JP5023235B2 - ２以上の多成分の混合体を分離するための準連続的クロマトグラフの方法と対応する装置 - Google Patents

Description

本発明は２成分以上の混合体を分離するためのクロマトグラフ（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ）の準連続プロセス及び対応する装置に関する。

クロマトグラフのプロセスは、化学、精密化学、生物学、薬学の製品の分離と精製を可能にしている。他の加熱分離プロセスと比較すると、それらは中程度のそれゆえ製品を保護する温度で行なえるという特別の利点を有している（非特許文献１及び非特許文献２）。さらに、多くの用途で、特に生命科学分野で、最終製品に課せられた高純度の要求が、多くの場合、クロマトグラフのプロセスの助けを受けてのみ実現しうる（非特許文献３）。

いわゆるバッチ（ｂａｔｃｈ）方式のプロセスは広く普及している。それは、特に、柔軟で、技術的にも比較的単純に組立てられる。連続的サイクルで、分離すべき物質の混合体の有限のパルス（ｐｕｌｓｅ）が各場合にクロマトグラフのカラム（ｃｏｌｕｍｎ）に加えられる。その後、１以上の溶媒を用いて溶離が行われる。その混合体がクロマトグラフのカラムを通過すると共に、種々の成分が種々の程度に吸着され、結果として分離され、カラムの出口で分留される。この後で、固定ベッドの再生の段階に入る。以前のバッチを終了するか、又は、前のバッチの最も強い吸着性の成分がより弱い吸着性の成分により追い越されないために十分遠くに移動するまで、新しいバッチを開始できない。それゆえ、バッチ方式のプロセスは一般に一定量の製品を精製するのに多くの時間がかかる。

バッチ方式に加えて、主として、中規模及び工業規模の生産で有用なことが見いだされている連続的な代替策が存在している（非特許文献４）。それらは一般に溶媒消費が低く、生産性が高い。連続向流クロマトグラフの原理は非特許文献５により知られている。連続的向流クロマトグラフを実施するのに適当な装置、特に、いわゆる模擬的可動ベッド（ＳＭＢ）の装置は、例えば、特許文献１、及び、２に記載され、市販品を入手できる。

一般的に、ＳＭＢ装置では、複数の個別カラムが結合され、閉回路を形成する。回路の一点で、供給が行われる。これは、一般的に、２成分の混合体（Ａ＋Ｂ）から成る。回路の別の点で、純粋の溶媒を供給する。Ａ＋Ｂ混合体に対して生じた内部の濃度プロフィールが起動段階後に設定される。より弱い吸着性の成分（Ａ）が、いわゆるラフィネート（ｒａｆｆｉｎａｔｅ）出口から引出される。一方、より強い吸着性の成分（Ｂ）が、抽出物出口で得られる。ＳＭＢ装置の操作の過程で、入口と出口が弁、例えば、シングル（ｓｉｎｇｌｅ）弁、多方向弁、弁ブロック（ｂｌｏｃｋ）、フラップ（ｆｌａｐｓ）又はロータリー（ｒｏｔａｒｙ）弁を経由して液流の方向に定期的に中継するが、必ずしも、同時ではなく、液流の向流運動及び静止段階が生じるように見える。特定の入口と出口の間でＳＭＢプロセス内で特定されたゾーン（ｚｏｎｅｓ）が全体的分離プロセスの中で以下の役割を有している。

ゾーンＩ：強い吸着性の成分（Ａ）の脱離、
ゾーンＩＩ：弱い吸着性の成分（Ｂ）の脱離、
ゾーンＩＩＩ：強い吸着性の成分（Ａ）の吸着、
ゾーンＩＶ：弱い吸着性の成分（Ｂ）の吸着、

その特許文献では、模擬的可動ベッド・プロセスの一連の発展が見いだされる。主とし
て、分離性能の改善及び（又は）多成分の分離プロセスの発展を目指している。

例えば、特許文献３では、入口と出口の部位の非同期切替えを企てていて、平均ゾーン長さに影響する自由度を追加している。特許文献４は切替え期間中に体積流量を変更できる方法の特許を取得している。その結果として、抽出物及びラフィネートの両方の中での製品取出しを調節し、時間に対するアキシャル（ａｘｉａｌ）方向の濃度プロフィールの過程を改善する。非特許文献６は生産性を有意に高めるために、供給濃度の修正を追加的に提案している。しかしながら、この場合、従来のＳＭＢ法を上回る経済的利点は溶離液内の混合物の可溶限界により大きく制限される。最後になるが、特許文献５はＳＭＢプロセスの支援を伴うショ糖精製法を示している。その中では、いわゆる変位効果を用いている。ここで、変位効果とは高濃度溶液の成分特性により相互作用機構により相互に変位することを示し、それにより分離効果が追加される。

特許文献で示された別のプロセスはＩＳＭＢとＳＳＭＢである。いわゆる改良されたＳＭＢプロセス（ＩＳＭＢ）である。従来のＳＭＢプロセスからの主な相違として、入口と出口が再循環から切離される（非特許文献７）。供給液と溶離液が供給され、ラフィネートと抽出液が除去され、純粋の再循環が行われる。その後、流動方向で、１個のカラムを同期させてポート（ｐｏｒｔ）を切替える。再循環段階の必要エネルギーが工業規模の装置の全体的費用で主要な要因になる。ＩＳＭＢプロセスでは、再循環ポンプが恒久的送出を行わないので、これは低減される（非特許文献８）。シーケンシャルＳＭＢプロセス（ＳＳＭＢ）は、混合物質のいくつかの分留物を回収するように設計されていて、製糖産業専用として使われている（非特許文献９）。ＳＭＢプロセスに類似して、閉回路内にいくつかのカラムが配置される。従来のＳＭＢ法とは対照的に、入口と出口は不連続方式で構成される。さらに、供給液を回路のいくつかの点で供給できる。同様に、製品の流れは全てのカラムの出口でいつでも集められる。非精製の分留液の再循環は、同じカラム内又は隣接カラム内で行なえる。ＳＳＭＢは複数のバッチ・カラム（ｂａｔｃｈ ｃｏｌｕｍｎ）のインテリジェント（ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ）配置に対応していて、基本的にバッチ方式のプロセスであり、模擬的向流の利点を部分的に用いているだけである。追加すべき結果として、そのような装置の最適操作のために、複雑なスケジュール問題を解決しなければならないことがある。

特許文献６は新しい「ＳＭＢ焦点」法を示していて、その支援により、多成分混合体を「ＳＭＢ装置」内で分離できる。この場合、ゾーンからゾーンに例えば塩含有率又はｐＨの違いを確認することにより、勾配プロフィールを実現できる。結果として、各ゾーンの出口で１成分のみを溶離すべきである。供給液が第一ゾーンに加えられ、特定ゾーン内の溶離能力に基づいて、その要素が徐々に得られる。ＳＳＭＢプロセスと同様に、向流効果はここで用いない。むしろ、この構造は複数のバッチ・カラムを結合した操作に対応する。この方法を用いることは、分離問題に限定され、その中で、別の外部影響要因例えば（塩含有率又はｐＨ）を分離作用で発見できる。さらに、有意な勾配を形成しなければならない。

従来のＳＭＢプロセス、及び、現在までに判明している全ての連続的延長（ＶＡＲＩＣＯＬ，ＰｏｗｅｒＦｅｅｄ，ＭｏｄｉＣｏｎｅ，ＩＳＭＢ等）は原則として、２成分分離業務のみに使用できる。混合体から１成分を回収する場合でも、混合体が最も強い又は最も弱い吸着性の成分であるときにのみ可能である。これは、バッチ方式の操作と比較して不利である。バッチ方式はそれゆえ操作の柔軟性を高められる。これが、大部分の工業用途がバッチ方式の操作である理由である。

従来のＳＭＢプロセスは多成分混合体が２段の分留にのみ分割できるという事実により、多成分分離に用いることは、例えば、カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）に配置された複数
のＳＭＢ装置を用いることを伴う。例えば、特許文献５は２台のＳＭＢ装置のカスケードを用いて、ショ糖の工業的回収を示している。しかしながら、このことは、かなりの資本投資を意味する。多成分混合体を個別成分に分離されるまで、期限内に個別の分離ステップを問題なく実行できるように単一のＳＭＢ装置を操作することには経済的利点がある。しかしながら、これは製造の高い複雑度と必要時間を伴う。しかしながら、この場合、ＳＭＢ技術では、現在までに提起された生産性と溶媒消費と関連してバッチ方式操作の利点が失われる。

多成分混合体の分離ではバッチ方式のクロマトグラフィに加えて、いわゆる環状クロマトグラフィも確立されている（非特許文献１０、１１）。環状クロマトグラフィでは、供給液が回転カラムに対して固定位置で供給され、その一方で溶離液が残りの周辺に導入される。クロマトグラフのカラムが回転する結果として、バンド（ｂａｎｄｓ）が種々の角度で形成され、溶離する。それで、多成分混合体を個別成分に分離できる。環状クロマトグラフィでは、その分離が、そのラジアル（ｒａｄｉａｌ）方向の動きに関わらず、主としてアキシャル方向で行われる。それゆえ、環状クロマトグラフィは円内に配置された多くのカラムによるバッチ・プロセスに対応している。同時に、非常に高い溶媒量を必要とする。上部での溶液分配が困難であること、及び、ＣＡＣ（連続環状クロマトグラフィｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｎｎｕｌａｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）装置の底に製品が蓄積されることが知られている。回転カラムへ、又、それからの成分の流入と流出を均一にすることが、工学的課題になっていて、大型装置に対応する高処理量にすることが現在まで満足できるように解決されていない。しかしながら、多成分混合体を連続分離する可能性が利点になっている。

それゆえ、二成分以上の混合体を分離でき、そのプロセスが単一装置内で経済的に使えるクロマトグラフのプロセスに緊急の必要性がある。

米国特許第２，６２１，１４９ Ｂ号明細書 米国特許第２，９８５，５８９ Ｂ号明細書 米国特許第６，７１２，９７３ Ｂ号明細書 米国特許第５，１０２，５５３ Ｂ号明細書 米国特許第６，６０２，４２０ Ｂ号明細書 米国特許第６，８０５，７９９号明細書

Ｍ．Ｊｕｚａ，． Ｍａｚｚｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｍｏｒｂｉｄｅｌｌｉ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１８，２０００，ｐａｇｅｓ １０８−１１８． Ｓ．Ｉｍａｍｏｇｌｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７６，２００２，ｐａｇｅｓ ２１１−２３１． Ｍ．Ｓｃｈｕｌｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｓｔｒｕｂｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ ９０６，２００１，ｐａｇｅｓ ３９９−４１６． Ｂ．Ｃｌａｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｒｋｅｔ Ｒｅｐｏｒｔ ２５９，２００１，ｐａｇｅ １５． Ｍ．Ｎｅｇａｗａ ａｎｄ Ｆ．Ｓｈｏｊｉ，Ｊｐｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ５９０，１９９２，ｐａｇｅｓ １１３−１１７． Ｈ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｍ．Ｋａｓｐｅｒｅｉｔ ａｎｄ Ａ．Ｓｅｉｄｅｌ−Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ，Ｊｐｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ １００６，２００３，ｐａｇｅｓ ７７−８６． Ｄ．Ｃｏｓｔｅｓｓｏｎ，Ｇ．Ｒｅａｒｉｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｋｅａｒｎｅ，Ｚｕｃｋｅｒｉｎｄｕｓｔｒｉｅ １２５，２０００，ｐａｇｅｓ ３３３−３３５． Ｆ．Ｌｕｔｉｎ，Ｍ．Ｂａｉｌｌｙ ａｎｄ Ｄ．Ｂａｒ，Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ １４８，２００２，ｐａｇｅｓ １２１−１２４． Ｓ．Ｂａｕｄｏｕｉｎ ａｎｄ Ｘ．Ｌａｎｃｒｅｎｏｎ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ａｌｉｍｅｎｔａｉｒｅｓ ｅｔ Ａｇｒｉｃｏｌｅｓ，１２０，２００３，ｐａｇｅｓ ４２−４８． Ｆｉｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，５０，２００２，ｐａｇｅｓ １８５−２０１． Ｆ．Ｈｉｌｂｒｉｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ，７９０，２００３，ｐａｇｅｓ １−１７． Ｇｕｉｏｃｈｏｎ，Ｇ．２００２，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，９６５，１２９−１６１． Ｌｕｄｅｍａｎｎ−Ｈｏｍｂｏｕｒｇｅｒ，Ｏ．ａｎｄ Ｎｉｃｏｕｄ，Ｒ．−Ｍ，２０００，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３５，１８２９−１８６２．

それゆえ、本発明は１台の装置内で二成分以上の混合体を分離するために、クロマトグラフの準連続プロセスを提供し、その装置は円形内で、Ｘ方向内でお互いに結合した複数の個別カラムから成り、以下により二次元分離を実現することを特徴としている。

ａ） 期間ｐのステップ１で、カラムｍ内に供給液を供給し、Ｙ方向内で溶離液流を他のカラムに供給すること、
ｂ） 期間ｐのステップ２で、Ｘ方向内の結合したカラムを通して溶離液流を流すこと及び循環流を形成すること、
ｃ） 期間ｐ^＋１のステップ１で、カラムｍ^＋１内でさらに供給液を供給すること、及び、Ｙ方向内で溶離液流を他のカラムにさらに供給すること、
ｄ） 期間ｐ^＋１のステップ２で、Ｘ方向内で結合したカラムを通して溶離液流を再度流すこと及び循環流を形成すること、
ｅ） ａ）からｄ）を連続的に繰返すこと、

本発明に基づくプロセスは、模擬的向流クロマトグラフィの原理の上に構成している。驚いたことに、ＳＭＢプロセスの修正は、その中で成分が環状クロマトグラフィに類似した方法で斜めのバンド（ｂａｎｄｓ）に移動して、これらの成分が単一の装置内でこれらの成分を分離できるという効果を実現する。さらに、本発明に基づくプロセスは、バッチ方式の操作とＳＭＢ技術を結合し、多成分混合体の準連続分離を可能にする。この結合により、新プロセスは、バッチ方式プロセスの柔軟性から、又、ＳＭＢプロセスの高生産性と低溶媒消費量からの両方で利益を得る。さらに、慣習的バッチ方式の操作と比較して、その吸着性の使用が改善される。この目的のためのプロセス設計のコンセプト（ｃｏｎｃｅｐｔ）を、従来のＳＭＢプロセスの場合と比較して簡単に実現できる。本発明に基づくプロセスが二成分混合体の分離に適当であり、それゆえ、従来のＳＭＢプロセスを置換えることができる。従来のＳＭＢプロセスと異なり、多成分混合体の分離にも使用できる。

本発明に基づくプロセスの特別な実施例を、図１を参照して示す。

図１は本発明に基づくプロセスのための装置の基本要素を示すが、それに限定しない。

複数のクロマトグラフ用カラム（Ｓ^＊）は、少なくとも２基、好ましくは３から１２基が直列に接続されている。ラジアル（ｒａｄｉａｌ）方向になるＹ方向（１）で、その底部は全幅に沿って充填され、カラム入口（Ａ^＊）を形成し、その反対側がカラム出口（Ｂ^＊）になる。各カラムがＸ方向で隣接するカラムに特定の分配器（Ｖ^＊）により結合している。その分配器は分配器入口（Ｃ^＊）と分配器出口（Ｄ^＊）を有している。クロマトグラフの回路は、分配器Ｖ_Ａにより第一カラムの始めに接続している最終カラムの終わりにより閉じられている。代わりに、最終カラムの終わりがシーケンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）Ｖ_Ｅ−Ｋ−Ｖ_Ａ内の配管Ｋ周辺の２個の分配器ＶＥにより第一コラムの始まりに結合される。

クロマトグラフのカラム（Ｓ^＊）は、Ｘ方向のＳＭＢカラムのように、２個の横方向のフリット（ｆｒｉｔｓ）とフィルター（ｆｉｌｔｅｒｓ）を有している。さらに、Ｙ方向では、２個の別のフリットとフィルターがＹ方向の流れを可能にしている。各カラムには、分離問題に基づいて、順、逆、キラル（ｃｈｉｒａｌ）、イオン交換又はポリマーの相とする静止相を充填している。それらは、好ましくは、以下のように詰められる：下側と横のフリットとフィルターが最初に設置される。固相は上から充填される。好ましくはスラリー（ｓｌｕｒｒｙ）法で、油圧駆動プランジャー（ｐｌｕｎｇｅｒ）又は液体ジェット（ｊｅｔ）により圧縮される。その後、上側のフリットとフィルターを取付ける。

期間ｐで、ステップ１（＝注入段階）で、供給液をカラムＳｍに供給入口Ａ_ｍを通じて供給する。他の全てのカラムが新鮮な溶離液を受ける。この時点で、全ての分配器（Ｖ^＊）がＸ方向で閉じられていて、加えられた液がカラム（Ｂ^＊）の出口でカラム（Ｓ^＊）を去る。各カラムの出口（Ｂ^＊）をここで分留弁を介して全ての製品容器に接続できる。注入段階の間に、各カラムの体積流量を個別に調節できる。この方向で、プロセスは基本的にバッチ方式のプロセスとして操作される。体積流量をここで調節して特定のターゲット（ｔａｒｇｅｔ）成分が希望の純度と生成量で得られるようにする。

第二ステップで、特定の分配器（Ｖ_ｎ）の分配器入口（Ｃ_ｎ）で新鮮な溶媒を供給することによりＸ方向（２）に沿って分離が行われる。ここで、典型的にｍ≧ｎである。同じ分配器（Ｖ_ｎ）の分配器出口（Ｄ_ｎ）で、循環流が除去される。Ｘ方向でＶ_ｎが開く。他の全ての分配器（Ｖ^＊）はＸ方向で開くので、循環流が全カラムを通過できる。全体的濃度プロフィールがＸ方向内を運ばれる。

分配器出口（Ｄ_ｎ）で、２種の状況を生じうる：
１． 純粋溶媒を放出する場合、さらに使用できる。
２． 最も容易に吸着できる成分が放出され、対応する製品容器に向って通過できる。

それゆえ、このプロセスは単一装置内のＳＭＢとバッチ方式の操作とのその２方法を効果的に交互に通過させることを巧みに組合わせることに対応している。以下に示す図のように、環状クロマトグラフィに類似した種々の横方向経路を、成分が移動する。ここでは、２座標に沿って分離が行われる。２座標は環状からと現在までに知られている伝統的のクロマトグラフのプロセスからの基本的違いになっている。それゆえ、それは真の２次元クロマトグラフィック・プロセスである。種々の成分が形成する軌道がラジアル及びアキシャルの方向で設定された体積流量により影響される。

存在する混合体及びその熱力学的特性により、各場合に希望された成分のみを特定カラム（Ｓ^＊）の上側出口（Ｂ^＊）を得ることができるように、分離プロセスを構成することがプロセス設計の作業である。アキシャルの方向Ｘでの分離は、供給液が供給されずに行われているけれども、従来のＳＭＢプロセスに類似している。それゆえ、このステップは
従来のＳＭＢプロセスと比較して、相対的に簡単なように設計できる。体積流量は、その期間の終わりに、新鮮な溶離液を充填したカラム（Ｓ_ｎ）が完全に再生されるように、即ち、純粋の溶媒のみがカラムを去るように、体積流量を設定できる。

体積流量の正しい値はモデル（ｍｏｄｅｌ）に基づく設計計算又は実験を参照して決定される。

このプロセスの動的挙動を理解し、分析ができるように、以下の計算モデルが形成されている。各カラムは、液相と固相の間の熱力学的平衡を想定して、アキシャル及びラジアルの両方向で、プレート（ｐｌａｔｅ）に分割される。このプレート・モデルは、図２にアキシャル方向で図的に示されているが、クロマトグラフによる分離の動的挙動を非常に正確に再現していて、動的特性の現実に近い研究を可能にしている。プレートの数は流体力学的効率の尺度であり、Ｖａｎ−Ｄｅｅｍｔｅｒ方程式を参照して決定される（非特許文献１２）。

ＨＥＴＰは「理論的プレートと等価の高さ」（ｔｈｅ Ｈｅｉｇｈｔ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｔｏ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｐｌａｔｅ）で、クロマトグラフのカラムの流体力学的効率の尺度であり、パルス（ｐｕｌｓｅ）実験を参照して実験的に決定される。

これは、１枚のプレート回りの質量平衡を考えるときにアキシャル即ちＸ方向で、以下の式を生じる。

それと同様に、ラジアル即ちＹ方向で以下の式をまとめることができる。

この文脈で、
は（ｉ，ｊ）プレート内の成分ｋの液相内の濃度を示す。ここで、ｉは水平位置（アキシャル即ちＸ方向）を、又、ｊは垂直位置（ラジアル即ちＹ方向）を示している。一方、
は固相内の対応する濃度である。ｎｓｐは成分の番号に相当する。固相と液相の間に、一般に以下のいわゆる等温式により示されている吸着の平衡がある。

多くの分離は線吸収則に従う。これは特に高希薄溶液に該当する。その特徴はいわゆるＨｅｎｒｙ係数である。

Ｔ_０は滞留時間で、特定のアキシャル又はラジアルの方向で、クロマトグラフのカラムを通過する未吸着物質が費やす時間に対応する。最後になるが、ε_ｅｘｔはパッキング（ｐａｃｋｉｎｇ）の多孔率を示す。

多くの出版物（非特許文献１３を含む）に明確に示されているように、このモデルはクロマトグラフの分離を非常に正確に示している。さらに、その数学的モデルはプロセス設計に役立つ。

ひとつの、又は、他の操作モード（ｍｏｄｅ）を取り上げるかどうかは、体積流量及び分離すべき成分の吸着特性の選択による。

カラム（Ｓ^＊）は２種の方向に、好ましくは、相互に垂直な方向Ｘ（２）とＹ（１）に流れる。

そのカラムは形状的には円筒の部分的リング（ｒｉｎｇ）（２本のカラムが半円のリングになる）又は四角形のプレートを形成する。カラムが部分的リングのとき、最終カラムの終わりを直接最初の分配器ＶＡに接続でき、円筒形の全体的構成になるので、最終分配器Ｖ_Ｅを無くせる。２０から２００バール（ｂａｒ）の高圧範囲では、円筒形の耐圧形状が好まれる。一方、四角形カラムは低圧範囲での使用が見られる。

アキシャル即ちＸ方向でカラムの間に、分配器（Ｖ^＊）が配置され、以下の機能を満たす。

１． クロマトグラフのカラム（Ｓ^＊）のＹ方向（１）に沿って生じるラジアル濃度プロフィールを、Ｘ方向（２）のカラムを通過する過程で、大きな混合効果無しに、隣接するカラムに移送できる。
２． 各分配器（Ｖ^＊）を、Ｘ方向（２）内で、カラムを通過する流れの経路で、循環流に（Ｃ^＊を通る）新鮮な溶離液の流れを供給することと、（Ｄ^＊を通る）循環流を除去することの両方を可能にすべきである。
３． その分配器（Ｖ^＊）を、Ｙ方向（１）内で、カラムを通過する流れの経路で、各カラムがそれ自身の定義されたラジアル体積流量で充填できるように、流体力学的条件（循環流と接続されたＤ^＊）で、お互いにクロマトグラフのカラムを区切るべきである。

図３は、ポンプ、弁、容器から成る周辺部を含む全体的システムの全体的構成を持つ装置の特別な実施例を示す。

Ｎ個のカラムが直列に接続される。さらに、ｎｓｐ成分（ｎｓｐ≧２）を持つ一般的多成分混合体が想定されている。各カラムがラジアル即ちＹ方向に沿って、等距離に又は徐
々に細くなるＧ領域に分割される。カラムｍの濃度プロフィールがカラムｍ＋１に送られるように、そのカラムｍの各Ｇ領域ｇをカラムｍ＋１のＧ領域ｇに、その分配器が接続する。各領域で液体が集められ、分配器Ｖ^＊を形成する障壁弁（ｖ^＊）の組合わせを通過して、その後のカラムに、又は、分配器出口（Ｄ^＊）に送られる。新鮮な溶離液を、分配器入口（Ｃ^＊）、単純弁を経由して、循環流に添加できる。分配器出口（Ｄ^＊）で、溶離液ができるだけ再使用される。その場合、それが選択肢として、検出器の助けを受けて分析され、又、それに応じて分留される。

ラジアルのＹ方向で、供給液又は溶離液をカラムの下部入口に添加する。この場合、供給液はいくつかのカラムに同時に通過できる。純粋な切替弁（Ｆ_１−Ｆ_Ｎ）を用いるような方法で、カラムに供給液を添加するのが好ましい。それとは対照的に、溶離液入口（Ｅ_１−Ｅ_Ｎ）のための制御弁が想定され、各カラムのラジアル即ちＹ方向で、溶離液の体積流量を個別に指定できる。その代わり、溶離液入口のための制御弁の代わりに、送出ポンプを使用できる。カラムの排出液は分留弁Ｐ^１−Ｐ^ｎｓｐを通過するか、又は、Ｒに基づいて溶離液容器へ送られる。さらに、正しくない切断部分を捨てるために廃棄容器を設けることもできる（見やすくするために、図３では図示せず）。

図４は合計３種のクロマトグラフのカラムを付けた本発明の装置の別の図面を示している。同様に接続を示す。クロマトグラフのカラムＳ_１−Ｓ_３は四角形又は部分的リング形を有し、幅はＢ、高さＨ、深さＴである。ラジアル即ちＹ方向で、カラム入口Ａ_１−Ａ_３とカラム出口Ｂ_１−Ｂ_３を見いだせる。カラム入口で、２方向弁の助けを受けて、各場合に溶離液又は供給液が供給される。カラムの出口Ｂ_１−Ｂ_３が分留弁により対応する流出容器に接続される。３物質の混合体と３容器の場合に、三方向弁が適当である。さらに、分配器Ｖ_１−Ｖ_４がアキシャル即ちＸ方向でカラムの間に存在している。図３に示すように、分配器はカラムをＧ領域に分割し、カラムに直接固定される。図４は例示的に６領域に分割することを示している。この場合、ラジアルの流量プロフィールはＸ方向に流れが通過する場合に生じ、その分配器により集められて、次のカラムに分配する領域に分割される。同時に、機能説明で詳細に示したように、新鮮な溶媒を接続部Ｃ_１−Ｃ_４を通して供給できる。それと平衡に、特定の接続部Ｄ_１−Ｄ_４により流れを引出す。

図３に基づくと、分配器Ｖ^＊は切替弁の助けを受けて実現できるが、膨大な数の弁を必要とするだけでなく、対応する高い保持体積を伴う多くの接続を生じる。

特定実施例で、分配器Ｖ^＊は単一のコンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）要素として製造される。各分配器は高い圧力低下無しに均一な通過流を可能にしなければならず、特に、ラジアルの濃度プロフィールを大きく乱してはならない。ラジアルの注入段階の各期間で（ステップ１）、クロマトグラフの領域をお互いから分離すべきである（Ｘ方向を閉鎖）。アキシャル方向のＳＭＢ分離相（ステップ２）では、対照的に、分配器により循環流に溶離液を供給できなければならない。戻り流は同じポイント（ｐｏｉｎｔ）で除去して、可能ならば、再使用すべきである。本発明に基づくプロセスの場合、全ての分配器Ｖ^＊はこれらの機能を満たさなければならない。

これは、図５に示す構成により実現される。それは２成分から成っている：ベース・ボディ（ｂａｓｅ ｂｏｄｙ）（１）と回転円筒（２）である。溶離液のための経路は分配器のベース・ボディの中に延ばされている。そのそれぞれが分配器出口Ｄ^＊及び入口Ｃ^＊を形成する。アキシャル方向では、チャンネル（ｃｈａｎｎｅｌｓ）がベース・ボディ内に設けられ、回転円筒により開閉される。円筒（２）内では即ちベース・ボディ（１）のチャンネルの高さに穴が見いだされる。円筒（２）が回転するとき、ベース・ボディ（１）内のチャンネルを接続できるか又は中断できる。この目的のために、チャンネルは中央部分で狭くなって、円筒チャンネルになる（断面ＡＡ’参照）。これが必要な場合、上記
閉鎖機構により遮断される。

図１から５は本発明に基づくプロセスのための装置を示すが、それを限定するものではない。

２成分混合体の分離シミュレーション（ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）
図６はこのプロセスが２物質混合体（Ａ＋Ｂ） の例を用いて機能する方法を示す。３個のクロマトグラフのカラムをこれらの目的に用いる。理想の挙動をする直線的吸収が仮定されている、即ち、分散、拡散その他の前面汚染の影響を考慮しない。さらに、単純化のため、すぐに吸着できる成分（Ａ）は吸着性が悪い成分（Ｂ）より２倍早いことを想定している。さらに、ラジアル即ちＹ方向の体積流量（Ｑ_ｙ）が全カラムで等しくなるように調節され、アキシャル即ちＸ方向の体積流量（Ｑ_ｘ）の半分である。一方、Ｑ_ｘは、第二ステップの終わりに、吸着性の低い成分（Ｂ）がカラム全長の半分に移動するように選択される。そのように構成された例は、このポイントで個々のステップと全体的プロセスを理解するためにのみ使われる。

図６では、６期間の過程で、成分ＡとＢの濃度プロフィールが３個のクロマトグラフのカラムを通って、どのように伸びたかを追跡することができる。第一の期間（図６のライン（ｌｉｎｅ）１）で、供給液が、供給段階／ステップ１の間に第二のカラムに添加される。成分Ａはカラムの中央まで移動する。一方、成分Ｂはカラムの四分の一を占める。ＳＭＢ分離段階／ステップ２で、溶離液がＸ方向に流れる。第一期間の終わりに、成分Ａが、Ｘ方向とＹ方向の両方で、成分Ｂからさらに離れる。それは２次元分離の結果（ライン１、カラム２、図６）である。期間２、ステップ１の場合、ここで供給液を第三カラムに添加される（ライン２、カラム１、図６）。このステップで、成分Ａが第二及び第三のカラムの両出口で得られる。その強い吸着により、成分Ｂは、第一カラムの出口で取出されるのに４期間かかる。

全体として図６から得られるように、２成分の混合体をこれらの設定に基づいて分離できる。両方の成分をカラムの特別の上方出口（Ｙ方向）で分離して取出される。従来のＳＭＢプロセスと同様に、ここでも、サイクル平衡が実現される。この場合に、又、理想の挙動を想定して、それは正確に４期間の後で、確定する。ここでは、示されたシミュレーション（ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）で、３個のみのクロマトグラフのカラムが用いられたことが指摘されるが、従来のＳＭＢプロセスの場合には可能でなかった。しかしながら、この新プロセスでは２個のカラムでも、低生産性という犠牲はあるが、十分である。

３成分混合体の分離
この新プロセスの操作で、連続的に実施され、そのシステムの１期間を形成する２ステップの間で合計７カラムにより三成分を分離する例を用いて図７に示すような区別が行われる。第一ステップ（＝供給段階）で、回路内の１点（Ａ_４）に、ラジアル即ちＹ方向に供給液を供給し、それ以外は純粋の溶媒が残りのカラム（Ａ_１−Ａ_３、Ａ_５−Ａ_７）に供給される。このステップで、各個別のクロマトグラフのカラムの体積流量を個別に調節できる結果として、分配器（Ｖ_１−Ｖ_７）がクロマトグラフのカラム（Ｓ_１−Ｓ_７）をお互いに分離させる。ここで、特定クロマトグラフのカラムの特定出口（Ｂ_１−Ｂ_７）で特定のターゲット成分が希望の純度を得るように、個別の体積流量を設定する。体積流量の正しい値がモデルに基づく設計計算により決定するか、又は、実験的に決定される。

第二の段階（＝ＳＭＢ分離段階）で、Ｃ_１を通る回路内の分配器Ｖ_１で新鮮な溶媒を供給することによりＸ方向に沿って分離が行われる。別のすべての分配器Ｖ_２−Ｖ_７がＸ方
向に開かれる。全体的濃度プロフィールがＸ方向に運ばれる。ＳＭＢ分離の体積流量を調節して、その期間の終わりに、新鮮な溶離液を充填されたカラム（ここではカラム１）が完全に再生される。即ち、純粋な溶媒のみがカラムを去るようにする。分配器出口Ｄ_１で、２状況が生じうる：
１． リサイクル（ｒｅｃｙｃｌｅ）できる純粋溶媒を生じる（リサイクリング流）、又は、
２． もっとも容易に吸着できる成分を生じる（対応する製品容器に流す）

ひとつの又は他の操作モードが生じるかどうかは、分離すべき成分の体積流量及び吸着特性の選択による。好ましくない要素破損の場合に廃液を切換えできるように、リサイクリング流に、選択肢として、多成分検出器を設置できる。

第二ステップが完了すると、その期間は終了し、新期間が続く。ラジアル方向の供給液と溶離液の供給ポイント（Ａ_１−Ａ_７）及び供給液の出口（Ｂ_１−Ｂ_７）をひとつのカラムでさらに流動方向に動かす。図７に基づくと、供給液の供給をＡ４からＡ５に移す。カラムの出口が新しい製品容器に対応して接続される。アキシャル方向で、溶離液の入口を分配器入口Ｃ_１からＣ_２に移動する。分配器出口Ｄ１からＤ２に溶離液出口を移す。この反復中継の結果として、模擬的向流をアキシャル即ちＸ方向で固相と液体の間で形成する。

これは、以下の成分特性による三成分分離を参照して示される。

以下の研究は、図５に基づく分配器を用いて図４に基づく装置により行われた。

クロマトグラフのカラムの数は６である。最初の供給液が第二のカラムに（Ａ_２で）添加される。溶離液の供給は（Ｃ_１を通って）分配器１で第一期間（Ｘ方向）のステップ２で行われる。

フリー（Ｆｒｅｅ）の操作パラメーターはアキシャル方向とラジアル方向の体積流量であり、以下の研究で違いがある。

研究１：開始時の供給位置＝５、Ｑ_ｈｏｒ＝１５ｍｌ／ｍｉｎ，Ｑ_ｖｅｒ＝１５ ｍｌ／ｍｉｎ
図６は、第１０期間終わりの特定要素（Ａ，Ｂ，Ｃ）に生じる二次元濃度プロフィールを示す。供給液は位置５で、最後から２番目のカラムに供給された。要素Ａは最少の吸着性の要素である。Ｃは最も強い吸着性の要素で、Ｂは中間の要素である。高濃度領域は暗赤色であるが、純粋の溶液は青である。要素が種々の経路に沿って移動するのを見ることができる。

研究２：開始時の供給位置＝３、Ｑ_ｈｏｒ＝２５ｍｌ／ｍｉｎ，Ｑ_ｖｅｒ＝１５ｍｌ／ｍｉｎ
この研究では、水平方向の体積流量を１０ｍｌ／ｍｉｎだけ増加させて、その要素をアキシャル即ちＸ方向で強く分離するようにした。開始時の供給位置が５番目から３番目のカラムに同時に移動させた。横方向の経路の位置は、それに沿って要素が移動するが、アキシャル方向の体積流量及び供給入口ポイントのこの制御された変化により影響を受けることがある。この研究は要素Ａ及びＣがそれぞれ供給ポイントに対して右又は左に移動できることで成功している。一方、中間要素Ｂは出口まで直線の通路を見いだしている。図９は第１０期間の終わりで定常状態の濃度プロフィールを示している。

新プロセス用装置のベース要素 クロマトグラフ用カラムのプレート・モデル 弁付きの全体的システムの構成 接続部と構成 分配器の構成 ２物質の混合体の例を用いた新プロセスのシミュレーション ３物質の混合体分離の原理 成分Ａ、Ｂ、Ｃの濃度プロフィール（研究１） 成分Ａ、Ｂ、Ｃの濃度プロフィール（研究２）

Claims (2)

1. 方向Ｘで直列に互いに結合された複数の個別カラムＳ₁〜Ｓ_Nから成る装置内で２以上の多成分の混合体を分離するためのクロマトグラフのプロセスで、
   ａ．期間ｐのステップ１で、カラムＳ_m内に供給液を供給すること、及び、方向Ｙで他のカラムに溶離液流を供給すること、ここで、ｍは１〜Ｎである、
   ｂ．期間ｐのステップ２で、方向Ｘ内で結合されたカラムを通して溶離液を流すこと、及び、Ｓ _N とＳ ₁ の結合による閉回路流を形成すること、
   ｃ．期間ｐ＋１のステップ１で、カラムＳ_m+1内にさらに供給液を供給すること、及び、方向Ｙで他のカラムにさらに溶離液流を供給すること、
   ｄ．期間ｐ＋１のステップ２で、方向Ｘ内で結合されたカラムを通して再び溶離液を流すこと、及び、上記の閉回路流を形成すること、
   ｅ．ａ）からｄ）を引続き繰返すこと、
   ここで、Ｘは個別カラムが互いに結合する方向を表し、ＹはＸに対して９０°の角度のなす方向を表す、
   により、二次元分離を実現することを特徴とするプロセス。
2. 少なくとも２個のクロマトグラフのカラムが回路内で直列に結合され、かつ、Ｙ方向の各カラムが、回路内の直列方向Ｘと並行である第１の側にカラム入口を有し、第１の側の反対に位置する第２の側にカラム出口を有していること、又、各カラムが方向Ｘ内の隣接するカラムに、分配器入口と分配器出口を有する分配器により結合されることを特徴とする請求項１に記載されたプロセス用のクロマトグラフの分離用装置。