JP5271353B2

JP5271353B2 - 徐放性製剤組成物の製造方法

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Publication number: JP5271353B2
Application number: JP2010519638A
Authority: JP
Inventors: 善寿遠藤; 喜朗中村; 慎也福原
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2008-07-11
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2029-07-07
Also published as: EP2305029A1; CA2730199C; CN102088844B; CA2730199A1; WO2010004730A1; KR101376397B1; JPWO2010004730A1; EP2305029B1; AU2009269473A1; US20110117157A1; AU2009269473B2; CN102088844A; KR20110028602A; EP2305029A4

Description

本発明は、活性成分の放出を制御した徐放性製剤組成物の製造方法、特に、農薬活性成分の放出を制御した、徐放性農薬製剤組成物の製造方法に関する。
本願は、２００８年７月１１日に、日本国に出願された特願２００８−１８１６５３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

農薬活性成分の溶出を制御する農薬製剤組成物として、例えば、（ａ）水易溶性農薬原体の少なくとも一種、（ｂ）融点もしくは軟化点が５０℃以上１３０℃未満の非水溶性物質又は難水溶性物質、（ｃ）ホワイトカーボン、（ｄ）必要に応じて非イオン系界面活性剤を、（ｂ）の融点もしくは軟化点以上かつ１３０℃以下の温度で加熱混合し得られる農薬含有樹脂組成物が知られている（特許文献１を参照）。
また、農薬活性成分、ポリエチレン及び疎水性シリカからなる、農薬活性成分の溶出をコントロールする農薬含有樹脂組成物が知られている。また、この農薬含有樹脂組成物を用いた、農薬活性成分の溶出をコントロール可能で、かつ浮遊走行性が良好な水面施用農薬製剤及びその製造方法が知られている（特許文献２を参照）。

また、農薬活性成分と、スチレン無水マレイン酸共重合体等の難水溶性樹脂と、疎水性処理した酸化ケイ素とを混合し、相溶状態にするまたはマトリックスを形成させることで、農薬活性成分の溶出を制御する、農薬含有樹脂組成物及びこれを用いた農薬製剤が知られている（特許文献３を参照）。

また一方で、農薬製剤の製造方法として、融点が５５〜１００℃の農薬活性成分、界面活性剤及び水を含有する懸濁液を湿式粉砕したものを噴霧乾燥する方法が知られている（特許文献４を参照）。

特開平８−９２００７号公報特開平１１−３１５００４号公報国際公開公報ＷＯ０６／０１３９７２号公報特開２００５−１８７４５２号公報

徐放性製剤の製造においては、活性成分および樹脂や溶出制御剤等の他の成分を、均一なマトリクスとして製剤化するために、混練や造粒が行われる。しかし、これらの製剤工程での厳しい条件、例えば、混練工程における圧力や剪断力、乾燥工程における熱履歴等に影響を受けて、活性成分の分解が起こることがある。
活性成分が分解されると、製剤としての性能低下だけでなく、製造安定性やコストの面でも問題となる。このため、活性成分の分解が起こらず、かつ、溶剤等を確実に除去できる製造方法が求められてきた。
すなわち本発明は、安定的・効率的に徐放性製剤組成物を製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、スプレードライヤーを用いて、製剤組成物を噴霧乾燥すること、及び当該乾燥において出口温度を管理することで、乾燥後の製剤組成物に溶剤含有量が低く、かつ、活性成分の分解物を実質的に含有しない、徐放性製剤組成物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］（１）活性成分、（２）樹脂成分、（３）溶剤及び（４）溶出制御剤を含有する組成物を、スプレードライヤーを用い、スプレードライヤーの出口温度を管理して噴霧乾燥する工程を含み、噴霧乾燥後の組成物中の溶剤含有量が５質量％以下であり、かつ、前記噴霧乾燥後の組成物が、前記活性成分の分解物を実質的に含有せず、相溶状態又はマトリックスを形成している徐放性製剤組成物の製造方法であって、前記（１）活性成分がアセタミプリドであり、前記（３）溶剤がジクロロメタン、アセトン又はメタノールであり、前記（４）溶出制御剤が、デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、酸化ケイ素、又は界面活性剤であり、前記スプレードライヤーの出口温度が５６〜６４℃であることを特徴とする徐放性製剤組成物の製造方法に関し、

［２］前記（２）樹脂成分が、スチレン無水マレイン酸共重合体及びその誘導体の少なくとも一種を含有し、前記誘導体は、前記スチレン無水マレイン酸共重合体が、アルコールによりエステル化された誘導体、スルホン化剤によりスルホン化された誘導体又はアミンによりイミド化された誘導体、或いは前記エステル化された誘導体が更に中和されたものであることを特徴とする［１］に記載の徐放性製剤組成物の製造方法に関し、
［３］前記（２）樹脂成分が、さらに、ロジン、トールロジン、ロジン変性フェノール及びロジン変性マレイン酸、並びにサリチル酸を繰り返し単位とする重合体からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することを特徴とする［２］に記載の徐放性製剤組成物の製造方法に関し、
［４］前記酸化ケイ素が、疎水性ホワイトカーボンであることを特徴とする［１］に記載
の徐放性製剤組成物の製造方法に関し、
［５］前記噴霧乾燥後の組成物の平均粒径が１００μｍ以下であることを特徴とする、［
１］に記載の徐放性製剤組成物の製造方法に関する。

さらに、本発明は、
［６］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により製造した徐放性製剤組成
物に関する。

本発明の製造方法によれば、分解しやすい活性成分を含有する製剤組成物においても、分解物が生成せず、かつ、溶剤含有量が低い製剤組成物を得ることができる。このため、徐放性製剤組成物を安定的・効率的に製造することができる。

（活性成分）
本発明の活性成分は、徐放性製剤において活性成分となるものであれば特に制限されず、有機化合物であっても無機化合物であってもよく、また単一化合物であっても混合物であってもよい。活性成分が農薬活性成分である場合には、農薬活性成分としては殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、植物生長調節剤、除草剤としての活性を有する成分を例示することができる。
このような農薬活性成分としては以下のものが挙げられ、例えば、アセタミプリドが好適に使用される。

殺菌剤：
銅剤：塩基性塩化銅、塩基性硫酸銅等。
硫黄剤：チウラム、ジネブ、マンネブ、マンコゼブ、ジラム、プロピネブ、ポリカーバメート等。
ポリハロアルキルチオ剤キャプタン、フォルペット、ジクロルフルアニド等。
有機塩素剤：クロロタロニル、フサライド等。
有機リン剤：ＩＢＰ、ＥＤＤＰ、トリクロホスメチル、ピラゾホス、ホセチル等。
ベンズイミダゾール剤：チオファネートメチル、ベノミル、カルベンダジム、チアベンダゾール等。
ジカルボキシイミド剤：イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン、フルオルイミド等。
カルボキシアミド剤：オキシカルボキシン、メプロニル、フルトラニル、テクロフタラム、トリクラミド、ペンシクロン等。
アシルアラニン剤：メタラキシル、オキサジキシル、フララキシル等。
メトキシアクリレート剤：クレソキシムメチル、アゾキシストロビン、メトミノストロビン等。
アニリノピリミジン剤：アンドプリン、メパニピリム、ピリメタニル、ジプロジニル等。
ＳＢＩ剤：トリアジメホン、トリアジメノール、ビテルタノール、ミクロブタニル、ヘキサコナゾール、プロピコナゾール、トリフルミゾール、プロクロラズ、ペフラゾエート、フェナリモール、ピリフェノックス、トリホリン、フルシラゾール、エタコナゾール、ジクロブトラゾール、フルオトリマゾール、フルトリアフェン、ペンコナゾール、ジニコナゾール、イマザリル、トリデモルフ、フェンプロピモルフ、ブチオベート、エポキシコナゾール、メトコナゾール等。
抗生物質剤：ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、カスガマイシン、バリダマイシン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン等。
その他：プロパモカルブ塩酸塩、キントゼン、ヒドロキシイソオキサゾール、メタスルホカルブ、アニラジン、イソプロチオラン、プロベナゾール、キノメチオナート、ジチアノン、ジノカブ、ジクロメジン、フェルムゾン、フルアジナム、ピロキロン、トリシクラゾール、オキソリニック酸、ジチアノン、イミノクタジン酢酸塩、シモキサニル、ピロールニトリン、メタスルホカルブ、ジエトフェンカルブ、ビナパクリル、レシチン、重曹、フェナミノスルフ、ドジン、ジメトモルフ、フェナジンオキシド、カルプロパミド、フルスルファミド、フルジオキソニル、ファモキサドン等。

殺虫・殺ダニ剤：
有機燐及びカーバメート系殺虫剤：フェンチオン、フェニトロチオン、ダイアジノン、クロルピリホス、ＥＳＰ、バミドチオン、フェントエート、ジメトエート、ホルモチオン、マラソン、トリクロルホン、チオメトン、ホスメット、ジクロルボス、アセフェート、ＥＰＢＰ、メチルパラチオン、オキシジメトンメチル、エチオン、サリチオン、シアノホス、イソキサチオン、ピリダフェンチオン、ホサロン、メチダチオン、スルプロホス、クロルフェンビンホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、プロパホス、イソフェンホス、エチルチオメトン、プロフェノホス、ピラクロホス、モノクロトホス、アジンホスメチル、アルディカルブ、メソミル、チオジカルブ、カルボフラン、カルボスルファン、ベンフラカルブ、フラチオカルブ、プロポキスル、ＢＰＭＣ、ＭＴＭＣ、ＭＩＰＣ、カルバリル、ピリミカーブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ等。
ピレスロイド系殺虫剤：ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメスリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、ピレトリン、アレスリン、テトラメスリン、レスメトリン、ジメスリン、プロパスリン、フェノトリン、プロトリン、フルバリネート、シフルトリン、シハロトリン、フルシトリネート、エトフェンプロクス、シクロプロトリン、トロラメトリン、シラフルオフェン、ブロフェンプロクス、アクリナスリン等。
ベンゾイルウレア系その他の殺虫剤：ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、ブプロフェジン、ピリプロキシフェン、メトプレン、ベンゾエピン、ジアフェンチウロン、アセタミプリド、イミダクロプリド、ニテンピラム、フィプロニル、カルタップ、チオシクラム、ベンスルタップ、硫酸ニコチン、ロテノン、メタアルデヒド、機械油、ＢＴや昆虫病原ウイルス等の微生物農薬、フェロモン剤等。

殺線虫剤：フェナミホス、ホスチアゼート等。
殺ダニ剤：クロルベンジレート、フェニソブロモレート、ジコホル、アミトラズ、ＢＰＰＳ、ベンゾメート、ヘキシチアゾクス、酸化フェンブタスズ、ポリナクチン、キノメチオネート、ＣＰＣＢＳ、テトラジホン、アベルメクチン、ミルベメクチン、クロフェンテジン、シヘキサチン、ピリダベン、フェンピロキシメート、テブフェンピラド、ピリミジフェン、フェノチオカルブ、ジエノクロル等。

植物生長調節剤：
ジベレリン類（例えばジベレリンＡ３、ジベレリンＡ４、ジベレリンＡ７）、ＩＡＡ、ＮＡＡ等。

除草剤：
アニリド系除草剤：ジフルフェニカン、プロパニル等。
クロロアセトアニリド系除草剤：アラクロール、プレチラクロール等。
アリールオキシアルカン酸系除草剤：２，４−Ｄ、２，４−ＤＢ等。
アリールオキシフェノキシアルカン酸系除草剤：ジクロホップ−メチル、フェノキサプロップ−エチル等。
アリールカルボン酸系除草剤：ジカンバ、ピリチオバック等。
イミダゾリン系除草剤：イマザキン、イマゼタピル等。
ウレア系除草剤：ジウロン、イソプロツロン等。
カーバメート系除草剤：クロルプロファム、フェンメジファム等。
チオカーバメート系除草剤：チオベンカルブ、ＥＰＴＣ等。
ジニトロアニリン系除草剤：トリフルラリン、ペンジメタリン等。
ジフェニルエーテル系除草剤：アシフルオルフェン、ホメサフェン等。
スルホニルウレア系除草剤：ベンスルフロン−メチル、ニコスルフロン等。
トリアジノン系除草剤：メトリブジン、メタミトロン等。
トリアジン系除草剤：アトラジン、シアナジン等。
トリアゾピリミジン系除草剤：フルメツラム等。
ニトリル系除草剤：ブロモキシニル、ジクロベニル等。
リン酸系除草剤：グリホサート、グリホシネート等。
第四アンモニウム塩系除草剤：パラコート、ジフェンゾコート等。
環状イミド系除草剤：フルミロラック−ペンチル、フルチアセット−メチル等。
ベンゾイルアミノプロピオン酸系除草剤：ベンゾイルプロップエチル、フランプロップエチル等。
その他の除草剤：イソキサベン、エトフメセート、オキサジアゾン、ピペロホス、ダイムロン、ベンタゾン、ベンフルセート、ダイフェンゾコート、ナプロアニリド、トリアゾフェナミド、キンクロラック、クロマゾン、スルコトリオン、シンメチリン、ジチオピル、ピラゾレート、ピリデート、フルポキサム、更に、セトキシジム、トラルコキシジム等のシクロヘキサンジオン系の除草剤等。

共力・解毒剤：オクタクロロジプロピルエーテル、ピペロニルブトキサイド、サイネピリン、ＩＢＴＡ、ベノキサコール、クロキントセットメチル、シオメトリニル、ジクロルミド、フェンクロラゾールエチル、フェンクロリム、フルラゾール、フラクソフェニミ、フリラゾール、メフェンピルジエチル、ＭＧ１９１、ナフタリックアンヒドライド、オキサベトリニル、ネオニコチノイド系化合物等。

防菌・防かび・防藻剤：トリアルキルトリアミン、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、トリスニトロメタン、クロロブタノール、プロノポール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、α−ブロムシンナムアルデヒド、スケーンＭ−８、ケーソンＣＧ、ＢＩＴ、ｎ−ブチルＢＩＴ、イソチオシアン酸アリル、チアベンダゾール、２−ベンツイミダゾリルカルバミン酸メチル、ラウリシジン、バイオバン、トリクロカルバン、ハロカルバン、グラシイシカル、安息香酸、ソルビン酸、カプリル酸、プロピオン酸、１０−ウンデシレン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カリウム、安息香酸カリウム、フタル酸モノマグネシウム、ウンデシレン酸亜鉛、８−ヒドロキシキノリン、キノリン銅、ＴＭＴＤ、トリクロサン、ジクロヘルアニリド、トリフルアニド、しらこタンパク、卵白リゾチーム、ベンチアゾール、カーバムナトリウム、トリアジン、テブコナゾール、ヒノキチオール、テトラクロロイソフタロニトリル、グルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン塩酸塩、ポリヘキサメチレンビグアナイド、ポリビグアナイド塩酸塩、ダントプロム、クライダント、ピリチオンナトリウム、ジンクピリチオン、デンシル、カッパーピリチオン、チモール、イソプロピルメチルフェノール、ＯＰＰ、フェノール、ブチルバラペン、エチルパラベン、メチルパラペン、プロピルパラペン、メタクレゾール、オルトクレゾール、パラクレゾール、オルトフェニルフェノールナトリウム、クロロフェン、パラクロルフェノール、パラクロロメタキシレート、パラクロロクレゾール、フルオロフォルペット、ポリリジン、ジョートメチルパラトリルスルフォン、ポリビニルピロリドンパラクロロイソシアネル、過酸化水素、安定化二酸化塩素、過酢酸、ナフテン酸銅、塩化銀、酸化チタン、銀、リン酸亜鉛カルシウム、シルバーエース、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、銀亜鉛ゼオライト、ホロンキラー、ペンザルコニウムクロライド、ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンゾトニウム、臭化セチルアンモニウム、セトリミド、ＣＴＡＢ、セタブロン、塩化ペンザルコニウム、セチルピリジニウムクロライド、キトサン、デュウロン、ＤＣＭＵ、プリペントールＡ６、ＣＭＩ、２Ｃｌ−ＯＩＴ、ＢＣＭ、ＺＰＴ、ＢＮＰ、ＯＩＴ、ＩＰＢＣ、ＴＣＭＳＰ等が挙げられる。

（樹脂成分）
本発明の方法に使用される「樹脂成分」としては、前記の活性成分と反応して変化することが無く、また、混練、溶解等によって均一に混合されるものならば特に制限されず、例えば、スチレン無水マレイン酸共重合体及びその誘導体、ロジン及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体を繰り返し単位とする重合体、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリスチレンスルホン酸、及びポリ−２−ヒドロキシメタクリル酸等の１種又はそれらの混合物が挙げられる。

たとえば、活性成分がアセタミプリドの場合、樹脂成分は、スチレン無水マレイン酸共重合体又はその誘導体を含有することが好適である。また、スチレン無水マレイン酸共重合体及びその誘導体以外の成分として、ロジン若しくはその誘導体、又はサリチル酸若しくはその誘導体を繰り返し単位とする重合体が特に好ましい。これらのスチレン無水マレイン酸共重合体及びその誘導体以外の成分は、１種であってもよいし、２種以上の成分を含有していてもよい。

本発明の方法に使用されるスチレン無水マレイン酸共重合体の誘導体として具体的には、アルコールによりエステル化、スルホン化剤によりスルホン化、アミンによりイミド化した誘導体や、エステル化した誘導体を更に中和したタイプ等を例示することができ、特にアルコールによりエステル化されたものを好ましく例示することができる。また、スチレン無水マレイン酸共重合体の重合形態は、特に限定されず、ランダム、ブロック、グラフトいずれの形態のものでも用いることができる。

スチレン無水マレイン酸の共重合体及びその誘導体以外の成分としては、農薬活性成分であるアセタミプリドとの相性と溶出制御性の点を考慮して、ロジン誘導体、またはサリチル酸誘導体を繰り返し単位とする重合体を好ましく例示することができる。

ロジン誘導体とは、松脂の主成分であるアビエチン酸の誘導体を示し、具体的にはトールロジン、ロジン変性フェノール、ロジン変性マレイン酸等を例示することができる。

サリチル酸またはその誘導体を繰り返し単位とする重合体として、重合体中の構成単位としてサリチル酸またはその誘導体を含めば、他の構造を繰返し単位として含んでいてもよく、具体的には、同一の、または２種以上の２分子以上のサリチル酸が縮合した重合体、または、サリチル酸と他のヒドロキシカルボン酸が縮合した重合体等を例示することができ、より具体的には、ＰＯＶＩＲＯＮ社製の線状ポリサリチレート等を例示することができる。

用いる混合樹脂の混合割合として、具体的には、スチレン無水マレイン酸共重合体を３０〜９９重量％、ロジン及びその誘導体並びにサリチル酸及びその誘導体を繰り返し単位とする重合体の少なくとも一種を１〜７０重量％含むことができ、より好ましくは、前者が、５０〜９９重量％と、後者が１〜５０重量％の範囲を例示することができる。

ロジン若しくはその誘導体、又はサリチル酸若しくはその誘導体を繰り返し単位とする重合体以外に使用することができる樹脂としては、具体的には、ポリオレフィン系樹脂、ポリ（メタ）アクリル系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリアセタール樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリウレタン樹脂等を例示することができる。

ポリオレフィン系樹脂として具体的には、一般の成形用樹脂として使用される低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンワックス、エチレン−αオレイン共重合体エラストマー等のポリエチレン樹脂；エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・（メタ）アクリル酸共重合体、ポリプロピレン、プロピレン・エチレン共重合体、エチレン・プロピレン共重合体、ポリブテン、エチレン・プロピレン・ブタジエン共重合体等を例示することができる。

ポリ（メタ）アクリル系樹脂として具体的には、例えばメチルメタクリレート単独重合体の他、アクリル酸エステルやメタクリル酸エステルに、エチレン、スチレン、α−メチルスチレン、アクリロニトリル等をそれぞれ共重合させた（メタ）アクリル系共重合体、（メタ）アクリル酸エステルにブタジエン、スチレン、アクリロニトリルを共重合させた対衝撃性（メタ）アクリル樹脂等を例示することができる。

ポリスチレン系樹脂として具体的には、一般に成形用樹脂として使用される、例えば、スチレンの単一重合体のほか、ハイインパクトポリスチレン（ＨＩＰＳ）、メチルメタクリレート・ブタジエン・スチレン共重合体、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレン・（メタ）アクリル酸共重合体、スチレン・アクリロニトリル共重合体等を例示することができる。

ポリエステル系樹脂として具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等の芳香族ポリエステル、さらに塗料用樹脂等で使用されるジオールとジカルボン酸との縮合により得られるポリエステル等を例示することができ、なかでも脂肪族系のジオールとジカルボン酸との重縮合により得られる脂肪族ポリエステルを好ましく例示することができる。

なかでも、３−ヒドロキシブチレート・３−ヒドロキシバリレート共重合体を代表とするポリヒドロキシアルカノエート共重合体、またはポリ乳酸に代表される単一ヒドロキシアルカノエートによる単独重合体、ポリカプロラクトン、またはポリ乳酸とポリエステルの共重合体等の生分解性樹脂を例示することができる。

ポリ塩化ビニル系樹脂として具体的には、例えば塩化ビニル単独重合体のほか、塩化ビニルとエチレン、プロピレン、アクリロニトリル、塩化ビニリデン、酢酸ビニル等とのそれぞれの共重合体等を例示することができる。

（溶剤）
本発明の方法に用いられる溶剤としては、使用する活性成分、樹脂成分および溶出制御剤を溶解又は分散でき、活性成分の分解が起こらない噴霧乾燥の温度において除去できるものであれば、特に制限されない。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、キシレン、トルエン、アルキルナフタレン、フェニルキシリルエタン、ケロシン、軽油、ヘキサン、シクロヘキサン等の芳香族または脂肪族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示することができる。これらの中でも、沸点が１００℃以下の低沸点溶剤が好ましく、ジクロロメタン、アセトン、メタノール等を好ましく例示することができる。

（溶出制御剤）
本発明に用いられる溶出制御剤としては、相溶状態またはマトリックス状態の組成物中からの活性成分の溶出量を促進または抑制し、溶出性をコントロールできる物質であれば、特に限定されず、具体的には、水溶性高分子、酸化ケイ素または界面活性剤等を例示することができる。なお、これらの化合物は、噴霧乾燥工程においては、静電気除去剤としての効果を有することもある。

水溶性高分子としては、具体的には、デンプン、ゼラチン等の天然由来のもの、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の半合成のセルロース誘導体、あるいはポリビニルアルコール、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール等の合成系のもの等を例示することができる。

酸化ケイ素としては、具体的には、ホワイトカーボン等を例示することができ、より具体的には、通常のホワイトカーボン、焼成ホワイトカーボン、疎水性ホワイトカーボン等を例示することができる。通常のホワイトカーボンとは、ＳｉＯ_２からなる非晶質二酸化ケイ素の総称であり、製法の違いにより沈降法シリカとヒュームドシリカに分けられる。焼成ホワイトカーボンとは、通常のホワイトカーボンを高温で処理することにより表面のシラノール基を疎水化したホワイトカーボンである。これらのうち、疎水性ホワイトカーボンであることが特に好ましい。

界面活性剤としては、通常の農薬製剤、医薬製剤又は動物薬製剤等に使用できるものであれば限定されるものではなく、具体的には、非イオン性界面活性剤としてはソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ_12〜18）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ_12〜18）、ショ糖脂肪酸エステル等の糖エステル型界面活性剤、ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ_12〜18）、ＰＯＥ樹脂酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸ジエステル（Ｃ_12〜18）等の脂肪酸エステル型界面活性剤、ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ_12〜18）等のアルコール型界面活性剤、ＰＯＥアルキル（Ｃ_8〜12）フェニルエーテル、ＰＯＥジアルキル（Ｃ_8〜12）フェニルエーテル、ＰＯＥアルキル（Ｃ_8〜12）フェニルエーテルホルマリン縮合物等のアルキルフェノール型界面活性剤、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキル（Ｃ_12〜18）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤、ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ_12〜18）、ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ_12〜18）等のアルキルアミン型界面活性剤、ＰＯＥ脂肪酸ビスフェニルエーテル等のビスフェノール型界面活性剤、ＰＯＡベンジルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル、ＰＯＡスチリルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル等の多芳香環型界面活性剤、ＰＯＥエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤等のシリコン系、フッ素系界面活性剤、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等の植物油型界面活性剤、アニオン性界面活性剤としてはアルキルサルフェート（Ｃ_12〜18、Ｎａ、ＮＨ₄、アルカノールアミン）、ＰＯＥアルキルエーテルサルフェート（Ｃ_12〜18、Ｎａ、ＮＨ₄、アルカノールアミン）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテルサルフェート（Ｃ_12〜18、ＮＨ₄、アルカノールアミン、Ｃａ）、ＰＯＥベンジル（またはスチリル）フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルサルフェート（Ｎａ、ＮＨ₄、アルカノールアミン）、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェート（Ｎａ、ＮＨ₄、アルカノールアミン）等のサルフェート型界面活性剤、パラフィン（アルカン）スルホネート（Ｃ_12〜22、Ｎａ、Ｃａ、アルカノールアミン）、ＡＯＳ（Ｃ_14〜16、Ｎａ、アルカノールアミン）、ジアルキルスルホサクシネート（Ｃ_8〜12、Ｎａ、Ｃａ、Ｍg）、アルキルベンゼンスルホネート（Ｃ₁₂、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ₄ 、アルキルアミン、アルカノール、アミン、シクロヘキシルアミン）、モノまたはジアルキル（Ｃ_3〜6）ナフタレンスルホネート（Ｎａ、ＮＨ₄ 、アルカノールアミン、Ｃａ、Ｍｇ）、ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物（Ｎａ、ＮＨ₄）、アルキル（Ｃ_8〜12）ジフェニルエーテルジスルホネート（Ｎａ、ＮＨ₄）、リグニンスルホネート（Ｎａ、Ｃａ）、ＰＯＥアルキル（Ｃ_8〜12）フエニルエーテルスルホネート（Ｎａ）、ＰＯＥアルキル（Ｃ_12〜18）エーテルスルホコハク酸ハーフエステル（Ｎａ）等のスルホネート型界面活性剤、カルボン酸型脂肪酸塩（Ｃ_12〜18、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ₄、アルカノールアミン）、Ｎ−メチル−脂肪酸サルコシネート（Ｃ_12〜18、Ｎａ）、樹脂酸塩（Ｎａ、Ｋ）等ＰＯＥアルキル（Ｃ_12〜18）エーテルホスフェート（Ｎａ、アルカノールアミン）、ＰＯＥモノまたはジアルキル（Ｃ_8〜12）フェニルエーテルホスフェート（Ｎａ、アルカノールアミン）、ＰＯＥベンジル（またはスチリル）化フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルホスフェート（Ｎａ、アルカノールアミン）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Ｎａ、アルカノールアミン）、ホスファチジルコリン・ホスファチジルエタノールイミン（レシチン）、アルキル（Ｃ_8〜12）ホスフェート等のホスフェート型界面活性剤、カチオン性界面活性剤としてはアルキルトリメチルアンモニウムクロライド（Ｃ_12〜18）、メチル・ポリオキシエチレン・アルキルアンモニウムクロライド（Ｃ_12〜18）、アルキル・Ｎ-メチルピリジウムブロマイド（Ｃ_12〜18）、モノ又はジアルキル（Ｃ_12〜18）メチル化アンモニウムクロライド、アルキル（Ｃ_12〜18）ペンタメチルプロピレンジアミンジクロライド等のアンモニウム型界面活性剤、アルキルジメチルベンザルコニウムクロライド（Ｃ_12〜18）、ベンゼトニウムクロライド（オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド）等のベンザルコニウム型界面活性剤、両性界面活性剤としてはジアルキル（Ｃ_8〜12）ジアミノエチルベタイン、アルキル（Ｃ_12〜18）ジメチルベンジルベタイン等のベタイン型界面活性剤、ジアルキル（Ｃ_8〜12）ジアミノエチルグリシン、アルキル（Ｃ_12〜18）ジメチルベンジルグリシン等のグリシン型界面活性剤等を例示することができる。これらは、１種単独で、または２種以上を混合して用いることができる。

（噴霧乾燥）
本発明の方法は、上述の成分を含有する組成物を、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥するものである。
スプレードライヤーは、製造する組成物の組成及び製造量によって適宜選択することができるが、具体的には例えば、東京理化器械株式会社製スプレードライヤーＳＤ−１型や、大川原化工機株式会社製スプレードライヤーＬ／ＯＣシリーズ等が挙げられる。

噴霧乾燥条件は、製造する組成物の組成、噴霧乾燥に使用する装置等に応じて適宜設定することができるが、アセトン等の有機溶媒を乾燥するために、乾燥溶媒の爆発限界以下とすべく窒素と空気を混合したガスを使用して噴霧し、出口温度を管理して噴霧乾燥を行う。
出口温度とは、スプレードライヤーの出口、すなわちサイクロン捕集器前の配管部分を通過するサンプルを含んだ窒素と空気の混合ガスの温度である。配管内に温度センサーを取り付けて、混合ガスの温度を感知し、自動あるいは手動により設定された出口温度になるように制御する。

とりわけ、アセタミプリド、スチレン無水マレイン酸共重合体、又は、スチレン無水マレイン酸共重合体を含有する樹脂混合物、溶剤、及び溶出制御剤を含有する組成物を、噴霧乾燥する場合には、スプレードライヤーの出口温度を５６〜６４℃とすることが好ましい。
また、噴霧乾燥前の組成物の濃度（溶剤以外の成分濃度）は、希薄過ぎると噴霧時の粒径コントロールはし易いが、乾燥効率が悪くなり、濃厚過ぎると乾燥効率は良いが、噴霧時の粒径コントロールが困難になる。このため溶剤以外の成分の割合は２０重量％〜７０重量％であることが好ましく、３０重量％〜６０重量％であることが更に好ましい。

（徐放性製剤組成物）
徐放性製剤とは、その製剤の活性成分が短期的に放出されるのではなく、徐々に放出され、効果が持続する製剤をいう。具体的には例えば、徐放性農薬製剤、徐放性医薬製剤、徐放性動物薬製剤等が挙げられる。
徐放性製剤組成物とは、上記の徐放性製剤そのものでも、その製造中間体であってもよい。

本発明の方法で製造される徐放性製剤組成物は、上述した成分を含有する組成物が相溶状態又はマトリックスを形成していることを特徴とする。相溶状態またはマトリックスとは、不連続でない（連続相である）樹脂中に、活性成分が溶解または分散している状態をいう。
各成分の混合比は、活性成分の徐放性を最適化するために任意に設定されるものであり、特に限定されるものではないが、活性成分が１重量％〜８０重量％、樹脂成分が１９重量％〜９８重量％、溶出制御剤等が１重量％〜８０重量％の範囲が好ましく、活性成分が１０重量％〜５０重量％、樹脂成分が４５重量％〜８５重量％、溶出制御剤等が５重量％〜５０重量％の範囲が更に好ましい。

噴霧乾燥前の、溶剤含有状態における上記組成物の濃度は、２０重量％〜７０重量％、好ましくは３０重量％〜６０重量％である。すなわち、噴霧乾燥前において、溶剤は組成物全体に対して、３０重量％〜８０重量％、好ましくは４０重量％〜７０重量％の範囲である。

本発明の方法によって製造される徐放性製剤組成物は、噴霧乾燥後の組成物中の溶剤含有量が５質量％以下であり、必要に応じて３％以下、さらに１％以下とすることもできる。
加えて、本発明の方法によって製造される徐放性製剤組成物は、活性成分の分解物を実質的に含有しない。
「活性成分の分解物を実質的に含有しない」とは、噴霧乾燥後の組成物中に、活性成分の分解物が含有されていない、又は、分析によって検出されない、或いは、含有されていても組成物の物性及び性能に影響を及ぼさないことを意味する。具体的には例えば、所定量のスプレードライ品をアセトニトリルに溶解・分散し、所定条件のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）分析によって検出される分解物が検出限界以下であること等が挙げられる。

本発明の製造方法により製造される徐放性製剤組成物には、上述の成分以外にも、必要に応じて、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等の無機塩類、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸等の有機酸及びそれらの塩、乳糖、ショ糖等の糖類等、アルミナ粉、シリカゲル、ゼオライト、ヒドロキシアパタイト、リン酸ジルコニウム、リン酸チタン、酸化チタン、酸化亜鉛、ハイドロタルサイト、カオリナイト、モンモリロナイト、タルク、クレー等の無機添加剤、没食子酸ｎ−プロピル、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、トリポリリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸アンモニウム等のｐＨ調節剤や緩衝化剤、食用青色一号、メチレンブルー、ピグメントレッド４８等の着色剤の他、防腐剤、滑剤、紫外線吸収剤、帯電防止剤等を添加することができる。

本発明の方法によって製造される徐放性製剤組成物の平均粒径は使用目的により種々異なり限定されるものではないが、例えば、徐放性農薬製剤組成物として使用するためには２００μｍ以下の範囲が好ましく、１０〜１００μｍの範囲が特に好ましい。また、異なる粒径や組成の本発明農薬製剤組成物を２種以上組み合わせて用いることにより、農薬活性成分の放出速度を調整することができる。

本発明の方法によって製造される徐放性製剤組成物は、そのまま製品（徐放性製剤）としてもよいし、本発明に係る噴霧乾燥工程の後に、さらに、本発明の方法によって得た徐放性製剤組成物をさらに解砕、篩分等の方法により細粒化、整粒等を行って、最終的な製品とすることもできる。

例えば、本発明に係る噴霧乾燥工程の後、さらに乾燥を行ってもよい。乾燥方法としては、本発明の目的の範囲において特に制限されない。例えば、コニカルドライヤー、熱風循環式乾燥装置、赤外線加熱装置等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、低温で乾燥できるものが好ましい。
また、本発明に係る噴霧乾燥工程の後、さらに粉砕を行ってもよい。粉砕機としては例えば、ボールミル（株式会社栗本鐵工所製）、縦型ジェットミル（株式会社セイシン企業製）、遊星ボールミル（株式会社セイシン企業製）、振動ミル（中央化工機株式会社製）、ハンマーミル（明治機械株式会社製）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の方法で得られる徐放性製剤組成物においては、農薬活性成分同士が接触した場合に不安定であり、または物性の大きく異なる農薬活性成分を混合製剤する場合に、互いに異なる活性成分を含有する本発明の徐放性製剤組成物を、さらに混合してもよい。
また、本発明の徐放性製剤組成物と、他の殺菌剤や殺虫剤の原体を混合して製剤化する（混合剤）ことや、本発明の製剤と他の殺菌剤や殺虫剤とを混合して使用すること（タンクミックス）や、散布時期を相前後して（体系）処理することも可能である。混合剤、タンクミックスおよび体系処理で用いることのできる原体は農薬登録を得ているものであれば限定されるものではなく、例えば、ＷＯ２００６／０１３９７２号公報に記載されたものを用いることができる。

（徐放性製剤）
本発明の徐放性製剤は、農薬活性成分を用いた徐放性農薬製剤である場合、農耕地、非農耕地双方に適用することができ、種子処理剤としては種芋等への吹き付け処理、粉衣処理、散布塗布、浸漬処理等、茎葉処理剤としては散布処理、トップドレッシング処理等、土壌処理剤としては表面散布処理、混和処理、灌注処理、燻蒸処理、植穴処理、株元処理、作条処理、播溝処理、育苗箱処理、育苗ポット処理等、水田処理剤としては粒剤処理、ジャンボ剤処理、フロアブル剤処理等、その他の処理剤としては燻蒸処理、芝生用処理等として使用することができる。これらの処理の中でも種子処理剤、または土壌処理剤として好適に用いることができる。これらの剤の施用には、公知の方法・条件が適用できる。

さらに本発明の徐放性製剤組成物は農業用途以外として、医薬、動物薬、食品用保存剤、およびバイオサイド剤からなる群から選ばれる用途に用いることができ、より具体的には土壌病虫害防除剤、シロアリ防除剤、衣料用剤、害虫防除剤、木材害虫防除剤、ベイト剤、動物外部寄生虫防除剤、衛生害虫防除剤、家庭防疫用剤、船底塗料、魚網等の防藻剤、および木材等の防黴剤からなる群から選ばれる用途に用いることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
（原料液の調製）
３０℃に加温したアセトン１０Ｋｇに、アセタミプリド（ＮＦＫ−１７、日本曹達社製）３Ｋｇを投入し、攪拌溶解した。続いて、スチレンマレイン酸ポリマー（ＳＭＡ１７３５２、サートマー社製）６．５Ｋｇを加え、溶解した。さらに、疎水性シリカ（ＳｉｐｅｒｎａｔＤ１７、デグッサ社製）０．５Ｋｇを投入し、分散させた。再度アセトンで濃度調整をおこない、３０％固形分濃度の原料液Ａとした。
（噴霧乾燥）
原料液Ａを、熱風温度１００℃、風量４．０ｍ^３／ｍｉｎ、出口温度５６℃、原料液供給量２２．５Ｋｇ／ｈｒとして、スプレードライ装置（篠田製作所製）を用いて噴霧乾燥し、本発明の徐放性製剤組成物（以下、噴霧乾燥物）を得た。
（結果）
噴霧乾燥物の粒径は３０〜７０μｍであった。アセトン含量は、２．４８％であった。アセタミプリド分解物の含量は検出限界以下であった。

［実施例２］
（原料液の調製）
３０℃に加温したアセトン１０Ｋｇに、アセタミプリド（ＮＦＫ−１７、日本曹達社製）３Ｋｇを投入し、攪拌溶解した。続いて、スチレンマレイン酸ポリマー（ＳＭＡ１７３５２、サートマー社製）６．５Ｋｇを加え、溶解した。さらに、疎水性シリカ（ＳｉｐｅｒｎａｔＤ１７、デグッサ社製）０．５Ｋｇを投入し、分散させた。さらに界面活性剤（ニューカルゲンＲＸ−Ｂ及びニューカルゲンＢＸ−Ｃ、いずれも竹本油脂社製）各０．１Ｋｇを投入し、再度アセトンで濃度調整をおこない、３０％固形分濃度の原料液Ｂとした。
（噴霧乾燥）
原料液Ｂを、熱風温度１００℃、風量４．０ｍ^３／ｍｉｎ、出口温度５６〜５７℃、原料液供給量２３．５Ｋｇ／ｈｒとして、スプレードライ装置（篠田製作所製）を用いて噴霧乾燥した。
（結果）
噴霧乾燥物の粒径は３０〜８０μｍであった。アセトン含量は、２．０３％であった。アセタミプリド分解物の含量は検出限界以下であった。

［実施例３］
（原料液の調製）
３０℃に加温したアセトン８Ｋｇに、アセタミプリド（ＮＦＫ−１７、日本曹達社製）３．６Ｋｇを投入し、攪拌溶解した。続いて、スチレンマレイン酸ポリマー（ＳＭＡ１７３５２、サートマー社製）７．８Ｋｇを加え、溶解した。さらに、疎水性シリカ（ＳｉｐｅｒｎａｔＤ１７、デグッサ社製）０．６Ｋｇを投入し、分散させた。再度アセトンで濃度調整をおこない、５０％固形分濃度の原料液Ｃとした。
（噴霧乾燥）
原料液Ｃを、熱風温度９７〜１０１℃、風量４．０ｍ^３／ｍｉｎ、出口温度６１〜６２℃、原料液供給量１５．５Ｋｇ／ｈｒとして、スプレードライ装置（篠田製作所製）を用いて噴霧乾燥した。
（結果）
噴霧乾燥物のアセトン含量は、３．６１％であった。アセタミプリド分解物の含量は検出限界以下であった。

［実施例４］
（噴霧乾燥）
原料液Ｃを、熱風温度９４〜１０３℃、風量４．０ｍ^３／ｍｉｎ、出口温度６０〜６１℃、原料液供給量２２．７Ｋｇ／ｈｒとして、スプレードライ装置（篠田製作所製）を用いて噴霧乾燥した。
（結果）
噴霧乾燥物の粒径は６０〜１６０μｍであった。アセトン含量は、２．４８％であった。アセタミプリド分解物の含量は検出限界以下であった。

［実施例５］
（噴霧乾燥）
原料液Ｃを、熱風温度９５〜１０１℃、風量５．３ｍ^３／ｍｉｎ、出口温度６０〜６１℃、原料液供給量２５．８Ｋｇ／ｈｒとして、スプレードライ装置（篠田製作所製）を用いて噴霧乾燥した。
（結果）
噴霧乾燥物のアセトン含量は、４．４１％であった。アセタミプリド分解物の含量は検出限界以下であった。

［比較例１］
（減圧乾燥）
原料液Ｃを、設定温度、前半８０℃、後半温度−６℃、真空度２００ｔｏｒｒ、回転数５６ｒｐｍ、原料液供給量３．０ｋｇ／ｈｒとして、Ｓ２ＫＲＣニーダー（株式会社栗本鐵工所製）を用いて減圧乾燥した。
（結果）
減圧乾燥物の形状はフレーク状であり、アセトン含量は２．１％であった。アセタミプリド分解物は０．０８％であった。

本発明の製造方法によれば、分解しやすい活性成分を含有する製剤組成物においても、分解物が生成せず、かつ、溶剤含有量が低い製剤組成物を得ることができるため、徐放性製剤組成物を安定的・効率的に製造することができ、産業上有用である。

Claims

（１）活性成分、（２）樹脂成分、（３）溶剤及び（４）溶出制御剤を含有する組成物を、スプレードライヤーを用い、スプレードライヤーの出口温度を管理して噴霧乾燥する工程を含み、
噴霧乾燥後の組成物中の溶剤含有量が５質量％以下であり、かつ、
前記噴霧乾燥後の組成物が、前記活性成分の分解物を実質的に含有せず、相溶状態又はマトリックスを形成している徐放性製剤組成物の製造方法であって、
前記（１）活性成分がアセタミプリドであり、
前記（３）溶剤がジクロロメタン、アセトン又はメタノールであり、
前記（４）溶出制御剤が、デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、酸化ケイ素、又は界面活性剤であり、
前記スプレードライヤーの出口温度が５６〜６４℃であることを特徴とする徐放性製剤組成物の製造方法。
前記（２）樹脂成分が、スチレン無水マレイン酸共重合体及びその誘導体の少なくとも一種を含有し、前記誘導体は、前記スチレン無水マレイン酸共重合体が、アルコールによりエステル化された誘導体、スルホン化剤によりスルホン化された誘導体又はアミンによりイミド化された誘導体、或いは前記エステル化された誘導体が更に中和されたものであることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤組成物の製造方法。
前記（２）樹脂成分が、さらに、ロジン、トールロジン、ロジン変性フェノール及びロジン変性マレイン酸、並びにサリチル酸を繰り返し単位とする重合体からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することを特徴とする請求項２に記載の徐放性製剤組成物の製造方法。
前記酸化ケイ素が、疎水性ホワイトカーボンであることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤組成物の製造方法。
前記噴霧乾燥後の組成物の平均粒径が１００μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤組成物の製造方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法により製造した徐放性製剤組成物。