JP5133872B2 - クロマトグラフィー精製のための方法及び装置 - Google Patents
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Description
予備的で分析的な溶媒グラジエントバッチ溶出に対してもっともよく用いられるのは、時間に関する線形溶媒グラジエントである。矩形等温線を有する生体分子に対しては、線形グラジエント溶出は多くの場合唯一の有益な溶出法である。本研究で導入されるシステムは、バッチシステムで用いられるような準線形グラジエントを使用する。
−セクションα: 精製された中間生成物をシステムから洗い出すが、重い不純物はセクション内部に保持する。
−セクションβ: 重い不純物で汚染されている中間生成物をセクションδへ洗い流すが、純粋な重い不純物はセクション内部に保持する。
−セクションγ: 重い不純物を洗い出し、セクションのクロマトグラフィーカラムを洗浄する。定置洗浄(CIP)。
−セクションδ: 軽い不純物をシステムから洗い出すが、目的生成物はセクション内部に保持する。供給物を精製システムに取り入れる。
−パルス供給される場合、セクションδは、供給が連続の場合より、1つだけ少ないカラムを必要とする。
−重い不純物が中間生成物よりずっと強く吸着する場合、セクションβはカラムを含まない。
−うまくゆけば、プロセスは溶媒グラジエントを利用せずに操作することも可能である。
7カラムを使用し、大きさはシングルバッチカラムと同じである。
−セクションα: 26.8〜31.0分の間に起こったことを行う。
−セクションβ: 31.0〜38.0分の間に起こったことを行う。
−セクションγ: 38.0〜43.0分の間に起こったことを行う。
−セクションδ: 0.0〜26.8分の間に起こったことを行い、セクションβの出口(outlet)を収集する。システム内に供給を行う。
図6に示した配置に対して、供給(feeding)から純粋な目的中間生成物が通り抜ける時間までのグラジエントを、カラム4及び5に移すとする。より多い流量で操作されるカラムがプロセスを制限している。ここでの例においては、カラム5がグラジエントのより長い部分にわたって走行し(Start_A−t_Start=18分)、カラム4はより短い部分にわたって走行する(Start_Frac−Start_A=26.8−18=8.8分)。生産性に関して最適なのは、カラム4とカラム5が同じ流量で操作される場合であろう。
[実験的検証−カルシトニンの精製]
−セクションγ:(1カラム)
カラム1は、システム外に成分Cを流し出す。
−セクションβ:(1カラム)
カラム2は、Cにより汚染されている、少量で有益な量のBを流し出す。Bをリサイクルするために、カラム2の液体出口流がカラム5に洗い流される。
−セクションα:(1カラム)
カラム3は、精製された生成物Bを洗い出す。可能な限りの高純度を保証するために新しい溶媒が使用される。
−セクションδ:(5カラム)
カラム4は、Aにより汚染されている、少量だが有益な量のBを洗い出す。この例では、新しい溶媒が使用される。カラム4のもう1つのタスクは、CとB間の部分的分離である。線形グラジエント状態でカラム4を走行するのは理にかなっている。溶出した溶媒はリサイクルのためにカラム7に洗い流される。
カラム5は、Aの大部分をカラム8へ洗い出す。ここで使用される溶媒は、カラム2(セクションβ)からくるリサイクルされた溶媒と正確なモディファイア濃度を調整するために必要であるポンプ5からの弱溶媒からなる。カラム5のもう1つのタスクは、CとB間の部分的分離である。
カラム6は、供給カラムである。ここで流量は、大きな理論段数と幅の狭い装填プロファイルを得るために、できるだけ小さくするべきである。
カラム7は、リサイクルカラムである。そのタスクは、a)カラム4の出口からA+Bを受け取り、b)BからAをできるだけ十分に分離する、ことである。ここで使用される溶媒は、カラム4からくるリサイクルされた溶媒と、正確なモディファイア濃度を調整するために必要とされるポンプP7からの弱溶媒からなる。
カラム8も、リサイクルカラムである。そのタスクは、a)カラム5の出口からA+Bを受け取り、b)BからAをできるだけ十分に分離する、ことである。ここで使用される溶媒は、カラム5からくるリサイクルされた溶媒とポンプP8からの弱溶媒からなる。
溶媒A: 水998.5g/l、H3PO4(85%)1.17g/l
溶媒B: 純粋アセトニトリル
供給物: Aに溶解させた純度43%の0.9g/l未処理カルシトニン
切り替え時間: t*=6分
ポンプ1 0.25ml/min、0.73t*に60.0%Bから30.1%B
ポンプ2 0.75ml/min、t*に24.31%Bから29.13%B
ポンプ3 0.13ml/min、t*に24.31%Bから24.31%B
ポンプ4 0.15ml/min、t*に24.31%Bから24.31%B
ポンプ5 0.13ml/min、t*に24.31%Bから1.29%B
ポンプ6 0.045ml/min、(カラム6へ供給物、0.03ml/minで純粋Bをカラム8へ)
通常、生体分子を完全に精製するために、又は安全な制限を満たすためには、一種類のクロマトグラフィー分離では十分でない。そこで、例えばイオン交換クロマトグラフィー(IEX)とその後疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)というように、連続する2つのシステムを用いることができる。2つの精製システムは、例えば図17のように、続けておくことができる。供給物Fが第1のシステムのセクションδ1に導入される。システム1からの精製された中間画分は、システム2のδセクションに装填される。塩又は有機モディファイアもシステム2のこのセクションδ2に導入される。例えば1つの切り替えの3分の1内にα1の出口をパルスする(pulse)ことが可能である。切り替えの残り3分の2を、セクションδ2の装填カラムからトレーサーを洗い出すために用いることができる。両プロセスは連続しているため、2つのシステムは異なる切り替え時間で操作できる。システム2はセクションα1からの部分的に精製された出口(outlet)のクロマトグラムから設計することができる。
準又は半連続操作用の最も明白な構成は、既に上述したように、セクションα、β及びγを結合して、経時段階的に図5に示すようにセクションα、β及びγのアウトプットと等しい個々の画分を取り出し、図5中の相当する要素のインプットに供給する、1つのカラムにすることもできる。
より少数のカラムを使用するための非常に効果的な別の方法は、セクションのペア結合である。つまり、例えばセクションδ+αやセクションβ+γのような結合、又はより正確に言えば、ペアγ+β;α+δg;δf+δr;又は同等にβ+α;δg+δf;δr+γである。
1.カラムから重い不純物Cをすべて取り出す。
2.このカラムから中間生成物Bをすべて取り出すが、重い不純物Cはこのカラムに保持する。
3.重い不純物Cはこのカラムから取り出さず、中間生成物Bだけを確実に取り出す。
4.カラムから軽い不純物Aをすべて取り出すが、中間生成物Bはカラムに保持する。
5.供給物Fをカラムに取り入れ、第1の軽い不純物Aをカラムから取り出す。
6.確実に中間生成物Bをカラムから離れないようにし、トレーサーをカラムから取り除く。
図22の構成の全体的な切り替えスキームを図23に図示する。
本発明の要旨の範囲で、3カラム半連続プロセスを2カラムだけに減らすことも可能であるが、その場合、軽い画分Cと重い画分Aのリサイクルを同時に実施することはできず、その上段階的でなければならない。
既に上述したように、数種の精製を含む1つのプラント内で、本発明の精製ユニットを連結することもできる。上記の精製ユニットにつきわずか3カラムまで減らすことは、例えば以下に示すような好ましい操作モードを提供する。
−陽イオン交換(CEX)
−陰イオン交換(AEX)
−疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)
を含むことができる。
半連続精製プロセスの連続的構成を図29に提案する。ここでは、「CEX」、「AEX」と「HIC」が1つのプラント内で連結されている。
2. 排水管
3. 第1の短絡
4. 第2の短絡
5. 第1の「分離した」カラム
6. 第2の「分離した」カラム
11. 純粋なC
12. リサイクル
13. 分別
14. リサイクル
15. 純粋なA
16. モディファイアグラジエント
21. システム1、Iex
22. システム2、HIC又は逆相
23. 精製された生成物
24. 塩又は有機モディファイア
a. 精製プロセスの第1セクション
b. 精製プロセスの第2セクション
c. 精製プロセスの第3セクション
d. 精製プロセスの第4セクション
A,B,C,D: 画分
A. 軽い画分
B. 中間画分、目的生成物
C. 重い画分
s 溶媒
E1 抽出物1
E2 抽出物2
R ラフィネート
F 供給物
t 時間
t* 切り替え時間
tr トレーサー
bf 切り替え前
af 切り替え後
Cmod,v 可変モディファイア濃度
Cmod,c ポジションごとの一定のモディファイア濃度
Cmod モディファイア濃度
Claims (23)
- 混合物が少なくとも1つの溶媒(s)によって供給される少なくとも2つの個々のクロマトグラフィーカラムを用いた多成分混合物(F)の精製のためのプロセスであって、
前記多成分混合物(F)は少なくとも、軽い不純物(A)、精製されるべき中間生成物(B)及び重い不純物(C)を含み、
カラムは、1つのカラムの出口が中間生成物(B)を収集するために使用される、少なくとも1つのバッチモードポジションと、少なくとも1つのカラムの出口が少なくとも1つの他のカラムの入口と流体的に接続されている、少なくとも1つの相互接続モードポジションで走行され、
前記バッチモードと前記相互接続モードは、同期的あるいは連続的に実現され、
切り替え時間(t*)後又は内に、前記カラムが前記溶媒流れの通常方向と反対方向にそのポジションを移動させられ、 前記カラムは少なくとも4つのセクション(α,β,γ,δ)に分類され、そのうち、第1のセクション(α)は溶媒(s)の少なくとも1つの入口と精製された中間生成物(B)用の少なくとも1つの出口を備え、精製された中間生成物(B)はシステムの外に洗い出すが、重い不純物(C)はセクション(α)内部に保持し、
第2のセクション(β)は溶媒(s)の少なくとも1つの入口と第4のセクション(δ)の入口に接続された少なくとも1つの出口を備え、重い不純物(C)で汚染されている中間生成物(B)は前記出口を通して第4のセクション(δ)へと洗い流すが、純粋な重い不純物(C)は第2のセクション(β)内部に保持し、
第3のセクション(γ)は溶媒(s)の少なくとも1つの入口と重い不純物(C)用の出口を1つ備え、重い不純物(C)は前記出口を通して洗い出し、クロマトグラフィーカラムを洗浄し、
第4のセクション(δ)は第2のセクション(B)の出口のアウトプットを受けるための少なくとも1つの入口と、多成分混合物(F)を供給するための少なくとも1つの入り口と軽い不純物(A)用の少なくとも1つの出口を備え、軽い不純物(A)はシステム外へ洗い出すが、中間生成物(B)はセクション(δ)内部に保持し、
前記複数のセクションの機能を、同期的あるいは連続的に実行し、
切り替え時間(t*)後又は内に、第1のセクション(α)からの最後のカラムを第2のセクション(β)の第1のポジションへ動かし、第2のセクション(β)の最後のカラムを第3のセクション(γ)の第1のポジションへ動かし、第3のセクション(γ)の最後のカラムを第4のセクション(δ)の第1のポジションへ動かし、第4のセクション(δ)の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のカラムになるように動かし、
セクション(α;β;γ;δ)の分類がただ1つの(single)カラムにより実現される場合、個々のセクション(α;β;γ;δ)の機能は、1切り替え時間(t*)内に相互接続溶出のステップとバッチ溶出を有するステップを選択的に交互に行いながら連続的に実行されるプロセス。 - 多成分混合物(F)の精製のために、前記混合物が少なくとも1つの溶媒(s)によって供給される少なくとも3つの個々のクロマトグラフィーカラムを用いた、請求項1に記載のプロセス。
- セクション(α,β,γ,δ)の少なくとも1つに供給される溶媒(s)が、切り替え時間(t*)中、連続的に成分を変化させ、及び/又は、超臨界溶媒の場合、セクション(α,β,γ,δ)の少なくとも1つに供給される超臨界溶媒(s)が、切り替え時間(t*)中、連続的に密度を変化させる、請求項1又は2に記載のプロセス。
- セクション(α,β,γ,δ)の全てに供給される溶媒(s)が、切り替え時間(t*)中、増加又は減少するモディファイア濃度に伴い、連続的に成分を変化させ、及び/又は、超臨界溶媒の場合は、切り替え時間(t*)中、増加又は減少する密度に伴い、密度を変化させ、
カラムの移動後、各カラム中のモディファイア濃度(Cmod)/密度は、カラムの新しいポジションにおける超臨界溶媒の濃度/密度のベース濃度であり、次の切り替え時間(t*)中に各カラム内のモディファイア濃度(Cmod)/密度が、カラムのさらなる移動後、次のポジションのベース濃度/密度まで増加又は減少されるように、第4(δ)から第1(α)セクションまでの一連のカラムに沿って、モディファイア濃度(Cmod)/密度が増加又は減少している、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。 - セクション(α,β,γ,δ)の全て又はいくつかに供給される溶媒(s)が、切り替え時間(t*)中、線形的又は準線形的又は非線形的に、連続的に成分及び/又は密度を変化させる、請求項4に記載のプロセス。
- セクション(α,β,γ,δ)の全て又はいくつかに供給される溶媒(s)が、切り替え時間(t*)中、線形的又は準線形的又は非線形的に、連続的に成分及び/又は密度を変化させ、前記モディファイアの濃度をそのような方法で変化させる、請求項4記載のプロセス。
- 各溶媒入り口において、個々のモディファイアの一定ベース濃度(Cmod,c)を有する溶媒が供給され、流量及び/又は成分が変化する溶媒流が、いくつかの入口に供給され、システムに沿って勾配を作るために、個々のモディファイアの一定ベース濃度(Cmod,c)を有する溶媒と混合される、請求項4又は5に記載のプロセス。
- 各溶媒入り口において、個々のモディファイアの一定ベース濃度(Cmod,c)を有する溶媒が供給され、流量及び/又は成分、すなわちモディファイア濃度(Cmod,v)が変化する溶媒流が、いくつかの入口に供給され、システムに沿って勾配を作るために、個々のモディファイアの一定ベース濃度(Cmod,c)を有する溶媒と混合される、請求項4又は5に記載のプロセス。
- 少なくとも1つのセクション(α,β,γ,δ)が少なくとも2つのカラムを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 第2のセクション(β)が少なくとも2つの向流の連続的に接続されたカラムを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 第4のセクション(δ)が、3つのサブセクション(δf,δg,δr)に分類された少なくとも3つのカラム、又はこれらのサブセクションの機能を連続的に提供するより少ないカラムを含み、第1のサブセクション(δf)は、多成分混合物(F)を供給するための少なくとも1つの入口と、システムの外にあるいは第3のサブセクション(δr)の入口へ軽い不純物(A)を直接取り除くための少なくとも1つの出口を含み、
第2のサブセクション(δg)は、第2のセクション(β)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、第3のサブセクション(δr)の少なくとも1つの入口に接続された少なくとも1つの出口を含み、
第3のサブセクション(δr)は、第2のサブセクション(δg)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入り口と、場合により、第1のサブセクション(δf)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口を含み、
1切り替え時間(t*)後又は内に、第1のサブセクション(δr)からのカラムが第2のサブセクション(δg)の第1のポジションに動かされ、第2のサブセクション(δg)の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のポジションに動かされ、第3のセクション(γ)の最後のカラムが第3のサブセクション(δr)の第1のポジションに動かされ、第3のサブセクション(δr)の最後のカラムが第1のサブセクション(δf)のカラムになるように動かされ、
セクション(δf,δg,δr)の機能は、同期的あるいは連続的に実行される、請求項1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。 - 第4のセクション(δ)が、3つのサブセクション(δf,δg,δr)に分類された少なくとも3つのカラム、又はこれらのサブセクションの機能を連続的に提供するより少ないカラムを含み、第1のサブセクション(δf)は、多成分混合物(F)をシステムの全体流量より低い流量で供給するための少なくとも1つの入口と、システムの外にあるいは第3のサブセクション(δr)の入口へ軽い不純物(A)を直接取り除くための少なくとも1つの出口を含み、
第2のサブセクション(δg)は、第2のセクション(β)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、第3のサブセクション(δr)の少なくとも1つの入口に接続された少なくとも1つの出口を含み、
第3のサブセクション(δr)は、第2のサブセクション(δg)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入り口と、場合により、第1のサブセクション(δf)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口を含み、
1切り替え時間(t*)後又は内に、第1のサブセクション(δr)からのカラムが第2のサブセクション(δg)の第1のポジションに動かされ、第2のサブセクション(δg)の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のポジションに動かされ、第3のセクション(γ)の最後のカラムが第3のサブセクション(δr)の第1のポジションに動かされ、第3のサブセクション(δr)の最後のカラムが第1のサブセクション(δf)のカラムになるように動かされ、
セクション(δf,δg,δr)の機能は、同期的あるいは連続的に実行される、請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記システムが3つのカラムを含み、第1の(α)、第2の(β)及び第3の(γ)セクションの機能はただ1つの(single)カラムにより実現され、1切り替え時間内に、このただ1つのカラムは、
まず、溶媒用の入口を備え、その出口を中間生成物(B)を収集するために使用する第1の(α)セクションの機能を行い、一方、第4の(δ)セクションの機能を供給しているカラムが直列に接続され、第4の(δ)セクションの出口を用いて軽い不純物(A)が収集され、
次に、このただ1つのカラムは、溶媒用の入口を備え、その出口が第4の(δ)セクションの第1のカラムに直接接続される第2の(β)のセクションの機能を行い、一方、第4の(δ)セクションの機能を提供しているカラムが直列に接続され、第4の(δ)セクションの出口を用いて軽い不純物(A)が収集され、
次に、このただ1つのカラムは、溶媒用の入口を備え、その出口が重い不純物(C)を収集するために使用される第3の(γ)のセクションの機能を行い、一方、第4の(δ)セクションの機能を提供しているカラムが直列に接続され、第4の(δ)セクションの出口を用いて軽い不純物(A)が収集され、第4の(δ)セクションの機能を提供しているカラムの間で、多成分混合物(F)が第4の(δ)セクションに供給される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 一組のセクション(α;β;γ;δ/δg,δf,δr)の連続する機能が1つのカラム内で結合され、1切り替え時間内に、相互接続溶出のステップとバッチ溶出を有するステップが、それらの機能を連続的に実行しながら交互に起こる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 第4のセクション(δ)が、3つのサブセクション(δf,δg,δr)を含み、
第1のサブセクション(δ f )は、多成分混合物(F)を供給するための少なくとも1つの入口と、システムの外にあるいは第3のサブセクション(δ r )の入口へ軽い不純物(A)を直接取り除くための少なくとも1つの出口を含み、
第2のサブセクション(δ g )は、第2のセクション(β)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、第3のサブセクション(δ r )の少なくとも1つの入口に接続された少なくとも1つの出口を含み、
第3のサブセクション(δ r )は、第2のサブセクション(δ g )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入り口と、場合により、第1のサブセクション(δ f )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口を含み、
1切り替え時間(t * )後又は内に、第1のサブセクション(δ r )からのカラムが第2のサブセクション(δ g )の第1のポジションに動かされ、第2のサブセクション(δ g )の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のポジションに動かされ、第3のセクション(γ)の最後のカラムが第3のサブセクション(δ r )の第1のポジションに動かされ、第3のサブセクション(δ r )の最後のカラムが第1のサブセクション(δ f )のカラムになるように動かされ、
サブセクション(δ f ,δ g ,δ r )の機能は、同期的あるいは連続的に実行され、
全システム中に3つのカラムが備わっており、これら3つのカラムが、1切り替え時間の第1の部分の範囲では、相互接続溶出のステップ(CCL)で連続的に接続され、前記切り替え時間の第2の部分の範囲では、多成分混合物(F)の個々の画分(A、B、C)を取り出すためにバッチステップ(BL)で駆動される、請求項14に記載のプロセス。 - 第4のセクション(δ)が、3つのサブセクション(δf,δg,δr)を含み、
第1のサブセクション(δ f )は、多成分混合物(F)を供給するための少なくとも1つの入口と、システムの外にあるいは第3のサブセクション(δ r )の入口へ軽い不純物(A)を直接取り除くための少なくとも1つの出口を含み、
第2のサブセクション(δ g )は、第2のセクション(β)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、第3のサブセクション(δ r )の少なくとも1つの入口に接続された少なくとも1つの出口を含み、
第3のサブセクション(δ r )は、第2のサブセクション(δ g )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入り口と、場合により、第1のサブセクション(δ f )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口を含み、
1切り替え時間(t * )後又は内に、第1のサブセクション(δ r )からのカラムが第2のサブセクション(δ g )の第1のポジションに動かされ、第2のサブセクション(δ g )の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のポジションに動かされ、第3のセクション(γ)の最後のカラムが第3のサブセクション(δ r )の第1のポジションに動かされ、第3のサブセクション(δ r )の最後のカラムが第1のサブセクション(δ f )のカラムになるように動かされ、
サブセクション(δ f ,δ g ,δ r )の機能は、同期的あるいは連続的に実行され、
全システム中に4つのカラムが備わっており、これら4つのカラムが、1切り替え時間の第1の部分の範囲では、相互接続溶出のステップ(CCL)で連続的に接続され、前記切り替え時間の第2の部分の範囲では、多成分混合物(F)の個々の画分(A、B、C)を取り出すためにバッチステップ(BL)で駆動され、このバッチステップ(BL)ではカラムの1つがゼロに近いか又は等しい流量を有する、請求項14に記載のプロセス。 - 前記システムが2つのカラムを備え、第4のセクション(δ)が3つのサブセクション(δf,δg,δr)を含み、
第1のサブセクション(δ f )は、多成分混合物(F)を供給するための少なくとも1つの入口と、システムの外にあるいは第3のサブセクション(δ r )の入口へ軽い不純物(A)を直接取り除くための少なくとも1つの出口を含み、
第2のサブセクション(δ g )は、第2のセクション(β)のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、第3のサブセクション(δ r )の少なくとも1つの入口に接続された少なくとも1つの出口を含み、
第3のサブセクション(δ r )は、第2のサブセクション(δ g )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入り口と、場合により、第1のサブセクション(δ f )のアウトプットを取り上げるための少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口を含み、
1切り替え時間(t * )後又は内に、第1のサブセクション(δ r )からのカラムが第2のサブセクション(δ g )の第1のポジションに動かされ、第2のサブセクション(δ g )の最後のカラムが第1のセクション(α)の第1のポジションに動かされ、第3のセクション(γ)の最後のカラムが第3のサブセクション(δ r )の第1のポジションに動かされ、第3のサブセクション(δ r )の最後のカラムが第1のサブセクション(δ f )のカラムになるように動かされ、
サブセクション(δ f ,δ g ,δ r )の機能は、同期的あるいは連続的に実行され、
前記2つのカラムは、
前記切り替え時間の第1の部分で、連続溶出のために直列に接続され、一方、出口を用いて軽い不純物(A)が収集され、
前記切り替え時間の第2の部分で、前記カラムは、上流のカラムの中間画分(B)と下流のカラムの軽い不純物(A)を収集するためにバッチモードで駆動され、一方、同時に下流のカラムに多成分混合物(F)を供給し、
前記切り替え時間の第3の部分で、前記カラムは、連続溶出のために直列に接続され、一方、出口を用いて軽い不純物(A)が収集され、
前記切り替え時間の第4の部分で、前記カラムは、上流のカラムの重い不純物(C)と下流のカラムの軽い不純物(A)を収集するために、バッチモードで駆動され、
各切り替え時間後に前記2つのカラムのポジションが入れ替えられる、請求項3〜12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 第1のサブセクション(δf)が少なくとも2つの並列なカラムを含み、及び/又は、第2の(δg)及び/又は第3の(δr)サブセクションが少なくとも2つの向流の並列又は連続なカラムを含む、請求項12〜17のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記供給が1切り替え時間(t*)内に連続、又はパルス状の、又は成形した濃度/密度プロファイルであり、及び/又は、溶媒流れが1切り替え時間(t*)内において変化し、及び/又は、個々の入口/出口の切り替えが1切り替え時間(t*)内において段階的である、請求項1〜18のいずれか一項に記載のプロセス。
- 個々のカラム内の流量が異なる、請求項1〜19のいずれか一項に記載のプロセス。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載のプロセスを行うためのパラメータを設定するための方法であって、第1のステップにおいて、グラジエントバッチクロマトグラムを行い、第2のステップにおいて、前記得られたクロマトグラムを軽い画分を有する第1の部分と、前記目的の画分を有する第2の部分と、重い画分が重なっている前記目的の画分を有する第3の部分と、前記重い画分だけを有する第4の部分に分け、第3のステップにおいて、前記プロセスのパラメータを、第1のセクション(α)が前記第2の部分の時間の前記グラジエントバッチクロマトグラムのタスクを実行し、第2のセクション(β)が前記第3の部分の時間の前記グラジエントバッチクロマトグラムのタスクを実行し、第3のセクション(γ)が前記第4の部分の時間の前記グラジエントバッチクロマトグラムのタスクを実行し、第4のセクション(δ)が前記第1の部分の時間の前記グラジエントクロマトグラムのタスクを実行するように選ぶ方法。
- 切り替え時間(t*)は、前記目的の画分が、目的とする純度で溶出し始めるまでの時間に、前記グラジエントバッチクロマトグラムの流量(Qbatch)を乗じ、前記装置の最大流量(Qmax)と前記グラジエントの一部を行う第4のセクション(δ)中のカラムの数(N)とで割って計算される、請求項21に記載の方法。
- 各カラムの流量は、相当する部分が前記グラジエントバッチクロマトグラムでかかる時間に、前記バッチ流量(Qbatch)を乗じ、切り替え時間(t*)で割って決定される、請求項21又は22に記載の方法。
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