JP5245823B2 - 嚥下障害改善剤およびそれを含有する医薬又は食品組成物 - Google Patents
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本発明は、嚥下障害改善剤及びそれを含む医薬組成物又は食品組成物に関する。
人口の高齢化を背景に、嚥下障害の症状を有する老人が増加している。老人になると食物の飲み込みがうまくできなくなり、嚥下障害の症状があらわれることが多い。嚥下障害は多くの場合、誤嚥（口腔内物が気道に入る）の原因となり、さらに、誤嚥されたものが肺に入ると細菌感染を起こし、肺炎の原因となることがある。したがって、嚥下障害を改善し誤嚥を防止することにより、老人性肺炎を低減することができると期待される。
一方、脳卒中後遺症患者では、肺炎が高頻度で発生する。最近、脳卒中患者の内、大脳基底核に脳血管障害をもつ患者で、特に肺炎発症率が高いことが明らかとなった。もともと、大脳基底核には黒質線状体から産生されるドーパミンのレセプターが存在するため、この基底核に障害が起こると、脳内のドーパミンによりコントロールを受ける種々の機能に障害が生じる。ドーパミンは迷走神経知覚枝から咽頭や気管に分泌されるサブスタンスPの分泌量を調節している。サブスタンスPは咽頭や起動の知覚に重要な役割を果たしており、この分泌が低下すると、咽頭では嚥下反射障害を、気道では咳反射障害を引き起こす。
嚥下障害に対し、特許文献１にはポリフェノールを有効成分とする改善剤が開示されている。また、非特許文献１には、老人における嚥下障害用のカプサイシントローチが開示されている。しかしながら、嚥下障害の改善に有効な量のカプサイシンは辛味を惹起するという問題がある。
ところで、カプサイシンと同様にトウガラシの成分として知られるカプシノイドは、エネルギー代謝の活性化作用（特許文献２：特開平11-246478）や、体重減少作用（特許文献３：特開平2001-026538）、酸素消費量の亢進作用（非特許文献２：Biosci.Biotech.Biochem: 65(12) 2735-40 (2001)）等を有することが知られており、また、カプシノイドを含有する、「CH-19甘」をヒトが摂取した実験では、ヒトでの体温上昇作用や酸素消費量の亢進作用も確認されている（非特許文献３：Biosci.Biotech.Biochem: 65(9) 2033-2036 (2001)）。しかしながら、カプシノイドに嚥下障害改善作用があることは知られていなかった。
特開２００４−１０７２８５
特開平１１−２４６４７８
特開２００１−０２６５３８
JAGS, 53, p.824-828, 2005
Biosci.Biotech.Biochem: 65(12) 2735-40 (2001)
Biosci.Biotech.Biochem: 65(9) 2033-2036 (2001)
本発明は、嚥下障害の改善に有効であり、かつ、老人にも摂取しやすく、医薬としても食品としても有用な嚥下障害改善剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、カプシノイドが低摂取量で嚥下障害を改善し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）カプシノイドを含有することを特徴とする嚥下障害改善剤。
（２）前記嚥下障害改善剤を含有する医薬組成物。
（３）前記嚥下障害改善剤を含有する食品組成物。
（４）カプシノイドの含有量が１nmol/kg〜10 mmol/kgである前記食品組成物。
（５）食品組成物がトローチである前記食品組成物。
（６）嚥下障害を有する対象に、カプシノイドを含有する組成物を投与することにより、嚥下障害を改善する方法。
（７）嚥下障害改善用の医薬組成物の製造における、カプシノイドの使用。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）カプシノイドを含有することを特徴とする嚥下障害改善剤。
（２）前記嚥下障害改善剤を含有する医薬組成物。
（３）前記嚥下障害改善剤を含有する食品組成物。
（４）カプシノイドの含有量が１nmol/kg〜10 mmol/kgである前記食品組成物。
（５）食品組成物がトローチである前記食品組成物。
（６）嚥下障害を有する対象に、カプシノイドを含有する組成物を投与することにより、嚥下障害を改善する方法。
（７）嚥下障害改善用の医薬組成物の製造における、カプシノイドの使用。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明においてカプシノイドとは、バニリルアルコールの脂肪酸エステルをいい、その代表的成分としては、トウガラシ類に含有される成分として確認された、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトが含まれ、更に、バニリルデカノエイト、バニリルノナノエイト、バニリルオクタノエイト等の、カプシエイトやノルジヒドロカプシエイトと同程度の脂肪酸鎖長を有する、各種直鎖あるいは分岐鎖脂肪酸とバニリルアルコールの脂肪酸エステルをも包含するが、これらには制限されない。カプシエイト（4-hydoxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6-nonenoate。以下、「CST」と略する場合がある）、ジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate。以下、「DCT」と略する場合がある）、ノルジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 7-methyl-octanoate。以下、「NDCT」と略する場合がある）は、それぞれ以下の化学式を有する。
本発明においてカプシノイドとは、バニリルアルコールの脂肪酸エステルをいい、その代表的成分としては、トウガラシ類に含有される成分として確認された、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトが含まれ、更に、バニリルデカノエイト、バニリルノナノエイト、バニリルオクタノエイト等の、カプシエイトやノルジヒドロカプシエイトと同程度の脂肪酸鎖長を有する、各種直鎖あるいは分岐鎖脂肪酸とバニリルアルコールの脂肪酸エステルをも包含するが、これらには制限されない。カプシエイト（4-hydoxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6-nonenoate。以下、「CST」と略する場合がある）、ジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate。以下、「DCT」と略する場合がある）、ノルジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 7-methyl-octanoate。以下、「NDCT」と略する場合がある）は、それぞれ以下の化学式を有する。
カプシノイドは、トウガラシ属に属する植物体に多く含まれるものであるため、トウガラシ属に属する植物体（以下、「トウガラシ」という。）の植物体および／または果実から精製・分離することによって調製することができる。精製に使用するトウガラシは、「日光」、「五色」等に代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種由来でも良いが、カプシノイドを含有するトウガラシであれば、どのような種類のトウガラシであっても使用可能である。中でも、「CH-19甘」、「万願寺」、「伏見甘長」、ししとう、ピーマン等に代表される在来の無辛味品種のトウガラシには、カプシノイドが多く含まれており、好適に用いることができる。更に、無辛味品種である「CH-19甘」を用いるのが、該成分の含有量が高いために特に好ましい。ここで、「CH-19甘」の用語は、「CH-19甘」及び「CH-19甘」に由来する後代類縁品種等を含むものであって、本明細書において「CH-19甘」とはこれら全てを含む意味に用いられる。
「CH-19甘」は、辛味の少ないトウガラシとして、矢澤等により選抜固定されたトウガラシの無辛味固定品種であり、一般のトウガラシ類の辛味や侵襲性を有するカプサイシノイド類化合物（カプサイシン、ジヒドロカプサイシン等）（以下単に「カプサイシノイド」ということがある。）はほとんど含まれていないため、経口摂取用の嚥下障害改善剤の原料としては特に好ましい。また、「CH-19甘」は、CST、DCT及びNDCTを多量に含有している（特開平１１−２４６４７８）点からも、好ましい。
また、カプシノイドは、他のトウガラシ属に属する植物中にも存在することが確認されている（園芸学会雑誌58、601-607）。
また、カプシノイドは、他のトウガラシ属に属する植物中にも存在することが確認されている（園芸学会雑誌58、601-607）。
上記トウガラシ属に属する植物からのカプシノイドの精製・分離は、当業者にとって良く知られた溶媒抽出や、シリカゲルクロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィー等の手段を単独、または適宜組み合わせることにより行うことができる。具体的には例えば、トウガラシ植物体を酸性条件下でエタノール抽出し、吸着剤へ吸着後、酸性物質を含むエタノールで溶離、減圧濃縮を経て分離精製することが可能である（特開２００４−１８４２８号公報）。具体的には、例えば、「CH-19甘」等のトウガラシの果実を乾燥後、酢酸エチルや、ヘキサン等の各種有機溶媒を用いて抽出し、得られる抽出油を分子蒸留することにより、カプシノイドを含む画分を得ることができる。
また、例えば特開平１１−２４６４７８号公報に記載のような、対応する脂肪酸エステルとバニリルアルコールを出発原料としたエステル交換反応により合成することもできる。又は、その構造式に基づいて、当業者にとって周知のその他の反応手法により合成することも可能である。更には、カプシノイドは、酵素を用いる合成法により容易に調製することもできる。すなわち、例えば、特開２０００−３１２５９８号公報や、Kobataら（Biosci. Biotechnol. Biochem., 66(2), 319-327, 2002）記載の方法により、所望する化合物に対応する脂肪酸のエステルおよび／又は当該脂肪酸を有するトリグリセリド等の化合物とバニリルアルコールを基質としたリパーゼの逆反応を利用することにより、所望のカプシノイド化合物を得ることができる。また、カプシノイドの定量分析は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて適宜分析可能である。ＨＰＬＣの諸条件は当業者であれば容易に設定可能であるが、例えば、特開２００４−１８４２８号公報記載の方法にて実施することも可能である。
本発明の嚥下障害改善剤は、カプシノイドを有効成分とする。カプシノイドは、実施例に示すように、口腔、咽頭、又は気道に作用させると、辛味を惹起せずに咳反射及び嚥下反射を誘発又は改善することができる。本発明の嚥下障害改善剤は、本発明の効果を損わない限り、カプシノイドに加えて、カプサイシノイドをごく少量含んでいてもよいが、嚥下障害改善剤に含まれるカプシノイドとカプサイシノイドの比率は、好ましくは4000：１〜１：０、より好ましくは2000：１〜１：０であり、カプサイシノイドを実質的に含まないことが特に好ましい。
本発明において、カプシノイドは、単一の化合物を単独で用いても、任意の２種以上の化合物の混合物を用いてもよい。また、使用するカプシノイドにはその分解物である遊離脂肪酸やバニリルアルコール等が含まれていても良い。さらに、カプシノイドは精製物又は合成品であってもよく、トウガラシ乾燥物、トウガラシ油、上記のカプシノイドを含む抽出品物のようなカプシノイドを含む組成物であってもよい。
本発明の嚥下障害改善剤は、医薬組成物又は食品組成物の形態で摂取することができる。これらの医薬組成物又は食品組成物は、本発明の嚥下障害改善剤の有効成分であるカプシノイドを含む限り、通常の経口又は経鼻医薬又は食品に用いられる材料を用いて、通常の医薬又は食品と同様の方法により製造することができる。
本発明の医薬組成物又は食品組成物の形態としては、経口摂取又は経鼻摂取が可能なものであれば特に制限されないが、有効成分であるカプシノイドが咽喉に直接作用するものであることが好ましく、具体的には例えば、トローチ、タブレット、ガム、スプレイ、噴射剤等が挙げられる。また、トローチは、穴あきトローチであると、誤飲した際に気道を閉塞する危険性が低くなるため、より好ましい。また、剤型に応じて、製剤上許容される賦形剤、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等を配合してもよい。液剤の場合、溶媒として注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール水溶液等が使用され、これに分散剤を添加してもよい。さらに、界面活性剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を含んでいてもよい。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤のいずれも使用することができるが、非イオン性界面活性剤が好ましく、中でも、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートが好ましい。
本発明の医薬組成物又は食品組成物におけるカプシノイドの含有量は、好ましくは１nmol/kg〜10 mmol/kg、より好ましくは10 nmol/kg〜１ mmol/kg、とりわけ好ましくは10 nmol/kg〜100 nmol/kgである。また、投与量又は摂取量は、好ましくは0.001 nmol〜1 mmol／回、より好ましくは0.01 nmol〜0.01 mmol／回、とりわけ好ましくは0.01 nmol〜10 nmol／回である。尚、本発明の医薬組成物又は食品組成物の投与又は摂取の回数は、特に制限されないが、好ましくは１〜３回／日、特に好ましくは３回／日である。また、投与又は摂取の時期は、特に制限されないが、食事等の前に本発明の医薬組成物又は食品組成物を投与又は摂取することが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
［製造例］
「CH-19甘」の果実を粉砕し、凍結乾燥の後、3倍容のヘキサンを用いてソックスレー抽出器で油分を抽出した。その後溶媒を蒸発乾固し抽出組成物を得た。この抽出組成物に対して25重量%のトリカプリリン(理研ビタミン（株）製 M-2)を添加、大科工業（株）製流下式薄膜分子蒸留装置（蒸発加熱面積0.024m2、コンデンサ面積0.0088m2）を用い、蒸発加熱温度180℃、真空度12〜14Pa、油脂フィード量1.1g/min.の条件で分子蒸留を行い、カプシノイド含量約9.5％の抽出油を得た。この抽出油に含まれるカプシノイドの成分及び比率は、ノルジヒドロカプシエイト：カプシエイト：ジヒドロカプシエイト＝17：60：23であった。また、尚、この抽出油には、約0.005%のカプサイシノイドが含有されると推定された。
以下の実施例においては、上記のようにして得られた抽出油７０μLに、使用直前に乳化剤（Tween 80）１ｍL、９９．７％エタノール １ｍLを添加し、更に、実施例１においては生理食塩水（大塚）、実施例２においては蒸留水で希釈し、各種濃度のカプシノイド溶液を調製した。同様に、カプサイシン（シグマアルドリッチ社製）３０．５mgに、使用直前に乳化剤（Tween 80）１ｍL、９９．７％エタノール１ｍLを添加し、更に、実施例１においては生理食塩水（大塚）、実施例２においては蒸留水で希釈し、各種濃度のカプサイシン溶液を調製した。
［製造例］
「CH-19甘」の果実を粉砕し、凍結乾燥の後、3倍容のヘキサンを用いてソックスレー抽出器で油分を抽出した。その後溶媒を蒸発乾固し抽出組成物を得た。この抽出組成物に対して25重量%のトリカプリリン(理研ビタミン（株）製 M-2)を添加、大科工業（株）製流下式薄膜分子蒸留装置（蒸発加熱面積0.024m2、コンデンサ面積0.0088m2）を用い、蒸発加熱温度180℃、真空度12〜14Pa、油脂フィード量1.1g/min.の条件で分子蒸留を行い、カプシノイド含量約9.5％の抽出油を得た。この抽出油に含まれるカプシノイドの成分及び比率は、ノルジヒドロカプシエイト：カプシエイト：ジヒドロカプシエイト＝17：60：23であった。また、尚、この抽出油には、約0.005%のカプサイシノイドが含有されると推定された。
以下の実施例においては、上記のようにして得られた抽出油７０μLに、使用直前に乳化剤（Tween 80）１ｍL、９９．７％エタノール １ｍLを添加し、更に、実施例１においては生理食塩水（大塚）、実施例２においては蒸留水で希釈し、各種濃度のカプシノイド溶液を調製した。同様に、カプサイシン（シグマアルドリッチ社製）３０．５mgに、使用直前に乳化剤（Tween 80）１ｍL、９９．７％エタノール１ｍLを添加し、更に、実施例１においては生理食塩水（大塚）、実施例２においては蒸留水で希釈し、各種濃度のカプサイシン溶液を調製した。
［実施例１］咳受容体感受性試験
健常成人１７人（平均年齢 36±2.6才）に、製造例のカプサイシン溶液（0.49〜1000μM）をネブライザーを用いて一分間毎に15秒吸引させ、1回の吸引で５回以上咳が惹起された濃度（Ｃ５）を求めた。
健常成人１７人（平均年齢 36±2.6才）に、製造例のカプサイシン溶液（0.49〜1000μM）をネブライザーを用いて一分間毎に15秒吸引させ、1回の吸引で５回以上咳が惹起された濃度（Ｃ５）を求めた。
後日、同じ被検者に対し、カプシノイド溶液（0.49〜1000μM）を用いて同様に試験を実施し、Ｃ５を求め、カプサイシン溶液とカプシノイド溶液のＣ５を比較した。
この結果、カプサイシン及びカプシノイドによるＣ５は、それぞれ2.02μM、86.4μMであり、濃度差は４３倍であった。一方、スコビル法による辛味刺激は、カプシノイドはカプサイシンの１０００分の１であるため、カプシノイドによると辛味を惹起せずに咳反射を誘発できることが示された。
この結果、カプサイシン及びカプシノイドによるＣ５は、それぞれ2.02μM、86.4μMであり、濃度差は４３倍であった。一方、スコビル法による辛味刺激は、カプシノイドはカプサイシンの１０００分の１であるため、カプシノイドによると辛味を惹起せずに咳反射を誘発できることが示された。
［実施例２］嚥下障害改善
基礎疾患を有する高齢者男女３名に対し、鼻からカテーテルを口蓋垂の高さまで挿入し、コントロール（水）と各種濃度のカプシノイド溶液（0.1, 0.01, 0.001μM）を１ml滴下し、嚥下反射が起こるまでの潜時（秒、舌骨が挙上して下りてくるまでの時間）を測定した。結果を表１に示す。また、コントロールを100％としたときの潜時の３名の平均値を図１に示す。カプシノイド投与群では、顕著にコントロール時に比して嚥下反射が改善され、図１に示されるように容量依存的な嚥下反射時間の短縮が認められた。
基礎疾患を有する高齢者男女３名に対し、鼻からカテーテルを口蓋垂の高さまで挿入し、コントロール（水）と各種濃度のカプシノイド溶液（0.1, 0.01, 0.001μM）を１ml滴下し、嚥下反射が起こるまでの潜時（秒、舌骨が挙上して下りてくるまでの時間）を測定した。結果を表１に示す。また、コントロールを100％としたときの潜時の３名の平均値を図１に示す。カプシノイド投与群では、顕著にコントロール時に比して嚥下反射が改善され、図１に示されるように容量依存的な嚥下反射時間の短縮が認められた。
本発明の嚥下障害改善剤は、嚥下障害を改善し、嚥下障害のある患者のＱＯＬ（quality of life）を向上させることができる。
Claims (4)
- カプシノイドを含有することを特徴とする嚥下障害改善剤。
- 請求項１に記載の嚥下障害改善剤を含有する嚥下障害改善用の医薬組成物。
- カプシノイドの含有量が１ｎｍｏｌ／ｋｇ〜１０ｎｍｏｌ／ｋｇである請求項２に記載の医薬組成物。
- 嚥下障害改善用の医薬組成物の製造における、カプシノイドの使用。
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