JP5217050B2 - リパーゼ含有組成物およびこれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、酵素含有組成物に関し、より詳細には、低リパーゼ分泌によって特徴付けられる障害の処置のためのリパーゼ含有組成物に関する。
代謝疾患または胃腸疾患は、しばしば、その機能が生化学的経路の特定の点において必要である効果的な酵素を欠くことから生じる。例えば、不適切なリパーゼレベルは、脂肪吸収不良を含む種々の消化障害に由来し得る。脂肪吸収不良は、膵臓リパーゼ分泌が正常レベルの5〜10%下に落ちる場合、しばしば嚢胞性線維症、慢性膵炎、および他の膵臓障害を患う患者を発生される。通常観察される脂肪吸収不良の結果としては、腹部の不快、脂肪便(steatorrhea)(脂肪便(fatty acid))、必須脂肪酸(EFA)欠乏、脂溶性ビタミン(例えば、A、D、E、およびK)欠乏、および全身性成長障害が挙げられる。
本発明は、一部、タンパク質分解性分解および酸分解に対して高度に耐性である架橋結晶形態のリパーゼを含む組成物の発見に基づく。架橋結晶リパーゼはプロテアーゼおよび酸に対して高い安定性を示すので、この組成物は、胃腸疾患を患う患者に低用量で投与され得る。1つの局面において、本発明は、架橋リパーゼ結晶、プロテアーゼ、およびアミラーゼを含む組成物を提供する。この組成物中のリパーゼ結晶は、多機能架橋剤で架橋され、そして好ましくはpH1〜9で安定である。好ましくは、この酵素は、約2.0〜9.0のpH範囲で活性である。より好ましくは、この酵素は、pH4〜7において活性である。
本発明は、上部胃腸管と関連する過酷な状態に対する曝露後に予期せず活性な架橋リパーゼ結晶を含む組成物を提供する。この状態としては、胃の酸性環境(すなわち、低いpH)および胃腸管に存在する高レベルのプロテアーゼが挙げられる。好ましい実施形態において、この組成物は、胃の高い酸性な胃環境を通じた長期の組成物で提供され、そして被験体の腸へのこの組成物中の酵素の送達を可能にする。
本発明は、リパーゼ結晶、プロテアーゼおよびアミラーゼを含む組成物を提供する。このリパーゼ結晶は、好ましくは、架橋結晶のような組成物中に存在する。
酸安定性のタンパク分解耐性リパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼを含む薬学的組成物がまた、本発明に含まれる。好ましくは、このリパーゼは、結晶性形態、例えば架橋された結晶性形態で存在する。
哺乳動物における胃腸の疾患を処置または予防するための方法もまた、本発明に含むまれる。この方法に従って、治療的有効量の架橋結晶性リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ組成物が、処置を必要としている被験体へ投与される。この被験体は、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウマ、ウシ、または他の哺乳動物であり得る。好ましくは、この組成物は、経口投与される(例えば、食事時間に)。例えば、この組成物は、摂食の直前、または摂食中に投与され得る。
米国薬局方によって記載されるように、オリーブオイルから放出される脂肪酸を水酸化ナトリウムに対して滴定することによって、Burkholderia cepaciaリパーゼの活性を決定した(Assay for lipase activity in Pancreatin,USP 24,2000,1254〜1255)。USP単位でのリパーゼ活性は、標準の活性に対する比較によって、USP Pancreatin Lipase RSのラベル上に表示されるリパーゼ活性を用いて、計算した。リパーゼ活性の1USP単位は、リパーゼ活性についてのアッセイの条件下で、pH9.0および37℃にて、1分間当りに、1.0μEqの酸を遊離促進する酵素の量である。
オリーブオイルアッセイを用いて、リパーゼ活性を測定した。pH7.7緩衝液中で、オリーブオイルに対する活性についてリパーゼ上清サンプルをアッセイした。このアッセイを、Pharmaceutical Enzymes−Properties and Assay Methods, RuyssenおよびLauwers、(編),Scientific Publishing Company,Ghent,Belgium(1978)中に記載される手順へのわずかな改良を用いて、滴定して行った。
1.オリーブオイルエマルジョン:16.5gmのアラビアゴム(Sigma)を180mlの水および20mlのオリーブオイル(Sigma)へ溶解し、そしてQuick Prep mixerを3分間使用して、乳化した。
2.滴定液:0.05M NaOH;
3.溶液A:3.0M NaCl;
4.溶液B:75mM CaCl2.2H2O;
5.混合液:40mlの溶液Aを20mlの溶液Bおよび100mlのH2Oへ混合した;
6.0.5%アルブミン。
50mlのオリーブオイルエマルジョン(溶液1)を40mlの混合液(溶液5)および10mlの0.5%アルブミン(溶液6)へ加えることによって、基質を調製した。
リパーゼ基質溶液(溶液7)を水浴中で37℃まで加温した。最初、20mlの基質を反応容器へ加え、そして0.05M NaOH(溶液2)を用いてpHを7.7に調整し、そして掻き混ぜながら37℃に平衡化した。酵素を加えることによって反応を開始した。pHを7.7に維持するための0.05M NaOHを含む、酵素および基質の混合液を滴定することによって、反応の進行をモニターした。
米国薬局方によって記載されるような手順で、カゼインを基質として用いることによって、プロテアーゼの活性を決定した(Assay for protease activity in Pancreatin,USP 24,2000,1254〜1255)。USP単位でのプロテアーゼ活性は、標準の活性に対する比較によって、USP Pancreatin Amylase and Protease RSのラベル上に表示されるプロテアーゼ活性を用いて、計算した。プロテアーゼ活性の1USP単位は、プロテアーゼ活性のためのアッセイの条件下で15nmolのチロシンと同じ280nmでの吸光度を生じるペプチド(トリクロロ酢酸によって沈殿されない)の量が1分当りに遊離促進されるような初速度で、カゼインを加水分解する酵素の量である。
米国薬局方によって記載されるように、デンプンを基質として用いて、アミラーゼの活性を決定した(Assay for amylase activity in Pancreatin, USP 24, 2000, 1254−1255)。USP単位でのアミラーゼ活性は、標準の活性に対する比較によって、USP Pancreatin Amylase and Protease RSのラベル上に表示されるアミラーゼ活性を用いて、計算した。アミラーゼ活性の1USP単位は、0.16mEqのグリコシド結合が、アミラーゼ活性についてのアッセイの条件下で1分間当りに加水分解されるような初速度でデンプンを分解する酵素の量である。
Burkholderia cepacia由来のリパーゼ(リパーゼPS 3000−アミノ)(「LPS」、150gm)を、1000mLの蒸留脱イオン水に溶解し、そして3回交換しながら水に対して1晩中透析した。このタンパク質に、25%の終濃度になるまでtert−ブタノールを加え、そして1Mの酢酸ナトリウム緩衝液を10mMの終濃度になるまで加え、続いて1時間後、形成された沈殿を取り除くために遠心分離した。リパーゼの結晶は、15分以内に形成され始めた。次いで、回収前の16時間で、結晶化を進行させることができた。この手順によって、95%を超える収率(活性に基づいて)を得た。
母液(50mMリン酸緩衝液中の25%のtert−ブタノール(pH 8.5))中2mM ビス(スルホスクシンイミジル)基質BS(「BS」)を使用して、リパーゼ結晶の架橋を行った。4℃で1晩中(16時間)回転混和させながら、架橋を行った。16時間後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、上清を破棄した。この架橋を、10mM Tris−HClの存在下で母液を用いて過剰な試薬を洗浄除去し、任意の非反応性の架橋剤を不活性化することによって、終結した。最終的に、架橋Burkholderia cepacia酵素複合体(CLEC−BC)を、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)を使用して十分に洗浄し、4℃で保存した。
光学顕微鏡の下での確認および粒径測定のためのクールター計数器分析によって、処方物の結晶完全性をモニターした。この結晶の棒状およびそれらの大きさは、架橋後も変化していないままであった。
可溶性の、架橋リパーゼ結晶および非架橋リパーゼ結晶のフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルを、Nicolet型 550 Magna シリーズ分光計上で収集した(Biochemistry 31:9364〜70(1992)およびJ.Pharm.Sci.:84:415〜24(1995)中のDongらによって記載されるように)。非架橋リパーゼ結晶スラリーおよびCLEC−BCスラリーサンプル(各々約5〜10mg/ml)を、ARK ESPのセレン化亜鉛結晶上に置いた。アミドI領域(1600〜1700cm−1)下で二次導関数および曲線のフィッティングプログラムを使用する、二次構造の個々の成分の相対的面積の決定のためのGrams 32(Galactic Softwareから)を使用して、このスペクトルを収集し、そして処理した。非架橋可溶性リパーゼおよびCLEC−BCの両方は、二次構造において、いかなる主要な変化も有さない同一のスペクトルを与えた。
架橋酵素Burkholderia cepacia(「BC」)結晶の活性を試験した。
種々のpHレベルにおけるCLEC−BCの活性を、終点滴定を使用して、決定した。活性を、pH2.0、pH4.5、pH5.5、pH6.5、pH7.7およびpH9.0で決定した。これらのサンプルを、上述のpHレベルで15分間、pH STATを使用して、滴定した。次いで、各々のサンプルのpHは、直ちにpH7.7まで上昇し(pH9.0サンプル(これは、そのままで測定した)を除く)。pHが7.7まで上昇した場合は、コントロールを、15分間のインキュベートを行わずに、直ちに行った。
長時間にわたるCLEC−BCの安定性を、試験した。CLEC−BCの安定性を、37℃にて5時間、異なるpHレベルで決定した。CLECを、37℃にて5時間、pH2.0(グリシン・HCl緩衝液)、pH3.0(グリシン・HCl緩衝液)、pH4.0(酢酸緩衝液)、pH5.0(酢酸緩衝液)、pH6.0(リン酸緩衝液)、pH7.0(リン酸緩衝液)、pH8.0(リン酸緩衝液)、pH9.0(炭酸重炭酸緩衝液)、およびpH10.0(炭酸重炭酸緩衝液)に別々に懸濁した。CLECの安定性を、ゼロ時と5時間の終時にCLECの活性を評価することによって決定した。可溶性BC酵素の安定性をまた、5時間の期間にわたってpH2.0にて試験した。活性を、開始活性の割合として測定した。
BC−CLEC処方物の溶解度を、10mMのグリシン・HCl緩衝液(pH2.0)を用いた酸性条件下にて決定した。CLECを、10mMのグリシン・HCl緩衝液(pH2.0)を用いて洗浄し、そして37℃にて5時間、タンブリングしながら同緩衝液中に懸濁した。0.22μmのフィルターにアリコートを通過させることによって、結晶溶解を試験した。タンパク質(Bradford法)および脂肪分解活性(オリーブ油を用いたりパーゼアッセイ)を、溶解した結晶の量を与えるろ液(可溶性CLEC)において決定した。結晶(CELC)の活性を決定するために、可溶性酵素活性を、サンプル中の総活性(ろ過前の活性)から差し引いた。
タンパク質分解性分解に対する安定性を、種々のプロテアーゼ(例えば、ペプシン(これは、胃の中に存在する)、およびトリプシンまたはキモトリプシン(これらは、十二指腸中に存在する))とともにCLECをインキュベートすることによって評価した。さらに、プロテアーゼブロメラインを試験した。なぜなら、それを、膵臓の抽出物中のプロテアーゼの代わりに組合せ療法において含まれるよう選択したためである。各CLECを、10:1(w/w)のCLECのプロテーゼに対する比率で、ペプシンについて10mMのグリシン・HCl緩衝液(pH2.0)、トリプシン/キモトリプシンについて10mMのリン酸緩衝液(pH7.0)、またはブロメラインについて10mMの酢酸緩衝液(pH5.5)のいずれかの溶液中で、緩和な撹拌下で37℃にてインキュベートした。アリコートを毎時間得て、基質としてオリーブ油を用いて残余脂肪分解活性について測定した。
有効性研究およびバイオアベイラビリティ研究を、CLEC−BCの粒子(直径5〜20μm)の投与が膵臓機能不全を有するイヌにおいて脂肪便を矯正することを実証するために実施した。CLEC−リパーゼを用いた脂肪便の減少は、脂肪分解活性の残存に関連する。胃内容排出の緩徐化(これは、高脂肪食によって生じる)は、脂肪の消化および吸収を効率的にさせる脂肪とリパーゼの混合を増大する。
膵臓の窒素流出(azotorrhea)の矯正におけるCLEC−BC、ブロメライン、およびアミラーゼを含む組成物のバイオアベイラビリティを、試験した。有効性を、リパーゼVIOKASE(登録商標)およびCREON(登録商標)の添加の有効性と比較した。
Claims (15)
- (a)多官能性架橋剤で架橋されたBurkholderia cepaciaリパーゼ結晶;
(b)プロテアーゼ;および
(c)非晶質形態のアミラーゼ、
を含む組成物であって、該リパーゼ結晶はpH2.0〜pH9.0において活性である、組成物。
- 前記リパーゼ結晶が、pH1.0〜pH4.0を有する環境に少なくとも1時間曝露した後に活性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記リパーゼ結晶が、pH1.0〜pH4.0を有する環境に少なくとも2時間曝露した後に活性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記リパーゼ結晶が、pH1.0〜pH4.0を有する環境に少なくとも5時間曝露した後に活性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記多官能性架橋剤が、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレートである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミラーゼが、BacillusアミラーゼおよびAspergillusアミラーゼからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼが、真菌性プロテアーゼである、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼが、プロテアーゼ結晶である、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ結晶が、架橋されたプロテアーゼ結晶である、請求項8に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼが、非結晶形態である、請求項1に記載の組成物。
- ポリマー性キャリアをさらに含む請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、該ポリマー性キャリアのマトリックス内に封入されており、そして、pH1.0〜pH3.0を有する環境に少なくとも1時間該ポリマー性キャリアを曝露した後に、該組成物のうちの少なくとも50%が該マトリックス内に封入されたままであることを特徴とする、組成物。
- ヒトにおける胃腸障害を処置または予防するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物被験体における胃腸障害を処置または予防するためのものであって、該胃腸障害が、膵炎および膵臓不全からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物被験体における胃腸障害を処置または予防するためのものであって、該被験体が、嚢胞性線維症に罹患しているかまたは嚢胞性線維症の危険がある、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物被験体におけるタンパク質吸収率を60%を超えるまでに増加させるのに十分な量で該哺乳動物被験体に投与するのに適していることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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