JP5183611B2 - Cdrを移植されたiii型抗ceaヒト化マウスモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
ガンの診断及び治療への有望なアプローチは、診断及び治療作用物質を悪性腫瘍に直接搬送するターゲッティング抗体の使用を包含する。過去10年にわたって、様々な腫瘍特異的抗体及び抗体断片が、これらの抗体を薬物、毒素、放射性核種もしくは他の作用物質に複合する方法、及びこれらの複合体を患者に投与する方法と同様に、開発されている。これらの努力は多大な進歩をもたらしているが、様々のほとんど予期し得ない問題が、ある程度まで開発されている試薬の幾つかの診断上及び治療上の実用性を制限している。
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4ここで、FR及びCDRは上と同じ意味を有し、かつ下付文字「H」は重鎖領域を指す。)
別の好ましい態様は、上述のCDR及びFRのDNA配列を含む。
本出願においては、以下の用語又は略語が用いられる。この用語集に記される意味は、説明のためのみである。これらの用語の完全な意味は、当該技術分野の熟練者には明らかである。
「CEA」は、内胚葉起源の消化器系上皮のほとんどのアデノカルシノーマ並びに乳ガン及び非小細胞肺ガンのような他のガンにおいて発現する180kDa糖タンパク質であるガン胎児性抗原を指す。
他の略語は、Roitt et al., IMMUNOLOGY, 3rd ed. Mosby Year Book Europe Ltd. (1993)に従って用いられる。この文献は、引用することにより本明細書にそのまま組込まれる。
以下は、本発明の実施態様例である。
1.親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の相補性決定領域(CDR)と、ヒト抗体由来の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域のフレームワーク(FR)の各々とを含むヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、該ヒト化抗体は、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の特異性を保持するものの、ヒト患者において該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体よりも免疫原性が小さく、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のCDRが、KASQD VGTSV A(配列番号20)を含むCDRL1と、WTSTR HT(配列番号21)を含むCDRL2と、QQYSL YRS(配列番号22)を含むCDRL3とを含んでなり、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の重鎖可変領域のCDRが、TYWMS(配列番号23)を含むCDRH1と、EIHPD SSTIN YAPSL KD(配列番号24)を含むCDRH2と、LYFGF PWFAY(配列番号25)を含むCDRH3とを含んでなることを特徴とするヒト化モノクローナル抗体またはその断片。
9.配列番号2を含むマウスクラスIII抗CEA抗体重鎖又はその断片。
12.ガン患者の治療に使用するためのパラグラフ1〜4、7、10又は11の何れかに記載のモノクローナル抗体又はその断片。
13.ガン患者の治療に使用するためのパラグラフ12に記載のモノクローナル抗体又はその断片と治療物質との治療用組み合わせ物。
17.該放射性核種が131Iであることを特徴とする、パラグラフ16に記載のモノクローナル抗体、治療用組み合わせ物、又は複合体。
19.該治療物質が、ガン患者の治療に使用するための治療物質と結合しているパラグラフ14の複合体であることを特徴とするパラグラフ13の治療用組み合わせ物。
21.該イメージング剤が、放射性核種であることを特徴とするパラグラフ20の複合体。
23.パラグラフ22のDNA配列を発現するためのベクター。
24.パラグラフ22のDNA配列を発現する形質転換した細胞。
抗体産生細胞の培養
上記Hansen et al. (1993)及び上記Primus et al. (1983)に従い、クラスIII、抗CEAモノクローナル抗体を産性するマウス/マウスハイブリドーマ細胞系を確立した。
産生細胞系からのRNAの単離
MN14産生細胞を培養で増殖させ、遠心によって集めて洗浄した。全RNAを、このペレットの細胞から、Favaloro et al., Methods in Enzymology 65: 718 (1980)及びOrlandi et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 86: 3833 (1989)に従って単離した。これらは、参照することにより組込まれる。
cDNA合成及び重鎖可変領域の増幅
MN14産生細胞からのmRNAを、以下に記述されるように、cDNA合成の標準技術を用いるcDNA合成及びPCRによるDNA増幅に用いた。一般には、PCRに用いられるプライマーは、増幅産物のクローニングを容易にするため、それらの5’末端に制限エンドヌクレアーゼ切断部位を有していた。マウスIgG1重鎖の第1の定常領域ドメイン(「CH1」)をコードするDNAのセンス鎖の末端に相補的なオリゴヌクレオチドを、逆転写酵素による第1鎖cDNA合成の誘発に用いた。このプライマーの配列、CG1FOR、を表1に示す。下記表1には、本明細書で用いられる他のオリゴヌクレオチド配列も示される。
PCRにより得られた、MN14重鎖可変領域をコードするDNAのクローニング及び配列決定
CG1FOR、VH1BACKプライマー対を用いて得られた増幅産物をHindIII及びPstIで別々に消化した。これらの酵素の開裂部位はこれらのPCRプライマーに含まれる。このVH内部にも部位があるのかどうかを決定することが好ましかった。この制限断片のアガロースゲル分析は、このDNAの一端に近接する内部PstI部位の存在を示した。このPCR産物をHindIII及びPstIで消化し、M13mp18及びM13mp19にクローニングして、それぞれのクローンの挿入断片(インサート)のDNA配列を決定した。大部分のクローンが同じVHのDNAの挿入断片を有していた。
MN14の重鎖可変領域のアミノ酸配列の分析
VHのDNA配列から翻訳されたマウスMN14重鎖可変領域のアミノ酸配列を図1に示す(配列番号1及び配列番号2)。この配列とマウスVHサブグループを表す配列との比較は、MN14の重鎖可変領域がサブグループIIIB(Kabat et al. SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, U. S. Government Printing Office, 1987を参照)に属することを示した。
cDNA合成及びMN14 VKをコードするDNAの増幅
MN14のκ軽鎖をコードするcDNAを、上述の重鎖の可変領域をコードするcDNAと同様の方法でクローニングした。κ鎖cDNAの第1鎖を合成するための逆転写酵素を誘発するのに、幾つかのプライマーを用いた。プライマーの1つであるCK2FORの配列は、κ軽鎖遺伝子の定常領域(「CK」)の5’末端の配列から誘導した。他の2つのプライマー、VK1FOR及びVK3FOR、の配列は、κ軽鎖遺伝子の可変領域(「VK」)の3’末端の配列をベースとした。
PCRによって得られたMN14κ軽鎖可変領域のクローニング及び配列決定
選択されたPCR産物を、上記例4においてVHについて説明されているのと同様の様式で増幅プライマーに含まれる制限部位を用いて、M13mp18及びM13mp19にクローニングした。ヌクレオチド配列決定により、大部分の挿入断片がVK関連ではなかったことが明らかとなった。これは、VKのcDNAのクローニングを試みる場合、異例のことではなく、VH特異的プライマーよりもVK特異的プライマーを設計することが困難であるように思われる。
ヒト抗体の可変領域へのMN14のVH及びVKのCDRの移植
8.1 キメラ抗体発現ベクターの構築
マウス可変領域及びヒト定常領域からなるキメラ抗体の生成において、親マウス抗体と一緒に試験することは、正しい可変領域cDNAが単離されていることをチェックするのに役立った。また、成功したキメラ抗体は、ヒト化されたものの結合を評価する際、有用な対照としても機能する。発現のための可変領域のクローニングにおいて用いられた配列は前出のOrlandi et al. (1989)に記述されており、図3及び4に示されている。
M13KLHuVHAIGAのHindIII−BamHI断片をプラスミドpSVgptに挿入し、発現ベクターpSVgptKLHuAIGAHuIgG1を得た。同様に、M13HuVKのHindIII−BamHI断片をプラスミドpSVhygに挿入し、発現ベクターpSVhygMN14REIHuVKHuCKを得た。約5μgのpSVgptMN14MuVHHuIgG1及び10μgのpSVhygMN14MuVKHuCK DNAをPvulで直鎖状にして、170V、960μFのシングルパルスのBioRadモデル165BR1160ジーン・パルサー・エレクトロポレーター(Gene Pulser Electroporator)を通常通り用いるエレクトロポレーションにより、約107個の半集密SP2/0ミエローマ細胞に移した。24ウェルプレートにおいて、DMEM+10%FCS成長培地にマイコフェノール酸及びキサンチンを添加することにより、gpt遺伝子の発現について細胞を選択した。
ヒトNEWM VH、KOL VH及びREI VKフレームワークがヒト体内で寛容性であるように思われるため、それらを抗体の再構成のための基礎として選択した。MN14のVH(配列番号2)及びVK(配列番号4)とこれらのヒト可変領域とを並べたものを図5に示す(配列番号5〜7)。
MN14のCDRを導入するための開始点は、必須FR及び無関係のCDRをコードするDNAである。これらのテンプレートの可変領域は、用いられる発現ベクターに適合する形態、すなわち、HindIII−BamHI断片中にあり、本明細書にはプロモーター領域、シグナルペプチド及びイントロンDNAも含まれる(図3及び図4)。NEWM VHでのものについては、このテンプレートはM13VHPCR1(上記Orlandi et al.、及び下記8.3項)である。KOL FR及び無関係のCDRを含む、このテンプレートの誘導体を、KOLコード領域の生成に用いた。M13VKPCR1(上記Orlandi et al.)の誘導体をHuVKベクターの作製において用いた。得られたベクターを、M13NMHuVH、M13KLHuVH及びM13HuVKと名付けた。ヒト化MN14可変領域DNAを有するHindIII−BamHI断片を、本質的に例8.1においてキメラMN14発現ベクターの構築について記述される通りに、これらのM13ベクターから発現ベクターに移した。
(ii)Ser82Thr83Ala84Ala85からLysArgSerGlu(NMHuVhHKRSE、配列番号10)
(iii)Arg66Val67Thr68Met69Leu70からLysPheIleValSer(NMHuVhKFIVS、配列番号11)
NEWM VHの使用と平行して、我々はヒトKOL VHも再構成している。KOL VHは、Schmidt et al.,Z.physiol.Chem,364:713−747(1987)に説明されている。抗体のヒト化に用いられたFRはKabatに示されるものと同様である。このKOLベースのVHの本来のバージョンは、残基の可変性の観点で定義される(上記Kabat et al.)、MN14のCDR及び3つのさらなるマウス残基を有していた。NEWM VHを用いた場合と同様に、これらの置換のうちの2つが生じた。これは、βシートフレームワークから伸びる実際のペプチドCDR1構造ループが残基25〜32からなる(上記Chothia et al. 1987)ためである。28位及び30位での変更は、このループが全体としてマウス抗体から移植されるのを可能にする。KOL VHのArg残基がAsp110との塩架橋に関与し、NEWM VHを用いた場合と同様に、Arg94の保持がMN14のCDR3構造を撹乱することがあるように思われたため、MN14残基94が含められた。残基94の側鎖はCDR1の残基とも相互作用し得る。この基本MN14 KOLHuVH(配列番号12)に対してなされた他の変更は以下の通りである。
(ii)Ser24からAla24、Val48Ala49からIleGly、及びSer74からAla(KLHuVhAIGA、配列番号14)。
(iii)Ser24からAla24、Val48Ala49からIleGly、Ser74からAla及びPhe79からTyr(KLHuVhAIGAY、配列番号15)。
Ala24−CDR1のループは、残基29の側鎖のフレームワークへの浸透によって固定されている。残基24は、それが相互作用するものの1つである(Chothia et al., J. Mol. Biol. 227: 799-817 (1992))。
REI VLは、Epp et al., Eur. J. Biochem., 45: 513-24 (1974)に説明されている。REIフレームワークにおいては、結合を改善するための変更は行わなかった。Kabat et al. (1987)に示される配列からの変更は、M4からL、T39からK、Y71からF、L104からV、Q105からE、及びT107からKである。これらの変更は、MN14 CDRを移植するときに用いられるテンプレートに予め存在し、結合を改善するために特異的に作製されはしなかった。M4のLへの変更は制限部位を組込むが、残りの相違がREIフレームワークの異例の残基を取り除く。類似のフレームワークが、Foote et al., J. Mol. Biol. 224: 487-9 (1992)により、ヒトκサブグループIのコンセンサスと呼ばれている。
MN14のCDRを移植されたヒト化抗体の発現
MN14のCDRを移植されたヒト抗体の発現について安定に形質転換された細胞を上述の方法で選択し、クローニングして個々の産生細胞系を確立した。これらの系の各々を検定し、正しい抗体の産生を決定して、産生の効力を評価した。抗体のクラスを決定し、抗CEA結合親和性を評価した。
細胞培養物中で発現したMN14のCDRを移植されたヒト化抗体の精製
MN14のCDRを移植されたヒト抗体の最良産生細胞系を培養し、その成長培地を集めて、0.2ミクロン膜を通して濾過した。その後、抗体を、プロテインAクロマトグラフィー、次いでイオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーのような他の通常の精製ステップにより精製した。通常の遠心により、細胞をペレット化した。その上清液から、上述のように抗体を精製した。
診断におけるヒト化MN14モノクローナル抗体の使用
A.動物研究
ヒト結腸ガンを有するヌードマウスにおいて、標識ヒト化MN14 IgGの生体内の分配を測定した。放射性位置測定研究に対しては、4〜5週齢雌胸腺欠損マウス(nu/nu、Harlan、Indianapolis、IN)に、胸腺欠損マウスにおいて順次増殖させた異種移植片から調製したLS174Tヒト結腸アデノカルシノーマ(Sharkey et al., Cancer Res., 50: 828-34 (1990))の10%懸濁液0.2mlを皮下に移植した。腫瘍の発達を2週間待った後、これらのマウスに、20μCi(約2μg)の131I標識ヒト化MN14モノクローナル抗体を静脈内注射した。その後、時々、4〜5匹のマウスの群を屠殺し、上記Sharkey et al.に従い、組織中で放射活性の位置を測定した。表2のデータは注射された用量/組織gの%及び腫瘍:非腫瘍比を示す。
ヒト化MN14 IgGのターゲッティング及び薬物速度論的挙動の先行調査のため、患者を、米国分子薬剤及び免疫学センター(Center for Molecular Medicine and Immunology)、Newark、NJで、インスティチューショナル・レビュー・ボード(Institutional Review Board)認可プロトコルに処した。図12に示されている結果の場合、その男性患者は、肝臓に転移している結腸直腸ガンを有していた。彼に131I−hMN14 IgG(8mCi、0.6mg抗体)を静脈注射し、6日間にわたって撮像した。続いて、この患者に等用量のmMN14 IgGを注射した。図12に示される像は、各注射の約140時間後の腹部前面の像を示す。これらの像は、直接比較することができるように、正確に同じ濃度に調整されている。これらの結果は、親マウス抗体のみならずこのヒト化抗体がCEA産生腫瘍によって取り込まれることを示す。これらの実験は、本発明のヒト化MN14 mAbを用いるヒトCEA産生結腸ガンの診断が実用上有用なものであることを立証する。
Claims (8)
- 親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の相補性決定領域(CDR)と、ヒト抗体由来の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域のフレームワーク(FR)領域の各々とを含むヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、該ヒト化抗体は、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の親和性を保持するものの、ヒト患者において該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体よりも免疫原性が小さく、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のCDRが、KASQDVGTSVA(配列番号20)からなるCDRL1と、WTSTRHT(配列番号21)からなるCDRL2と、QQYSLYRS(配列番号22)からなるCDRL3とを含んでなり、該親マウスクラスIII抗CEAモノクローナル抗体の重鎖可変領域のCDRが、TYWMS(配列番号23)からなるCDRH1と、EIHPDSSTINYAPSLKD(配列番号24)からなるCDRH2と、LYFGFPWFAY(配列番号25)からなるCDRH3とを含む、ヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片に結合した診断剤又は治療剤を含む複合体。
- 該治療剤が、細胞障害剤又は免疫調節剤を含む、請求項2に記載の複合体。
- 該細胞障害剤が、ドキソルビシン、メソトレキセート、タキソール、リシンA又は放射性核種を含む、請求項3に記載の複合体。
- 該診断剤が、イメージング剤を含む、請求項2に記載の複合体。
- 該イメージング剤が、放射性核種又は金属キレート剤を複合した放射性核種である、請求項5に記載の複合体。
- 該放射性核種が、ヨウ素、イットリウム又はテクネチウムである、請求項6に記載の複合体。
- 請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離されたDNA。
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