CN102088844B

CN102088844B - 缓释性制剂组合物的制造方法

Info

Publication number: CN102088844B
Application number: CN200980126552.4A
Authority: CN
Inventors: 远藤善寿; 中村喜朗; 福原慎也
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2008-07-11
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2029-07-07
Also published as: AU2009269473A1; KR101376397B1; WO2010004730A1; AU2009269473B2; JPWO2010004730A1; EP2305029A4; KR20110028602A; CA2730199A1; JP5271353B2; CN102088844A; CA2730199C; US20110117157A1; EP2305029B1; EP2305029A1

Abstract

本发明提供一种缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：包括使用喷雾干燥器，控制喷雾干燥器的出口温度，将含有(1)活性成分、(2)树脂成分和(3)溶剂的组合物进行喷雾干燥的工序，喷雾干燥后的组合物中的溶剂含有量为5质量％以下，并且，上述喷雾干燥后的组合物实质上不含有上述活性成分的分解物。

Description

缓释性制剂组合物的制造方法

技术领域

本发明涉及一种控制活性成分释放的缓释性制剂组合物的制造方法，特别涉及一种控制农药活性成分释放的缓释性制剂组合物的制造方法。

本申请基于2008年7月11日在日本申请的专利申请2008-181653号要求优先权，并在此援引其内容。

背景技术

作为控制农药活性成分溶出的农药制剂组合物，例如已知将(a)水易溶性农药原药的至少一种、(b)熔点或软化点为50℃以上130℃以下的非水溶性物质或难水溶性物质、(c)白炭黑、(d)根据需要非离子性表面活性剂以(b)的熔点或软化点以上且130℃以下的温度加热混合得到的含农药树脂组合物(参考专利文献1)。

另外，已知有包括农药活性成分、聚乙烯和疏水性二氧化硅的、控制农药活性成分溶出的含农药树脂组合物。另外，已知使用此含农药的树脂组合物的、能够控制农药活性成分的溶出并且悬浮移动性良好的水面施用农药制剂及其制造方法(参考专利文献2)。

另外，已知有通过混合农药活性成分、苯乙烯马来酸酐共聚物等的难水溶性树脂和疏水性处理过的氧化硅而形成相溶状态或形成基质(matrix)，从而控制农药活性成分溶出的含农药树脂组合物和使用该组合物的农药制剂(参考专利文献3)。

另外，另一方面，作为农药制剂的制造方法，已知将含有熔点为55～100℃的农药活性成分、表面活性剂和水的悬浊液湿式粉碎之后进行喷雾干燥的方法(参考专利文献4)。

专利文献1：日本特开平8-92007号公报

专利文献2：日本特开平11-315004号公报

专利文献3：国际公开公报WO06/013972号公报

专利文献4：日本特开2005-187452号公报

发明内容

在缓释性制剂的制造中，为了将活性成分和树脂或溶出控制剂等的其它成分作为均匀的基质而进行制剂化，进行混炼或造粒。但是，这些制剂工序中的严格条件，例如，混炼工序中受到压力或剪切力的影响、干燥工序中受到热历史等的影响，有时引起活性成分的分解。

如果活性成分分解，则不仅作为制剂的性能降低，而且在制造稳定性或成本方面也形成问题。因此，寻求能够不引起活性成分分解且可靠地除去溶剂等的制造方法。

即本发明的目的在于提供一种稳定地、高效地制造缓释性制剂组合物的方法。

本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用喷雾干燥器将制剂组合物进行喷雾干燥，以及在该干燥中控制出口温度，能够制造干燥后的制剂组合物中溶剂含量低、并且其实际上不含有活性成分的分解物的缓释性制剂组合物，从而完成了本发明。

即，本发明涉及

[1]一种缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于：包括使用喷雾干燥器，控制喷雾干燥器的出口温度，将含有(1)活性成分、(2)树脂成分和(3)溶剂的组合物进行喷雾干燥的工序，喷雾干燥后的组合物中的溶剂含有量为5质量％以下，并且，上述喷雾干燥后的组合物实质上不含有上述活性成分的分解物；

[2]如[1]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述组合物还含有(4)溶出控制剂；

[3]如[1]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分为农药活性成分；

[4]如[1]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分为啶虫脒；

[5]如[2]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分为啶虫脒，上述(2)树脂成分含有苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物中的至少一种，上述喷雾干燥器的出口温度为56～64℃；

[6]如[5]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述(2)树脂成分还含有选自含有以松香及其衍生物和水杨酸及其衍生物作为重复单元的聚合物中的至少一种；

[7]如[2]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述(4)溶出控制剂为水溶性高分子、氧化硅或表面活性剂；

[8]如[7]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，所述氧化硅为疏水性白炭黑；

[9]如[1]所述的缓释性制剂组合物的制造方法，特征在于，上述喷雾干燥后的组合物的平均粒径为100μm以下。

另外，本发明还涉及

[10]一种缓释性制剂组合物，特征在于，由上述[1]～[9]中任一项所述的制造方法制得。

发明的效果

根据本发明的制造方法，即使在含有容易分解的活性成分的制剂组合物中，也能够得到不产生分解物且溶剂含量低的制剂组合物。因此，能够稳定地、有效地制造缓释性制剂组合物。

具体实施方式

(活性成分)

本发明的活性成分，只要是在缓释性制剂中形成活性成分的物质即可，没有特别限制，既可以是有机化合物也可以是无机化合物，既可以是单一化合物也可以是混合物。在活性成分为农药活性成分时，作为农药活性成分，能够例示具有作为杀菌剂、杀虫剂、杀螨剂、植物生长调节剂、除草剂的活性的成分。

作为这样的农药活性成分可以列举以下的物质，例如，可以合适地使用啶虫脒。

杀菌剂：

铜类杀菌剂：碱性氯化铜、碱性硫酸铜等。

硫磺类杀菌剂：秋兰姆、代森锌、代森锰、代森锰锌、福美锌、丙森锌、代森福美锌等。

多卤代烷基硫类杀菌剂：克菌丹、灭菌丹、苯氟磺胺等。

有机氯类杀菌剂：百菌清、四氯苯酞等。

有机磷类杀菌剂：IBP、EDDP、甲基立枯磷、吡菌磷、三乙膦酸等。

苯并咪唑类杀菌剂：甲基硫菌灵、苯菌灵、多菌灵、噻苯达唑等。

二羧酰亚胺类杀菌剂：异菌脲、腐霉利、乙烯菌核利、氟氯菌核利等。

羧酰胺类杀菌剂：氧化萎锈灵、灭锈胺、氟酰胺、叶枯酞、水杨菌胺、戊菌隆等。

酰基丙氨酸类杀菌剂：甲霜灵、噁霜灵、呋霜灵等。

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂：醚菌酯、嘧菌酯、苯氧菌胺等。

苯胺基嘧啶类杀菌剂：andoprin、嘧菌胺、嘧霉胺、嘧菌环胺等。

SBI剂：三唑酮、三唑醇、联苯三唑醇、腈菌唑、己唑醇、丙环唑、氟菌唑、咪鲜胺、稻瘟酯、氯苯嘧啶醇、啶斑肟、嗪氨灵、氟硅唑、乙环唑、苄氯三唑醇、三氟苯唑、粉唑醇(Flutriafen)、戊菌唑、烯唑醇、抑霉唑、十三吗啉、丁苯吗啉、丁硫啶、氟环唑、叶菌唑等。

抗生素剂：多氧霉素、抗稻菌素S、春雷霉素、井冈霉素、硫酸双氢链霉素等。

其它：霜霉威盐酸盐、五氯硝基苯、羟基异噁唑、磺菌威、敌菌灵、稻瘟灵、烯丙苯噻唑、灭螨猛、二氰蒽醌、敌螨普、哒菌酮、嘧菌腙(ferimzone)、氟啶胺、咯喹酮、三环唑、噁喹酸、二噻农、双胍辛胺乙酸盐、霜脲氰、硝吡咯菌素、磺菌威、乙霉威、乐杀螨、卵磷脂、碳酸氢钠、敌磺钠、多果定、烯酰吗啉、叶枯净、环丙酰菌胺、磺菌胺、咯菌腈、噁唑菌酮等。

杀虫·杀螨剂：

有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂：倍硫磷、杀螟硫磷、二嗪磷、毒死蜱、ESP、灭蚜硫磷、稻丰散、乐果、安硫磷、马拉硫磷、敌百虫、甲基乙拌磷、亚胺硫磷、敌敌畏、乙酰甲胺磷、EPBP、甲基对硫磷、亚砜吸磷、乙硫磷、蔬果磷、杀螟睛、噁唑磷、哒嗪硫磷、伏杀硫磷、杀扑磷、硫丙磷、毒虫畏、杀虫畏、甲基毒虫畏、丙虫磷、异柳磷、乙拌磷、丙溴磷、吡唑硫磷、久效磷、保棉磷、涕灭威、灭多威、硫双威、克百威、丁硫克百威、丙硫克百威、呋线威、残杀威、BPMC、MTMC、MIPC、甲萘威、抗蚜威、乙硫苯威、苯氧威等。

拟除虫菊酯类杀虫剂：氯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、除虫菊酯、烯丙菊酯、胺菊酯、苄呋菊酯、苄菊酯、甲呋炔菊酯(proparthrin)、苯醚菊酯、炔呋菊酯(prothrin)、氟胺氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氟氰戊菊酯、醚菊酯、乙氰菊酯、四溴菊酯、氟硅菊酯、三氟醚菊酯、氟丙菊酯等。

苯甲酰脲类其它的杀虫剂：除虫脲、氟啶脲、氟铃脲、杀铃脲、氟虫脲、氟螨脲、噻嗪酮、吡丙醚、烯虫酯、硫丹、丁醚脲、啶虫脒、吡虫啉、烯啶虫胺、氟虫腈、杀螟丹、杀虫环、杀虫磺、硫酸烟碱、鱼藤酮、四聚乙醛、机油、BT或昆虫病原病毒等的微生物农药、外激素剂等。

杀线虫剂：苯线磷、噻唑膦等。

杀螨剂：乙酯杀螨醇、溴螨酯、三氯杀螨醇、双甲脒、BPPS、苯螨特、噻螨酮、苯丁锡、多萘菌素、灭螨猛、CPCBS、三氯杀螨砜、阿维菌素、密灭汀、四螨嗪、三环锡，哒螨灵、唑螨酯、吡螨胺、嘧螨醚、苯硫威、除螨灵等。

植物生长调节剂：

赤霉素类(例如赤霉素A3、赤霉素A4、赤霉素A7)、IAA、NAA等。

除草剂：

酰苯胺类除草剂：吡氟酰草胺、敌稗等。

氯乙酰苯胺类除草剂：甲草胺、丙草胺等。

芳氧基烷酸类除草剂：2，4-D、2，4-DB等。

芳氧基苯氧基烷酸类除草剂：禾草灵、噁唑禾草灵等。

芳基羧酸类除草剂：麦草畏、嘧硫草醚等。

咪唑啉类除草剂：咪唑喹啉酸、米草烟等。

脲类除草剂：敌草隆、异丙隆等。

氨基甲酸酯类除草剂：氯苯胺灵、甜菜宁等。

硫代氨基甲酸酯类除草剂：禾草丹、EPTC等。

二硝基苯胺类除草剂：氟乐灵，二甲戊灵等。

二苯醚类除草剂：三氟羧草醚、氟磺胺草醚等。

磺酰脲类除草剂：苄嘧磺隆、烟嘧磺隆等。

三嗪酮类除草剂：嗪草酮、苯嗪草酮等。

三嗪类除草剂：莠去津、氰草津等。

三唑嘧啶类除草剂：唑嘧磺草胺等。

腈类除草剂：溴苯腈、敌草腈等。

磷酸类除草剂：草甘膦、草铵膦等。

季铵盐类除草剂：百草枯、野燕枯等。

环酰亚胺类除草剂：氟烯草酸(戊酯)(flumiclorac-pentyl)、嗪草酸甲酯等。

苯甲酰胺基丙酸类除草剂：新燕灵、麦草氟乙酯等。

其它除草剂：异噁草胺、乙氧呋草黄、噁草酮、哌草磷、杀草隆、灭草松、呋草黄、野燕枯、萘丙胺、三唑苯酰草胺(triazofenamide)、二氯喹啉酸、异噁草酮、磺草酮、环庚草醚、氟硫草定、吡唑特、哒草特、氟胺草唑，还有烯禾啶、三甲苯草酮等的环己二酮类除草剂等。

增效·解毒剂：八氟二丙醚、增效醚、IBTA、解草嗪、解草酯、解草胺腈、二氯丙烯胺、解草唑、解草啶、解草胺、解草噁唑、吡唑解草酯、MG191、萘二甲酸酐、解草腈、新烟碱类化合物等。

防菌·防霉·防藻剂：三烷基三胺、乙醇、异丙醇、丙醇、三硝基甲烷、氯丁醇、溴硝醇、戊二醛、甲醛、α-溴代肉桂醛、Skane M-8、Kathon GC、BIT、正丁基BIT、异硫氰酸烯丙酯、噻苯咪唑、2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯、十二烷酸二羟丙基酯、BioBan、三氯卡班、卤卡班、苯甲酸、山梨酸、辛酸、丙酸、10-十一碳烯酸、山梨酸钾、丙酸钾、苯甲酸钾、邻苯二甲酸一镁盐、十一碳烯酸锌、8-羟基喹啉、喹啉铜、TMTD、三氯生、甲苯氟磺胺、鱼精蛋白、蛋清溶菌酶、苯噻硫氰、威百亩、三嗪、戊唑醇、桧木醇、百菌清(四氯异苯二甲腈)、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、聚六亚甲基双胍、聚盐酸双胍盐、Dantobrom、吡啶硫酮钠、吡啶硫酮锌、Densil、吡啶硫酮铜、百里酚、异丙基甲基苯酚、OPP、苯酚、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、间甲酚、邻甲酚、对甲酚、邻苯基苯酚钠、苄氯酚、对氯酚、对氯间二甲苯酚、对氯甲酚、Fluor Folpet、聚赖氨酸、二碘甲基对甲苯基砜(Diiodo methylp-tolylsulfone)、聚乙烯基吡咯烷酮对氯异氰酸酯、过氧化氢、稳定性二氧化氯、过乙酸、环烷酸铜、氯化银、氧化钛、银、磷酸锌钙、Silver S、银锌铝硅酸盐、银锌沸石、Holon Killer、苯扎氯铵、二癸基二甲基氯化铵、苄索氯铵、溴化十六烷基铵、溴化十六烷基三甲铵、CTAB、Cetavlon、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、壳聚糖、Diuron、DCMU、Preventol A6、CMI、2Cl-OIT、BCM、ZPT、BNP、OIT、IPBC、TCMSP等。

(树脂成分)

作为本发明的方法中使用的“树脂成分”，只要是不与上述的活性成分反应而发生变化并且可以通过混炼、溶解等而均匀混合的物质即可，没有特别限制，例如，可以列举苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物、以松香及其衍生物或水杨酸及其衍生物为重复单元的聚合物、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯磺酸和聚-2-羟基甲基丙烯酸等的一种或它们的混合物。

例如，活性成分为啶虫脒时，树脂成分优选含有苯乙烯马来酸酐共聚物或其衍生物。另外，作为苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物以外的成分，特别优选以松香及其衍生物或水杨酸及其衍生物为重复单位的聚合物。这些苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物以外的成分，可以含有一种，也可以含有2种以上的成分。

作为本发明的方法中使用的苯乙烯马来酸酐共聚物的衍生物，具体而言，能够例示进一步中和用醇酯化、用磺化剂磺化、用胺亚胺化的衍生物或酯化的衍生物的类型等，能够特别优选地例示用醇酯化的物质。另外，苯乙烯马来酸酐共聚物的聚合形式没有特别限定，能够使用无规、嵌段、接枝任一种形式。

作为苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物以外的成分，考虑与农药活性成分的啶虫脒的相溶性和溶出控制性，能够优选地例示以松香衍生物或水杨酸衍生物为重复单元的聚合物。

松香衍生物表示松脂的主要成分的松香酸的衍生物，具体而言，能够例示松浆油松香、松香改性苯酚、松香改性马来酸等。

作为以水杨酸或其衍生物为重复单元的聚合物，只要作为聚合物中的结构单元含有水杨酸或其衍生物即可，也可以含有其它的结构作为重复单元，具体而言，能够例示相同的或2种以上的2分子以上的水杨酸缩合的聚合物，或者水杨酸和其它的羟基羧酸缩合的聚合物等，更具体而言，能够例示POVIRON公司生产的线性聚合水杨酸等。

作为使用的混合树脂的混合比例，具体而言，能够含有苯乙烯马来酸酐共聚物30～99重量％、以松香及其衍生物和水杨酸及其衍生物为重复单元的聚合物中的至少一种1～70重量％，更优选地能够例示前者50～99重量％和后者1～50重量％的范围。

作为以松香或其衍生物或水杨酸或其衍生物为重复单元的聚合物以外能够使用的树脂，具体而言，能够例示聚烯烃类树脂、聚(甲基)丙烯酸类树脂、聚苯乙烯类树脂、聚酯类树脂、聚氯乙烯类树脂、聚偏二氯乙烯类树脂、聚酰胺树脂、聚缩醛树脂、聚碳酸酯树脂、聚氨酯树脂等。

作为聚烯烃类树脂，具体而言，能够例示作为一般的成型用树脂使用的低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚乙烯蜡、乙烯-α烯烃共聚物弹性体等的聚乙烯树脂；乙烯·乙酸乙酯共聚物、乙烯·(甲基)丙烯酸共聚物、聚丙烯、丙烯·乙烯共聚物、乙烯·丙烯共聚物、聚丁烯、乙烯·丙烯、丁二烯共聚物等。

作为聚(甲基)丙烯酸类树脂，具体而言，例如除甲基丙烯酸甲酯均聚物以外，能够例示分别使乙烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈等与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚的(甲基)丙烯酸酯共聚物，使丁二烯、苯乙烯、丙烯腈与(甲基)丙烯酸酯共聚的抗冲击性的(甲基)丙烯酸树脂等。

作为聚苯乙烯类树脂，具体而言，除了一般作为成型树脂使用的树脂，例如苯乙烯的均聚物之外，还能够例示高抗冲聚苯乙烯(HIPS)、甲基丙烯酸甲酯·丁二烯·苯乙烯共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物、苯乙烯·丙烯腈共聚物等。

作为聚酯类树脂，具体而言，能够例示聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对萘二甲酸乙二醇酯等的芳香族聚酯，还能够例示使用与涂料用树脂等的二元醇和二元羧酸缩合得到的聚酯等，其中能够优选地例示脂肪族类的二元醇和二元羧酸缩聚得到的脂肪族聚酯。

其中，能够列举以3-羟基丁酸酯·3-羟基戊酸酯共聚物为代表的聚羟基脂肪酸酯共聚物、或以聚乳酸为代表的单一羟基脂肪酸酯的均聚物、聚己内酯或聚乳酸和聚酯的共聚物等的生物降解性树脂。

作为聚氯乙烯类树脂，具体而言，例如除了氯乙烯均聚物之外，能够例示氯乙烯和乙烯、丙烯、丙腈、偏二氯乙烯、乙酸乙烯酯等的各种共聚物等。

(溶剂)

作为本发明的方法中使用的溶剂，只要是能够溶解或分散使用的活性成分、树脂成分和溶出控制剂，且能够在不引起活性成分的分解的喷雾干燥温度中除去的物质即可，没有特别限制。具体而言，能够例示甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、叔丁醇等的醇类；乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮等的酮类；二甲苯、甲苯、烷基萘、苯基二甲苯基乙烷、煤油、轻油、己烷、环己烷等的芳香族或脂肪族烃类；氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷等的卤化烃类等。其中，能够优选地例示沸点100℃以下的低沸点溶剂，二氯甲烷、丙酮、甲醇等。

(溶出控制剂)

作为本发明中使用的溶出控制剂，只要是能够促进或抑制从相溶状态或基质状态的组合物中的活性成分的溶出量、能够控制溶出性的物质即可，没有特别限定，具体而言，能够例示水溶性高分子、氧化硅或表面活性剂等。此外，这些化合物在喷雾干燥工序中具有作为静电消除剂的效果。

作为水溶性高分子，具体而言，能够例示淀粉、明胶等的来自天然的物质，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等的半合成纤维素衍生物，或聚乙烯醇、聚丙烯酸类聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等的合成类物质等。

作为氧化硅，具体而言，能够例示白炭黑等，更加具体而言，能够例示通常的白炭黑、烧制白炭黑、疏水性白炭黑等。通常的白炭黑是指含有SiO₂的非晶质二氧化硅的总称，根据制法的不同可以分为沉淀法二氧化硅和气相二氧化硅。烧制白炭黑是指通过以高温处理通常的白炭黑从而将表面的硅烷醇基疏水化的白炭黑。其中特别优选疏水性白炭黑。

作为表面活性剂，只要是能够在通常的农药制剂、医药制剂或动物药制剂等中使用的物质即可，没有限定，具体而言，作为非离子型表面活性剂能够例示山梨醇酐脂肪酸酯(C_12～18)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(C_12～18)、蔗糖脂肪酸酯等的糖酯型表面活性剂，POE脂肪酸酯(C_12～18)、POE树脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C_12～18)等的脂肪酸酯型表面活性剂，POE烷基醚(C_12～18)等的醇型表面活性剂，POE烷基(C_8～12)苯基醚、POE二烷基(C_8～12)苯基醚、POE烷基(C_8～12)苯基醚甲醛缩合物等的烷基苯酚型表面活性剂，聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物、烷基(C_12～18)聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物醚等的聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物型表面活性剂，POE烷基胺(C_12～18)、POE脂肪酸酰胺(C_12～18)等的烷基胺型表面活性剂，POE脂肪酸二苯醚等的二苯型表面活性剂，POA苄基苯基(或苯基苯基)醚、POA苯乙烯基苯基(或苯基苯基)醚等的多芳香环型表面活性剂，POE醚和酯型硅和氟类表面活性剂等的硅类、氟类表面活性剂，POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等的植物油型表面活性剂；作为阴离子性表面活性剂能够例示烷基硫酸盐(C_12～18、Na、NH₄、烷醇胺)、POE烷基醚硫酸盐(C_12～18、Na、NH₄、烷醇胺)、POE烷基苯基醚硫酸盐(C_12～18、NH₄、烷醇胺、Ca)、POE苄基(或苯乙烯基)苯基(或苯基苯基)醚硫酸盐(Na、NH₄、烷醇胺)、聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段聚合物硫酸盐(Na、NH₄、烷醇胺)等的硫酸盐型表面活性剂，石蜡(链状烷烃)磺酸盐(C_12～22、Na、Ca、烷醇胺)、AOS(C_14～16、Na、醇胺)、二烷基磺基琥珀酸盐(C_8～12、Na、Ca、Mg)、烷基苯磺酸盐(C₁₂、Na、Ca、Mg、NH₄、烷基胺、烷醇、胺、环己胺)、单或二烷基(C_3～6)萘磺酸盐(Na、NH₄、烷醇胺、Ca、Mg)、萘磺酸盐·甲醛缩合物(Na、NH₄)、烷基(C_8～12)二苯基醚二磺酸盐(Na、NH₄)、木质素磺酸盐(Na、Ca)、POE烷基(C_8～12)苯基醚磺酸盐(Na)、POE烷基(C_12～18)醚磺基琥珀酸半酯(Na)等的磺酸盐型表面活性剂，羧酸型脂肪酸盐(C_12～18、Na、K、NH₄、烷醇胺)、N-甲基-脂肪酸肌氨酸盐(C_12～18、Na)、树脂酸盐(Na、K)等POE烷基(C_12～18)醚磷酸盐(Na、烷醇胺)，POE单或二烷基(C_8～12)苯基醚磷酸盐(Na、烷醇胺)、POE苄基(或苯乙烯基)化苯基(或苯基苯基)醚磷酸盐(Na、烷醇胺)、聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段共聚物(Na、烷醇胺)、磷脂酰胆碱·磷脂酰乙醇胺(卵磷脂)、烷基(C_8～12)磷酸盐等的磷酸盐型表面活性剂；作为阳离子性表面活性剂能够例示烷基三甲基氯化铵(C_12～18)、甲基·聚氧乙烯·烷基氯化铵(C_12～18)、烷基·N-甲基溴化吡啶(C_12～18)、单或二烷基(C_12～18)甲基化氯化铵、烷基(C_12～18)五甲基丙二胺氯化物等的铵盐型表面活性剂，烷基二甲基苯扎氯铵(C_12～18)、苄索氯铵(辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵)等的苯扎铵型表面活性剂；作为两性表面活性剂能够例示二烷基(C_8～12)二氨基乙基甜菜碱、烷基(C_12～18)二甲基苄基甜菜碱、等的甜菜碱型表面活性剂，二烷基(C_8～12)二氨基乙基甘氨酸、烷基(C_8～12)二甲基苄基甘氨酸等的甘氨酸型表面活性剂等。它们能够1种单独，或能够2种以上混合使用。

(喷雾干燥)

本发明的方法是使用喷雾干燥器对含有上述成分的组合物进行喷雾干燥的方法。

喷雾干燥器能够根据制造的组合物的组成和制造量适当选择，具体而言，例如，可以列举东京理化器械株式会社制喷雾干燥器SD-1型，或者大川原化工机株式会社制喷雾干燥器L/OC系列等。

喷雾干燥条件能够对应制造组合物的组成、喷雾干燥使用的装置等适当设定，但为了干燥丙酮等的有机溶剂，应该在干燥溶剂的爆炸极限以下使用氮气和空气的混合气体进行喷雾，并控制出口温度进行喷雾干燥。

出口温度是指喷雾干燥器的出口的温度，即含有通过旋风收集器前的配管部分的样品的氮气和空气的混合气体的温度。通过在配管内安装温度感应器来感知混合气体的温度，并自动地或手动地进行控制以达到设定的出口温度。

特别是在对含有啶虫脒、苯乙烯马来酸酐共聚物或含有苯乙烯马来酸酐共聚物的树脂混合物、溶剂和溶出控制剂的组合物进行喷雾干燥时，喷雾干燥器的出口温度优选为56～64℃。

另外，喷雾干燥前的组合物的浓度(溶剂以外的成分浓度)，如果过于稀薄，则虽然喷雾时的粒径控制容易，但是干燥效率变差，如果过于浓厚，则虽然干燥效率良好，但是喷雾时的粒径控制困难。因此溶剂以外的成分的比例优选为20重量％～70重量％，更优选为30重量％～60重量％。

(缓释性制剂组合物)

缓释性制剂是指其制剂的活性成分不是在短期内释放，而是缓慢释放，效果持续的制剂。具体而言，例如，可以列举缓释性农药制剂、缓释性医药制剂、缓释性动物医药制剂等。

缓释性制剂组合物可以是上述的缓释性制剂本身，也可以是其制造中间体。

以本发明的方法制造的缓释性制剂组合物特征在于含有上述成分的组合物形成为相溶状态或基质。相溶状态或基质是指在非不连续的(连续相)树脂中活性成分呈溶解或分散的状态。

为了优化活性成分的缓释性，各成分的混合比任意设定，没有特别限定，但是优选活性成分为1重量％～80重量％，树脂成分为19重量％～98重量％，溶出控制剂等为1重量％～80重量％的范围，更优选活性成分为10重量％～50重量％，树脂成分为45重量％～85重量％，溶出控制剂等为5重量％～50重量％的范围。

喷雾干燥前的处于含溶剂状态的上述组合物的浓度为20重量％～70重量％，优选为30重量％～60重量％。即，在喷雾干燥前，溶剂相对于组合物整体为30重量％～80重量％，优选为40重量％～70重量％。

根据本发明的方法制造的缓释性制剂组合物，喷雾干燥后的组合物中的溶剂含量为5质量％以下，根据需要为3％以下，还能够设为1％以下。

另外，根据本发明的方法制造的缓释性制剂组合物实际上不含有活性成分的分解物。

“实际上不含有活性成分的分解物”是指喷雾干燥后的组合物中，不含有活性成分的分解物，或者根据分析未检测出，或者即使含有但是对组合物的物性和性能没有影响。具体而言，例如，可以列举将规定量的喷雾干燥品溶解·分散于乙腈中，通过规定条件的HPLC(高效液相色谱)分析检测出的分解物在检测极限以下等。

根据本发明的制造方法制造的缓释性制剂组合物中，除了上述成分以外，根据需要还能够添加碳酸钙、氯化钾、硫酸钠等的无机盐类，柠檬酸、苹果酸、富马酸、硬脂酸等的有机酸及它们的盐，乳糖、蔗糖等的糖类等，氧化铝粉、硅胶、沸石、羟基磷灰石、磷酸锆、磷酸钛、氧化钛、氧化锌、水滑石、高岭石、蒙脱石、滑石、粘土等的无机添加剂，没食子酸正丙酯、丁基羟基苯甲醚等的抗氧化剂，三聚磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸铵等的pH调节剂或缓冲剂，食用蓝色一号、亚甲基蓝、颜料红48号等的着色剂，以及防腐剂、润滑剂、紫外线吸收剂、抗静电剂等。

根据本发明制造的缓释性制剂组合物的平均粒径根据使用目的而有各种不同，没有限定，例如，为了作为缓释性农药制剂组合物使用，优选200μm以下的范围、特别优选10～100μm的范围。另外，通过将不同粒径或组成的本发明农药制剂组合物2种以上组合使用，能够调整农药活性成分的释放速度。

根据本发明的方法制造的缓释性制剂组合物，可以直接作为制品(缓释性制剂)，也可以在本发明涉及的喷雾干燥工序后，另外进一步对由本发明的方法得到的缓释性制剂组合物进行破碎、筛分等的方法，由此进行粒化、造粒等，能够作为最终的制品。

例如，在本发明涉及的喷雾干燥后，也可以进一步进行干燥。作为干燥方法，在本发明的目的范围内没有特别限定。例如，可以列举锥形干燥机、热风循环干燥装置、红外加热设备等，但并不限定于这些，优选能够以低温进行干燥的装置。

另外，在本发明涉及的喷雾干燥后，也可以进一步进行粉碎。作为粉碎机例如可以列举球磨机(株式会社栗本铁工所制)、垂直气流粉碎机(株式会社SEISHIN企业制)、行星球磨机(株式会社SEISHIN企业制)、振动磨(中央化工机株式会社制)、锤式粉碎机(明治机械株式会社制)等，但并不限定于这些。

以本发明的方法得到的缓释性制剂组合物中，在农药活性成分之间接触时不稳定时，或将物性差异极大的农药活性成分混合而进行制剂时，也可以进一步混合含有互相不同的活性成分的本发明的缓释性制剂组合物。

另外，能够将本发明的缓释性制剂组合物和其它的杀菌剂或杀虫剂的原药混合而制剂化(混合剂)，将本发明的制剂和其它的杀菌剂或杀虫剂混合使用(罐混合(tankmix))，或将撒布时间先后错开而进行(体系)处理。混合剂、罐混合和体系处理中能够使用的原药只要是取得农药注册的物质即可，没有限定，例如，能够使用WO2006/013972号公报所记载的物质。

(缓释性制剂)

本发明的缓释性制剂是使用农药活性成分的缓释性农药制剂时，能够适用于农耕地、非农耕地两者，作为种子处理剂，能够用于对种芋等进行喷吹处理、粉衣处理、撒布涂布、浸渍处理等；作为茎叶处理剂，能够用于撒布处理、追肥处理等；作为土壤处理剂，能够用于表面撒布处理、混合处理、灌注处理、熏蒸处理、植穴处理、作物根部土壤处理、垄沟处理、沟播处理、育苗箱处理、育苗盆处理等；作为水田处理剂，能够用于粒剂处理、大粒剂(JUMBO)、悬浊剂处理；作为其它的处理剂，能够用于熏蒸处理、草坪用处理等。这些处理中能够优选作为种子处理剂或土壤处理剂使用。在这些药剂的施用中，能够适用现有的方法、条件。

另外本发明的缓释性制剂组合物作为农药用途以外，能够用于选自医药、动物药、食品用保存剂和生物杀灭剂的用途中，更具体而言，能够用于选自土壤病虫害防治剂、白蚁防治剂、衣物用剂、防虫剂、木材防虫剂、饵剂、动物体外寄生虫防治剂、卫生防虫剂、家用防疫用剂、船底涂料和渔网等的防藻剂以及木材等的防霉剂的用途中。

实施例

以下，列举实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受实施例限定。

[实施例1]

(原料液的制备)

在10Kg加热到30℃的丙酮中，投入3Kg啶虫脒(NFK-17，日本曹达公司制)，搅拌溶解。接着，加入6.5Kg苯乙烯马来酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加入0.5Kg疏水性二氧化硅(SipematD17，Degussa公司制)，使其分散。再次以丙酮进行浓度调整，得到30％固形物浓度的原料液A。

(喷雾干燥)

设定热风温度100℃、风量4.0m³/min、出口温度56℃、原料液供给量22.5Kg/hr，使用喷雾干燥装置(篠田制作所制)对原料液A进行喷雾干燥，得到本发明的缓释性制剂组合物(以下称为喷雾干燥物)。

(结果)

喷雾干燥物的粒径为30～70μm。丙酮含量为2.48％。啶虫脒分解物的含量在检测极限以下。

[实施例2]

(原料液的制备)

在10Kg加热到30℃的丙酮中，投入3Kg啶虫脒(NFK-17，日本曹达公司制)，搅拌溶解。接着，加入6.5Kg苯乙烯马来酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加入0.5Kg疏水性二氧化硅(SipematD17，Degussa公司制)，使之分散。再加入表面活性剂(Newkalgen RX-B和Newkalgen BX-C，均为竹本油脂公司制)各0.1Kg，再次以丙酮进行浓度调整，得到30％固形物浓度的原料液B。(喷雾干燥)

设定热风温度100℃、风量4.0m³/min、出口温度56℃～57℃、原料液供给量23.5Kg/hr，使用喷雾干燥装置(篠田制作所制)对原料液B进行喷雾干燥。

(结果)

喷雾干燥物的粒径为30～80μm。丙酮含量为2.03％。啶虫脒分解物的含量在检测极限以下。

[实施例3]

(原料液的制备)

在加热到30C的丙酮8Kg中，投入3.6Kg啶虫脒(NFK-17，日本曹达公司制)，搅拌溶解。接着加入7.8Kg苯乙烯马来酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加入0.6Kg疏水性二氧化硅(SipematD17，Degussa公司制)，使之分散。再次以丙酮进行浓度调整，得到50％固形物浓度的原料液C。

(喷雾干燥)

设定热风温度97～101℃、风量4.0m³/min、出口温度61℃～62℃、原料液供给量15.5Kg/hr，使用喷雾干燥装置(篠田制作所制)对原料液C进行喷雾干燥。

(结果)

喷雾干燥物的丙酮含量为3.61％。啶虫脒分解物的含量在检测极限以下。

[实施例4]

(喷雾干燥)

设定热风温度94～103℃、风量4.0m³/min、出口温度60℃～61℃、原料液供给量22.7Kg/hr，使用喷雾干燥装置(篠田制作所制)对原料液C进行喷雾干燥。

(结果)

喷雾干燥物的粒径为60～160μm。丙酮含量为2.48％。啶虫脒分解物的含量在检测极限以下。

[实施例5]

(喷雾干燥)

设定热风温度95～101℃、风量5.3m³/min、出口温度60℃～61℃、原料液供给量25.8Kg/hr，使用喷雾干燥装置(篠田制作所制)对原料液C进行喷雾干燥。

(结果)

喷雾干燥物的丙酮含量为4.41％。啶虫脒分解物的含量在检测极限以下。

[比较例1]

(减压干燥)

设定温度前半80℃、后半温度为-6℃、真空度200torr、转数56rpm、原料液供给量3.0kg/hr，使用S2KRC捏合机(株式会社栗本铁工所制)对原料液C进行减压干燥。

(结果)

减压干燥物的形状为片状，丙酮含量为2.1％。啶虫脒分解物为0.08％。

工业上的可利用性

根据本发明的制造方法，即使在含有易分解活性成分的制剂混合物中，也能够得到不生成分解物且溶剂含量低的制剂组合物，因此能够稳定地、高效地制造缓释性制剂组合物，在工业上非常有用。

Claims

1.一种缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：

包括使用喷雾干燥器，控制喷雾干燥器的出口温度，将含有(1)活性成分、(2)树脂成分和(3)溶剂的组合物进行喷雾干燥的工序，

所述(1)活性成分为啶虫脒，

所述(2)树脂成分含有苯乙烯马来酸酐共聚物及其衍生物中的至少一种，

所述(3)溶剂是丙酮，

所述缓释性制剂组合物形成为相溶状态或基质，

所述喷雾干燥器的出口温度为56～64℃，

喷雾干燥后的组合物中的溶剂含量为5质量％以下，并且，

所述喷雾干燥后的组合物实质上不含有所述活性成分的分解物。

2.如权利要求1所述的缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：所述组合物还含有(4)溶出控制剂。

3.如权利要求1所述的缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：

所述(2)树脂成分还含有选自以松香及其衍生物和水杨酸及其衍生物作为重复单元的聚合物中的至少一种。

4.如权利要求2所述的缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：所述(4)溶出控制剂为水溶性高分子、氧化硅或表面活性剂。

5.如权利要求4所述的缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：所述氧化硅为疏水性白炭黑。

6.如权利要求1所述的缓释性制剂组合物的制造方法，其特征在于：所述喷雾干燥后的组合物的平均粒径为100μm以下。

7.一种缓释性制剂组合物，其特征在于：

由权利要求1～6中任一项所述的制造方法制得。