JP5247963B2 - タウオパチーの診断 - Google Patents
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Description
本発明は、タウオパチーの診断に関する。本発明は、タウオパチーの検出および/または鑑別診断のための新奇な方法を提供する。本発明は、本発明の方法における標準化に用いることができるホスホペプチドも提供する。
痴呆のいくつかの形態、いわゆるタウオパチー〔Goedert et al., 1998〕は、同じ病態生理学的機序、すなわち構造タンパク質であるタウの関与と関連付けられている。微小管関連タンパク質であるタウは、たとえば、アルツハイマー病に関連する、対合らせんフィラメント(PHP)および神経原繊維タングル(neurofibrillar tangles)(NFT)の主要なタンパク質成分である〔Brion et al., 1985;Delacourte & Defossez, 1986;Grundke-Iqbal et al., 1986;Kosik et al., 1986;Wood et al., 1986;Kondo et al., 1988〕。タウタンパク質は、異なるイソ型で存在し、うち4〜6種類は、成人の脳に見出されるが、胎児脳には、一つのイソ型のみが検出されるにすぎない。イソ型の多様性は、選択的mRNAスプライシングによって、ヒト第17染色体上のただ一つの遺伝子から生成される〔Himmler, 1989;Goedert et al., 1989;Andreadis et al., 1992〕。
タウタンパク質の、分子クローニングから推論された限りで最も目を引く特徴は、分子のカルボキシル末端部に生じる、31または32アミノ酸のストレッチであって、3または4回反復されることができる。追加的な多様性は、タウ分子のNH2末端部での29または58アミノ酸長の挿入によって生成される〔Goedertet al., 1989〕。in vivoで、タウは、タウの反復領域(255〜381)内のその微小管結合ドメインが関与する相互作用によって、ニューロンの軸索区画での微小管集成および安定性を促進する〔Lewis et al., 1988〕。正常な状況下では、成人の脳は、タウ1モルあたり2〜3モルのリン酸塩を含有する〔Selden & Pollard, 1983;Ksiezak-Reding et al., 1992〕。ラットおよびヒトで研究された限りで、正常タウの異なる部位のリン酸化は、発生状態に左右される〔Lee et al., 1991;Bramblett et al., 1993;Goedert et al., 1993〕。リン酸化の結果として生じる60、64および68kDaのタウ変異体が、脳の神経原繊維タングルを示す部域で検出されている〔Delacourte et al., 1990;Goedert et al., 1992;Flament et al., 1990;Greenberg & Davies, 1990〕。これらの脳は、タウ1モルあたり6〜8モルのリン酸塩を含有する〔Ksiezak-Reding et al., 1992〕。PHPから単離されたタウ(PHP−タウ)では、リン酸化は、いくつかの位置で発生する〔Iqbal et al., 1989;Lee et al., 1991;Hasegawa etal., 1992;Hanger et al., 1998;Buee et al., 1999〕。
*** 値は、対照についての値と比較して有意に異なる(p<0.001)。
** 値は、対照についての値と比較して有意に異なる(p<0.01)。
* 値は、対照についての値と比較して有意に異なる(p<0.05)。
本発明は、個体におけるタウオパチーを診断する方法であって、
を含む方法にも関する。
を含む方法に関する。
を含む方法に関する。
を含む。
を含む上記の方法に関する。
を含む免疫アッセーによって定量する。
を含む、サンドウィッチELISAによって定量することができる。
を含むホスホペプチドに関する。
または依然としてHT7およびAT270モノクローナル抗体に結合する条件での変異配列を含む、上記のとおりのホスホペプチドに関する。用語「変異配列」は、配列番号:3で表されるペプチドの、一つまたはそれ以上のアミノ酸の置換もしく欠失による、HT7およびAT270モノクローナル抗体を依然として認識する、いかなる変種もしくはフラグメントも意味する。この用語は、糖鎖形成、アセチル化、リン酸化、脂肪酸などによる修飾のような、ペプチドの翻訳後修飾を具体的に意味せず、かつ除外もしない。この定義に包含されるのは、たとえば、アミノ酸の1種類またはそれ以上の類似体(非天然アミノ酸を包含する)を含むペプチド、置換された連関を有するペプチド、突然変異させたその改作、システイン残基の間にジスルフィド結合を有するペプチド、ビオチニル化されたペプチドはもとより、当技術に公知のその他の修飾である。
を含む診断キットに関する。
を含む診断キットに関する。
を含む診断キットに関する。
を含む。
1.1:タウおよびタウ由来ペプチドの合成
2種類のPCRプライマー〔出発メチオニンコドン−
CATGGCTGAGCCCCGCCAGGAGTTCGAAGTGATGG(−1〜34)(配列番号:4)
を含むプライマー、および停止コドン:
CCTGATCACAAACCCTGCTTGGCCAGGGAGGC(配列番号:5)
の周囲の逆プライマー〕を用いて、ヒトのタウからの最小形態をPLに基づく発現系(Innogenetics, Gent、ベルギー国)内に増幅した。PCR産物の配列は、配列決定によって確認した。変化は、コドン中の第三塩基対でのみ観察されたにすぎない:Pro182でCAAに代えてCAG、Ala227でGCAに代えてGCG、およびAsn251でAATに代えてAAC。アミノ酸配列に関するすべての番号付けは、最長のタウイソ型:hTau40を参照する〔Goedert et al., 1989〕。SacII部位(アミノ酸第154〜155位)およびPstI部位(第242〜243位)に充填することによるフレームシフト突然変異種の構成に基づいて、欠失突然変異種を作成した。
抗体の単離および特徴付けの詳細は、AT120〔Vandermeerem, et al., 1993b〕、HT7〔Mercken et al., 1992〕、BT2〔Vandermeeren, et al., 1993a〕およびAT270〔Goedert et al., 1994〕について記載されている。ペプチド−抗体相互作用を捕捉アッセーによって定量するために、ストレプトアビジン(Roche Diagnostics, Brussels、ベルギー国)を、50mM炭酸緩衝液、pH9.5中で5μg/mlで終夜被覆した。ブロックした後、ビオチニル化ペプチドを加え、タウ抗体によって検出した。セイヨウワサビペルオキシダーゼとカップリングさせた第二の抗体を用いて、免疫反応を定量した。
組換えタウを認識するタウ抗体を、完全なタウ分子上でマッピングするために、PstIおよびSacII部位に基づいて、欠失突然変異体を構築した。試験した抗体、すなわちHT7、AT120、BT2およびタウ1は、すべて、プロリンに富む領域に位置する(hTau40上で第154〜242位、データは示さず)。エピトープをさらに明確にするために、小さい重複ペプチドを合成した。第一工程では、8個のアミノ酸が重複する、9アミノ酸長の48のペプチドを、ピン上に合成した。配列は、155〜208位にわたった。AT120、HT7、BT2およびタウ1を試験した。5種類の抗体中4種類をマッピングすることができ、HT7の最小エピトープは、PPGQK(第159〜163位)(配列番号:1)であったが、BT2およびタウ1の反応性は、識別不能であった:DRSGYS(第193〜198位)(配列番号:6)(図1a)。AT120は、これらのペプチド上でマッピングできなかったため、第206〜232位からの配列を網羅する、新たな1セットのペプチドを紙上に合成した。12アミノ酸長の、11アミノ酸と重複する合計16のペプチドが、この領域を網羅するのに必要とされた。AT120の最小エピトープは、配列PPTREPK(第218〜224位)(配列番号:7)(図1b)によって規定される。
ホスホ依存性抗体であるAT270の特異性を、タウの22のリン酸化部位を網羅する合成ホスホペプチドに対して確認した。これらのペプチドの配列を、表1に要約する。これらの部位のうち12個所に対応する非リン酸化ペプチドを、並行して分析した(図2)。AT270のみが、ホスホ−Thr181および/またはホスホ−Thr175を含むホスホペプチドと反応した。これらのペプチドを、捕捉アッセーで滴定し終えたとき、AT270は、ホスホ−Thr181のそれと比較して、ホスホ−Thr175を含むペプチドとモルベースで18倍、反応性が乏しかった(結果は示さず)。最後に、第166〜196位の領域を網羅する、15アミノ酸長のビオチニル化リン酸化ペプチドを用いて、最小エピトープを画定した。免疫反応性ペプチドを図1cに示し、AT270の最小エピトープは、PPAPKT(p)P(第176〜182位)(配列番号:2)であった。
このペプチドの情報を用いて、第154〜187位を網羅するホスホペプチドを合成した。この配列は、HT7(第159〜163位)およびAT270(第176〜182位)のエピトープ、ならびにHT7エピトープに対するN末端、およびAT270に対するC末端の追加の5アミノ酸を網羅する。このホスホペプチドの正確な濃度を、アミノ酸分析を用いて決定した〔Blennow et al., 1995〕。この濃度に基づくと、ペルオキシダーゼに基づくELISAの測定範囲は、精密プロファイリングを用いて5〜300pMであった。アッセー内およびアッセー間の変動係数は、10%未満であった。
2.1:患者
研究に含めたのは、FTDの患者18名(年齢範囲:48〜77歳)、ADの患者60名(年齢範囲:可能性がある68〜88歳、蓋然性があるのは58〜90歳)、皮質下動脈硬化性脳症の患者17名(SAE:血管性痴呆の推定される一形態)(年齢範囲:67〜84歳)、PDの患者15各(年齢範囲:59〜82歳)、および対照17名(年齢範囲:68〜80歳)であった。彼らの特徴を、表2に要約する。
すべての患者および対照に対して、腰椎穿刺をL3/L4またはL4/L5間空で実施した。最初のCSF12mlを、ポリプロピレン管に捕集し、静かに混合して、勾配効果〔Blennow et al., 1993〕を回避した。同時に、血清サンプルを採取した。1μlあたり500を越える赤血球を有するCSFは、すべて、排除した。CSFおよび血清サンプルを、2,000xgで10分間遠心分離して、細胞その他の不溶性物質を除去した。次いで、アリコートを、生化学分析まで−80℃で貯蔵した。
すべての変数は、正規分布し、そのため、影響変数(CSF−タウおよびCSF−ホスホタウ)に関する群比較には、パラメトリック統計学を用いた。完全要因多重分散分析を、それぞれ、従属変数としてCSF−タウおよびCSF−ホスホタウを、共変量として年齢、持続期間、および痴呆の重篤度を、因子として診断カテゴリー(蓋然および可能AD、FTD、PD、SAE、および正常な加齢)を用いて実施した。変動に寄与しない因子は、解析から除外し、再演算を実施した。事後比較は、不等nについてのターキーの事後検定を用いて実施した。
CSF−タウは、蓋然ADおよび可能ADで、FTD(p<0.001)、PD(p<0.001)、SAE(p<0.001)および対照(p<0.001)と比較して、またFTDで、SAE(p<0.01)と比較して有意に増加した(表3;図4)。
3.1:患者
CSF−総タウおよびCSF−ホスホタウ(181)を、急性虚血性の患者22名(男子16名、女子6名、平均年齢±SD:65.7±9.2歳)からの長期的CSFサンプルで検査した。患者は、すべて、以前に記載されたとおり〔Tarkowski et al., 1999〕、標準化された方法で評価した。可能なときは、CSFサンプルを、5回の機会に捕集した:入来から0〜1日(n=9)、2〜3日(n=18)、7〜9日(n=22)、3週(n=21)、および3〜5ヶ月(n=21)。
腰椎穿刺をL3/L4またはL4/L5間空で実施した。最初のCSF12mlを、ポリプロピレン管に捕集し、静かに混合して、場合による勾配効果を回避した〔Blennow, 1993〕。1μlあたり500を越える赤血球を有する、CSFサンプルを排除した。CSFサンプルを、2,000xgで10分間遠心分離して、細胞その他の不溶性物質を除去し、次いで、生化学分析まで−80℃で貯蔵した。
卒中患者では、CSF−総タウは、急性発作の2〜3日後に(24.4±7.4pM;p=0.002)、0〜1日(平均年齢±SD:5.4±1.2pM)と比較して顕著な増加を示し、7〜9日(24.1±4.3pM;p<0.0001)、および3週間後(25.0±4.1pM;p<0.0001)には上昇したままであり、次いで、3〜5ヶ月後(8.5±1.2pM;p=0.35)に正常レベルに復帰した(図8)。基線で採取したCSFサンプルによる患者9名についての、CSF−総タウについての個々の値を図9に示す。
Claims (20)
- 個体におけるタウオパチーをin vitroで検出する方法であって、
・該個体から得られたサンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率を決定する工程を含み、
ここで、得られた該サンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率を、対照個体から得られたサンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率と比較することによって該個体がタウオパチーに罹患していることが推論され、対照個体から得られたサンプルにおける該比率と比較したホスホタウ(181)/総タウの比率の変化が指標となる、
方法。
- 個体における非タウオパチーと対比してのタウオパチーを鑑別in vitro検出する方法であって、
・該個体から得られたサンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率を決定する工程を含み、
ここで、得られた該サンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率を、非タウオパチーに罹患している個体から得られたサンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率とか、または対照個体から得られたサンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率と比較することによって該個体がタウオパチーに罹患していることが推論され、非タウオパチーに罹患している個体から得られたサンプル、または対照個体から得られたサンプルにおける該比率と比較したホスホタウ(181)/総タウの比率の変化が指標となる、
方法。
- 該非タウオパチーが、非タウオパチー神経変性である、請求項2に記載の方法。
- 該非タウオパチーが、血管性痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、卒中、および/または白血病の患者における神経毒性である、請求項2又は3に記載の方法。
- タウオパチーが、アルツハイマー病、ピック病、散発性前頭側頭痴呆、および/または第17染色体関連パーキンソン病による前頭側頭痴呆である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ・該個体から得られた脳脊髄液(CSF)サンプル中のホスホタウ(181)/総タウの比率を決定する工程を含み、
ここで、得られた該脳脊髄液サンプルにおけるホスホタウ(181)/総タウの比率を、非タウオパチーに罹患している個体からのCSF中のホスホタウ(181)/総タウの比率とか、または対照個体からのCSF中のホスホタウ(181)/総タウの比率と比較することによって該個体がタウオパチーに罹患していることが推論され、非タウオパチーに罹患している個体からのCSF、または対照個体からのCSFにおける該比率と比較したホスホタウ(181)/総タウの比率の変化が指標となる、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル抗体HT7およびモノクローナル抗体AT270との免疫学的複合体を容易に形成する15〜100アミノ酸のホスホペプチドであって、少なくとも、
・HT7の最小エピトープ:PPGQK(配列番号1);および
・AT270の最小エピトープ:PPAPKT(p)P(配列番号2)
を含むホスホペプチドを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法におけるホスホタウ(181)のレベルを測定するための組成物。
- 該ホスホペプチドが、下記の配列:
PRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKT(p)PPSSGE(配列番号:3)
または依然としてHT7およびAT270モノクローナル抗体に結合するという条件での変異配列を含む、請求項7記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法におけるホスホタウ(181)のレベルを測定する方法における請求項7又は8に記載のホスホペプチドの使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法における、タウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のための請求項7又は8に記載のホスホペプチドの使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法におけるホスホタウ(181)のレベルを測定するための検出キットの製造のための請求項7又は8に記載のホスホペプチドの使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法における、タウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のための検出キットの製造のための請求項7又は8に記載のホスホペプチドの使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法における個体におけるタウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のための検出キットであって、少なくとも:
・ホスホタウ(181)を特異的に認識する抗体と;
・総タウを認識する抗体と
を含む検出キット。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法における個体におけるタウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のために、ホスホタウ(181)のレベルを測定するための検出キットであって、少なくとも請求項7又は8に記載のホスホペプチドを含む検出キット。
- 少なくとも:
・ホスホタウ(181)を特異的に認識する抗体と;
・総タウを認識する抗体と;
・請求項7又は8に記載のホスホペプチドと
を含む請求項13又は14に記載の検出キット。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法におけるタウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のための請求項13〜15のいずれか一項に記載の検出キットの使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法におけるアルツハイマー病、ピック病、散発性前頭側頭痴呆および/または第17染色体連関パーキンソン病による前頭側頭痴呆のin vitro検出のため、および/または血管性痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、卒中および/または白血病の患者における神経毒性と対比してのアルツハイマー病、ピック病、散発性前頭側頭痴呆および/または第17染色体連関パーキンソン病による前頭側頭痴呆の鑑別in vitro検出のための請求項13〜15のいずれか一項に記載の検出キットの使用。
- 薬物の試験もしくはスクリーニングのための、治療上の追跡のためのデータを収集するための、および/または一定の処置の有効性の決定のためのデータを収集するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、請求項7又は8に記載の組成物、又は請求項13〜15のいずれか1項に記載の検出キットの使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法における、総タウを認識する抗体およびホスホタウ(181)を特異的に認識する抗体の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法における、タウオパチーのin vitro検出、および/または非タウオパチーと対比してのタウオパチーの鑑別in vitro検出のための検出キットの製造のための、総タウを認識する抗体およびホスホタウ(181)を特異的に認識する抗体の使用。
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