ ＵＧ８０（直径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ：資生堂（株）製）溶媒：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム：アセトニト
リル＝１：１流速：１．０ｍｌ／分検出：紫外部吸収波長２１０ｎｍ保持時間：６．３分２）抗真菌活性測定法抗真菌活性を測定する方法であれば特に限定されない
が、例えば、サブロー寒天培地（栄研化学（株）製）に
各被検菌を混和して検定プレートを作成し、直径６．０
ｍｍのペーパーディスク（アドバンテック（株）製）に
１００μｇの被検試料を染み込ませ、検定プレートに載
せ、１日間培養した後、ペーパーディスク周辺の各被検
菌の増殖阻止領域の直径を計測する方法等を挙げること
ができる。本発明のＦ−１５７８４は抗真菌作用を有
し、真菌感染症の予防剤又は治療剤として有用である。

【００４４】Ｆ−１５７８４を真菌感染症の予防剤又は
治療剤として用いる場合、種々の形態で投与される。そ
の投与形態には特に限定はなく、製剤の形態、患者の年
齢、性別、疾患の程度等に応じて諸条件により適宜選択
される。

【００４５】錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与
される。

【００４６】注射剤は、単独として、ブドウ糖、アミノ
酸等の補液との混合液として、又はポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類等と混和したエマルジョン
として、静脈内投与される。また、注射剤は単独で、筋
肉内投与、皮内投与、皮下投与、又は腹腔内投与され
る。

【００４７】坐剤は直腸内投与される。

【００４８】これらの各種製剤は、常法に従い、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤、矯味矯臭剤、コ
ーティング剤等、医薬製剤分野において通常使用しうる
補助剤を用いて製剤化することができる。

【００４９】錠剤の形態に成形するには、担体として当
該分野で公知のものを広く使用することができる。その
ような担体としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、珪酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、澱粉液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状珪酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコ
ール等の滑沢剤等を挙げることができる。また、錠剤は
必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多重錠とすることができる。

【００５０】丸剤の形態に成形するには、担体として当
該分野で公知のものを広く使用することができる。その
ような担体としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、澱粉、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤を挙げる
ことができる。

【００５１】坐剤の形態に成形するには、担体として当
該分野で公知のものを広く使用することができる。その
ような担体としては、例えば、ポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。

【００５２】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であることが好ま
しく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に形成するに
は、希釈剤として当該分野において慣用されているもの
を使用することができる。そのような希釈剤としては、
例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エポキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。ま
た、注射剤の場合、血液との等張を維持するのにじゅう
ぶんな量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを含有せしめ
てもよい。さらに、通常当該分野で使用される溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤糖を添加してもよい。

【００５３】これらの製剤には、必要に応じ、着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤、他の医薬品等を含有せ
しめてもよい。

【００５４】上記医薬製剤に含有せしめるＦ−１５７８
４の量は、特に限定されものではないが、通常、その上
限は３０乃至７０重量％、下限は１重量％であり、好適
な範囲は１乃至３０重量％である。

【００５５】Ｆ−１５７８４を含有する医薬製剤の投与
量は、症状、年齢、体重、投与方法、剤形等に依存する
が、成人に対し、その上限は２０乃至２０００ｍｇ、下
限は０．００１乃至０．１ｍｇであり、好適な範囲は
０．０１乃至２００ｍｇ、より好適な範囲は０．１乃至
２０ｍｇである。

【００５６】Ｆ−１５７８４を含有する医薬製剤の投与
回数は、投与量、症状、年齢、体重、投与方法、剤形等
に依存するが、数日に１回、１日１回、又は１日数回で
ある。

【００５７】

【実施例】次に、実施例、試験例及び製剤例を挙げ、本
発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。実施例１．ＳＡＮＫ１０４９９株の培養ＳＡＮＫ１０４９９株のスラントより菌糸を１白金耳
採取し、滅菌水３ｍｌ中でホモジナイズした。得られた
懸濁液の全量を、表１に示す前培養培地１００ｍｌを含
む５００ｍｌ容の三角フラスコに接種し、２３℃、２１
０ｒｐｍの条件下で７日間種培養を行なった。得られた
種培養液を表２に示す本培養培地１００ｍｌを含む５０
０ｍｌ容三角フラスコに１０％接種し、２３℃、２１０
ｒｐｍの条件下で５日間本培養を行った。

【００５８】

【表１】種培養培地の培地組成 ―――――――――――――――――――――――――――― グルコース４ｇマルトエキス１０ｇイーストエキス（Ｄｉｆｃｏ）４ｇ寒天３ｇ水道水１０００ｍｌ ―――――――――――――――――――――――――――― 滅菌前はｐＨ５．５。

【００５９】滅菌条件は１２１℃、１５分。

【００６０】

【表２】本培養培地の培地組成 ―――――――――――――――――――――――――――― 可溶性澱粉２０ｇグリセロール３０ｇグルコース３０ｇ脱脂大豆粉１０ｇゼラチン２．５ｇイーストエキス（Ｄｉｆｃｏ）２．５ｇＮＨ₄ＮＯ₃ ２．５ｇ水道水１０００ｍｌ ―――――――――――――――――――――――――――― 滅菌前はｐＨ６．５。

【００６１】滅菌条件は１２１℃、１５分。実施例２．Ｆ−１５７８４の精製本実施例において、Ｆ−１５７８４は以下に示す条件の
ＨＰＬＣによりモニターした。

【００６２】カラム：カプセルパックＣ₁₈ ＵＧ８０（直径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：資生堂（株）
製）溶媒：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム：アセトニト
リル＝１：１流速：１．０ｍｌ／分検出：紫外部吸収波長２１０ｎｍ保持時間：６．３分実施例１で得られた培養物１５０ｍｌにアセトン１５０
ｍｌを添加した。６規定の塩酸でｐＨ３に調整した後、
さらに酢酸エチル１５０ｍｌを添加し、活性物質を転溶
させた。３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離操作によ
り菌体を沈殿させ、回収した上清を飽和食塩水で洗浄し
た。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した
後、ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮乾固
し、９４０ｍｇの灰白色抽出物が得られた。このうち４
００ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−１００：和光純薬（株）製）３ｇに吸着さ
せた。溶媒を留去した後、シリカゲルを、予めクロロホ
ルム：メタノール＝２０：１で平衡化した５０ｍｌ容の
シリカゲルカラムの上端に重層した。該カラムを同じ溶
媒で展開し、溶出液を約３ｍｌづつ分取したところ、Ｆ
−１５７８４はフラクション番号２９乃至４７に回収さ
れた。この画分を減圧濃縮乾固し、Ｆ−１５７８４物質
が７４．７ｍｇ得られた試験例１．Ｆ−１５７８４の抗真菌活性の測定サブロー寒天培地（栄研化学（株）製）に各被検菌を混
和して検定プレートを作成し、直径６．０ｍｍのペーパ
ーディスク（アドバンテック（株）製）に１００μｇの
Ｆ−１５７８４を染み込ませた後、これを検定プレート
に載せ１日間培養した。培養終了後、ペーパーディスク
周辺の各被検菌の増殖阻止領域の直径を計測した。結果
を表３に示す。

【００６３】

【表３】 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 被検菌阻止領域（直径ｍｍ） ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓＹＵ１２００１０ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒＳＡＮＫ２２６６７１５ＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓＳＡＮＫ１１８６８１９ ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 表３に示した通り、Ｆ−１５７８４は、キャンディダ・
アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、
アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎ
ｉｇｅｒ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ
ｓ）に対し抗真菌活性を示した。製剤例１．経口用カプセル剤Ｆ−１５７８４３０ｍｇ乳糖１７０ｍｇトウモロコシ澱粉１５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ ―――――――――――――――――――――――――― 総量３５２ｍｇ上記処方の粉末を混合し、３０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤
とする。

【００６４】

【発明の効果】本発明の提供する新規化合物Ｆ−１５７
８４は優れた抗真菌作用を示し、各種真菌感染症の予防
又は治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） //(Ｃ１２Ｎ 1/14 (Ｃ１２Ｎ 1/14 ＡＣ１２Ｒ 1:645）Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者矢野辰也東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者田中一新茨城県つくば市御幸が丘33 三共株式会社内Ｆターム(参考） 4B064 AE45 BA03 BB08 BB19 BB24 BE09 BE14 BH01 BH02 BH04 BH05 BH06 BH07 CA05 CA07 CD09 CD10 CD20 CD24 CD25 CE03 CE08 CE09 CE10 DA02 4B065 AA58X AA71X AC12 AC14 BA22 BB02 BB06 BB15 BB18 BB19 BB27 BB29 BC03 BC26 BD14 BD15 BD16 BD27 BD28 BD30 BD50 CA18 CA43 CA44 4C037 VA10 VA34 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 MA01 MA04 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）【化１】で表される化合物。
【請求項２】下記の理化学的性状を有する化合物：１）物質の性状：無色粉末状物質２）溶解性：メタノール、酢酸エチルに可溶、水に不溶３）分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｏ₅ ４）分子量：２９８（ＦＡＢマススペクトル法により測
定）５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精
密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺は次に示す通りである。実測値：２９９．１８４２計算値：２９９．１８５８６）紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定した紫
外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：２８
７（ε ４２０）ｎｍ７）旋光度：メタノール中で測定した旋光度は、以下に
示す値を示す：［α］_D ²⁰：−５゜（ｃ０．６）８）赤外吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤
法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収
を示す。３４１５，３２８７，２９２２，２８５２，１７０４，
１４６９，１３４６，１１８９，１１５１，１１０９，
１０７４，１００３，８３３，７２１，５９１ｃｍ^-1 ９）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中でテ
トラメチルシランのシグナルを０ｐｐｍとして測定し
た、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示すとおり
である。７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．
０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），
３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１９（ｍ），１．２５
〜１．７６（ｍ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ｐｐｍ１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中で
テトラメチルシランのシグナルを０ｐｐｍとして測定
した、¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示すとお
りである。２０６．４，２０５．６，１５９．８，１５７．９，１
３５．０，１３０．８，１０８．４，１０７．３，８
６．０，８４．３，８４．２，８１．５，７９．１，７
６．９，３３．９，３３．１，３０．７，３０．７，３
０．５，２６．９，２６．８，２３．８，１４．５ｐ
ｐｍ１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム：カプセルパックＣ₁₈ ＵＧ８０（直径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ：資生堂（株）製）溶媒：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム：アセトニト
リル＝１：１流速：１．０ｍｌ／分検出：紫外部吸収波長２１０ｎｍ保持時間：６．３分。
【請求項３】リジドポルス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓ）
属に属する、請求項１又は２記載の化合物の生産菌を培
養し、その培養物より請求項１又は２記載の化合物を採
取することを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物
の製造方法。
【請求項４】リジドポルス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓ）
属に属する、請求項１又は２記載の化合物の生産菌がリ
ジドポルス・リネアツス（Ｒｉｇｉｄｏｐｏｒｕｓｌ
ｉｎｅａｔｕｓ）ＳＡＮＫ１０４９９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−７２８０）株である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】請求項１又は２記載の化合物を有効成分と
して含有する医薬。
【請求項６】請求項１又は２記載の化合物を有効成分と
する真菌感染症の予防剤又は治療剤。
【請求項７】リジドポルス・リネアツス（Ｒｉｇｉｄｏ
ｐｏｒｕｓｌｉｎｅａｔｕｓ）ＳＡＮＫ１０４９９
（ＦＥＲＭＢＰ−７２８０）株。