JP5128799B2 - チオクト酸誘導体を含有する生理活性組成物。 - Google Patents
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Description
また、細胞の増殖促進剤として、これまでにEGF(Epidermal Growth Factor)やGM−CSF(Granular Macrophage−Colony Stimulating Factor)等の因子が発見されている。
新規の誘導体でありながら安全性、刺激性、アレルギー性が既存のチオクト酸誘導体よりも低い誘導体を提供すること。製剤中で保存しても分解の少ない安定性の高いチオクト酸誘導体を提供すること。細胞や組織に吸収されやすいチオクト酸誘導体を提供すること。細胞や組織に吸収された後は、細胞や組織中のチオクト酸濃度を高めることができるチオクト酸誘導体であること。細胞や組織中でチオクト酸の活性を高く発揮できること。細胞や組織中でチオクト酸の活性を長時間発揮できること。以下のチオクト酸の効果をより高く発揮できる誘導体であること。多様な細胞の増殖や組織形成を促進するチオクト酸誘導体を提供すること。細胞や組織形成の培養時間を短縮できるチオクト酸誘導体を提供すること。培養細胞の継代数を増加させるチオクト酸誘導体を提供すること。特定の生物種や細胞種により効果が限定されることのない広範囲の生物種、細胞種に共通して効果を発揮できるチオクト酸誘導体を提供すること。目的とする細胞を短時間に多く得ることができるチオクト酸誘導体を提供すること。細胞や組織中で抗酸化活性を持続的に高く発揮できるチオクト酸誘導体を提供すること。従来の既知のチオクト酸の効果である以下の効果を十分に発揮できるチオクト酸誘導体を提供し、また最も高い効果を発揮するための相乗硬化剤を選択すること。ラジカル疾患、抗老化活性、成人病予防活性、脳梗塞、心筋梗塞、循環器障害、鎮痛効果、抗炎症硬化、抗壊死性効果、抗糖尿疾患、解毒、皮膚疾患の予防、改善、治療効果。皮膚の色素沈着を抑制、減少、予防させる効果、皮膚のニキビを抑制、減少、予防させる十分な効果、脂漏症関連障害の改善効果、皮膚のしわ、たるみを抑制、減少、予防する効果、皮膚のしわ、たるみを抑制、減少、予防させる効果、発毛促進効果、脱毛予防効果、毛穴縮小効果、きめ改善効果、痩身効果、活性酸素が関与する疾患。特定の生物種や細胞種により効果が限定されず広範囲の生物種、細胞種に共通して効果を発揮でき、特に産業上有用な広範囲の畜産養殖ペット動物や発酵生産産業に使用される広範囲の産業上有用な単細胞生物の成長阻害やストレスに対して効果を十分に発揮できるチオクト酸誘導体を提供すること。また、これらの既知のチオクト酸誘導体のコストを低下させるため、合成する原料コスト、設備コスト、製造エネルギーコストを低減させた合成方法を確立すること。反応が煩雑でなくコントロールしやすく得られたチオクト酸誘導体の純度も高く高純度のチオクト酸誘導体を得るための製法を確立すること。
[請求項1]
ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が組織再生用高分子組成物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。
[請求項2]
ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が食品添加物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。
[請求項3]
ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が飼料添加物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。
[請求項4]
ヘプタデカノイルチオクト酸を、細胞培地濃度又は組織中濃度が50〜3200ppmになるように添加することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
[請求項5]
ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、マグネシウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、L−アスコルビン酸−2−グルコシド、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−イソパルミチン酸、L−アスコルビン酸−2,3,5,6−テトラヘキシルデカン酸、L−アスコルビン酸−3−エチル、アスコルビン酸−3−グルコシド、ナトリウムトコフェリルリン酸、ナトリウムトコフェリルジメチルグリシン及びレチノイン酸トコフェリルからなる群から選択される一種以上の化合物を同時に含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
[請求項6]
産業上有用な生理活性が、持続活性が高いこと、細胞への吸収性が高いこと、生体中での酵素変換活性が高いこと、生体中での活性が高いこと、細胞毒性が低いこと、及び細胞増殖促進活性が高いこと、からなる群から選択される一以上であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
[請求項7]
細胞が原核細胞、真核細胞、原生生物細胞、真菌細胞、動物細胞、植物細胞から選択されるいずれかひとつである請求項6に記載の産業上有用な生理活性組成物。
[請求項8]
細胞が幹細胞、神経細胞、腺維芽細胞、角化細胞、色素細胞、心筋細胞、肝細胞、口内粘膜上皮細胞、エナメル芽細胞、象牙芽細胞、毛母細胞、血管内皮細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、脂肪細胞である請求項7に記載の産業上有用な生理活性組成物。
[請求項9]
細胞が組織又は臓器である複数の細胞集合体である請求項6〜8のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
また、本発明は、チオクト酸誘導体を有効成分として含む細胞増殖及び組織形成促進用組成物に関し、以下のとおりである。
(i)
下記一般式(1)で表されるチオクト酸誘導体を含有することを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。
(ii)
下記一般式(2)で表されるジヒドロチオクト酸誘導体を含有することを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。
(iii)
前記式(1)及び(2)中、R1が、以下の式(3)のいずれかから選択される基であることを特徴とする(i)及び(ii)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
(iv)
前記式(3)中、R6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数8〜22、さらに好ましくは炭素数14〜18の鎖状炭化水素基であり、R7及びR8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数8〜22、さらに好ましくは炭素数14〜18の鎖状炭化水素基であることを特徴とする(iii)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
(v)
Cnが、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、以下の化学構造を有するテトラデカノイルチオクト酸(n=14)、イソテトラデカノイルチオクト酸(n=14)、ペンタデカノイルチオクト酸(n=15)、イソペンタデカノイルチオクト酸(n=15)、ヘキサデカノイルチオクト酸(n=16)、イソヘキサデカノイルチオクト酸(n=16)、ヘプタデカノイルチオクト酸(n=17)、イソヘプタデカノイルチオクト酸(n=17)のいずれかを含む(i)から(iv)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
Cnが、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、以下の化学構造を有するテトラデカノイルジヒドロチオクト酸(n=14)、イソテトラデカノイルジヒドロチオクト酸(n=14)、ペンタデカノイルジヒドロチオクト酸(n=15)、イソペンタデカノイルジヒドロチオクト酸(n=15)、ヘキサデカノイルジヒドロチオクト酸(n=16)、イソヘキサデカノイルジヒドロチオクト酸(n=16)、ヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸(n=17)、イソヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸(n=17)のいずれかを含む(i)から(iv)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
チオクト酸誘導体濃度が細胞培地濃度又は組織中濃度を50〜3200ppmになるように添加することを特徴とする(i)〜(vi)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(viii)
ナトリウムL・アスコルビン酸−2−リン酸、マグネシウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、L−アスコルビン酸−2−グルコシド、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−イソパルミチン酸、L−アスコルビン酸−2,3,5,6−テトラヘキシルデカン酸、L−アスコルビン酸−3−エチル、アスコルビン酸−3−グルコシド、ナトリウムトコフェリルリン酸、ナトリウムトコフェリルジメチルグリシン、レチノイン酸トコフェリルから選択される一種以上の化合物を同時に含有することを特徴とする(i)〜(vii)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(ix)
産業上有用な生理活性が、持続活性が高いこと、細胞への吸収性が高いこと、生体中での酵素変換活性が高いこと、生体中での活性が高いこと、細胞毒性が低いこと、細胞増殖促進活性が高いこと、から選択される1以上の生理活性効果を持つことを特徴とする(i)〜(viii)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(x)
細胞が原核細胞、真核細胞、原生生生物細胞,真菌細胞、動物細胞、植物細胞から選択されるいずれかひとつである(ix)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xi)
細胞が幹細胞、神経細胞、腺維芽細胞、角化細胞、色素細胞、心筋細胞、肝細胞、口内粘膜上皮細胞、エナメル芽細胞、象牙芽細胞、毛母細胞、血管内皮細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、脂肪細胞である(x)に記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xii)
細胞が組織又は臓器である複数の細胞集合体である(ix)〜(xi)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xiii)
生理活性組成物が以下のいずれかに記載の生理効果を持つ医薬品である(i)〜(xii)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
ラジカル疾患治療予防効果、成人病治療予防効果、脳梗塞治療予防効果、心筋梗塞治療予防効果、循環器障害治療予防効果、抗感染症治療予防効果、創傷治癒効果、鎮痛効果、抗炎症効果、解毒効果、抗壊死効果、糖尿病治療予防効果、色素沈着症治療予防効果、ニキビ治療予防効果、脂漏症治療予防効果、紫外線照射障害治療予防効果、しわ治療予防効果、たるみ治療予防効果、肥満治療予防効果、むくみ治療予防効果、脱毛治療予防効果、毛穴拡大治療予防効果、肌荒れ治療予防効果、成長阻害治療予防効果、抗ストレス効果。
(xiv)
生理活性組成物が以下のいずれかに記載の生理効果を持つ化粧品である(i)〜(xii)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
鎮痛効果、鎮痒効果、解毒効果、創傷治癒効果、抗壊死効果、色素沈着症治療予防効果、ニキビ治療予防効果、脂漏症治療予防効果、紫外線照射障害治療予防効果、しわ治療予防効果、たるみ治療予防効果、むくみ治療予防効果、脱毛治療予防効果、毛穴拡大治療予防効果、肌荒れ治療予防効果、抗ストレス効果。
(xv)
生理活性組成物が組織再生用高分子組成物である(i)〜(xiv)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xvi)
生理活性組成物が食品添加物である(i)〜(xiv)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xvii)
生理活性組成物が飼料添加物である(i)〜(xiv)のいずれかに記載の産業上有用な生理活性組成物。
(xviii)
(i)〜(vi)のいずれかに記載のチオクト酸誘導体の以下の製造方法。
チオクト酸1±0.5分子当量と炭素数8〜22の生理学的に許容される中鎖、長鎖の一価、二価、若しくは三価のアルコール1±0.5分子当量を不活性ガス雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン0.05±0.025分子当量を加えた。0±10℃で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1±0.5分子当量を加えた後、25±10℃で1〜48時間攪拌し反応混合物を分離精製した。
(xix)
(i)〜(vi)のいずれかに記載のチオクト酸誘導体の以下の精製方法。
(xviii)で得られた反応混合物を分離後、ろ液を減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン重量% / 酢酸エチル重量%=10±5)で分離精製した。
ラジカル疾患治療予防効果、成人病治療予防効果、脳梗塞治療予防効果、心筋梗塞治療予防効果、循環器障害治療予防効果、抗感染症治療予防効果、創傷治癒効果、鎮痛効果、抗炎症効果、解毒効果、抗壊死効果、糖尿病治療予防効果、色素沈着症治療予防効果、ニキビ治療予防効果、脂漏症治療予防効果、紫外線照射障害治療予防効果、しわ治療予防効果、たるみ治療予防効果、肥満治療予防効果、むくみ治療予防効果、脱毛治療予防効果、毛穴拡大治療予防効果、肌荒れ治療予防効果、成長阻害治療予防効果、抗ストレス効果。
鎮痛効果、鎮痒効果、解毒効果、創傷治癒効果、抗壊死効果、色素沈着症治療予防効果、ニキビ治療予防効果、脂漏症治療予防効果、紫外線照射障害治療予防効果、しわ治療予防効果、たるみ治療予防効果、むくみ治療予防効果、脱毛治療予防効果、毛穴拡大治療予防効果、肌荒れ治療予防効果、抗ストレス効果。
チオクト酸1±0.5分子当量と炭素数8〜22の生理学的に許容される中鎖、長鎖の一価、二価、若しくは三価のアルコール1±0.5分子当量を不活性ガス雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン0.05±0.025分子当量を加えた。0±10℃で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1±0.5分子当量を加えた後、25±10℃で1〜48時間攪拌し反応混合物を分離精製した。
請求項24で得られた反応混合物を分離後、ろ液を減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン重量% / 酢酸エチル重量%=10±5)で分離精製した。
その細胞の中でも、幹細胞、神経細胞、腺維芽細胞、角化細胞、色素細胞、心筋細胞、肝細胞、口内粘膜上皮細胞、エナメル芽細胞、象牙芽細胞、毛母細胞、血管内皮細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、脂肪細胞であるのが望ましい。
チオクト酸1±0.5分子当量と炭素数8〜22の生理学的に許容される中鎖、長鎖の一価、二価、若しくは三価のアルコール1±0.5分子当量を不活性ガス雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン0.05±0.025分子当量を加えた。0±10℃で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1±0.5分子当量を加えた後、25±10℃で1〜48時間攪拌し反応混合物を分離精製した。
(xviii)で得られた反応混合物を分離後、ろ液を減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン重量% / 酢酸エチル重量%=10±5)で分離精製した。
例えば、Li+、Na+、K+等のアルカリ金属イオン、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+等のアルカリ土類金属イオン、Zn2+、Cu2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Co3+、Fe3+Cr3+等の遷移金属イオンが用いられる。また、陽イオンホスト高分子に対しては、Cl−、Br−、I−等の陰イオンを配合することもできる。
[0011]本発明のチオクト酸誘導体と相乗効果を発揮するナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、マグネシウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、L−アスコルビン酸−2−グルコシド、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−イソパルミチン酸、L−アスコルビン酸−2,3,5,6−テトラヘキシルデカン酸、L−アスコルビン酸−3−エチル、アスコルビン酸−3−グルコシド、ナトリウムトコフェリルリン酸、ナトリウムトコフェリルジメチルグリシン、レチノイン酸トコフェリルの配合量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、本発明の組成物中に、好ましくは、10−6〜10重量%の範囲でありさらに好ましくは0.001重量%から1重量%の範囲である。
<ヘプタデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)と1−ヘプタデカノール(2.56g,10mmol)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のヘプタデカノイルチオクト酸3.31gを得た。収率は、約75%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d4.06(t,J=6.8Hz,2H),3.57(quin,J=6.4Hz,1H),3.17(m,1H),3.13(m,1H),2.46(sex,J=6.4Hz),2.32(t,J=7.2Hz,1H),1.89(sex,J=6.8Hz,1H),1.75−1.61(m,1H),1.26(bs,33H),0.88(t,J=6.0Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)d173.5,64.5,56.3,55.7,40.2,38.4,34.9,34.6,34.1,31.9,29.7,29.6,29.5,29.3,29.2,28.7,28.6,25.9,25.4,24.7,22.7,14.1;
IR(KBr)2918,2850,2120,1730,1472,1238,1178cm−1
<ヘキサデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とヘキサデカノール(2.58g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し黄色固体のヘキサデカノイルチオクト酸3.29gを得た。
<オクタデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とヘキサデカノール(2.57g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しオクタデカノイルチオクト酸の淡黄色固体3.15gを得た。
<ペンタデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とペンタデカノール(2.55g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しペンタデカノイルチオクト酸の淡黄色固体2.85gを得た。
<テトラデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とテトラデカノール(2.51gl)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しテトラデカノイルチオクト酸の淡黄色固体3.25gを得た。
<イコサノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とイコサノール(2.45gl)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しイコサノイルチオクト酸を淡黄色固体で得た(3.11gを得た。
<ドコサノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とドコサノール(2.39g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しドコサノイルチオクト酸の淡黄色固体3.54gを得た。
<ドデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とドデカノール(2.34)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しドデカノイルチオクト酸の淡黄色固体3.15gを得た。
<デカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とデカノール(2.29g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しデカノイルチオクト酸の淡黄色固体2.99gを得た。
<オクタノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とオクタノール(2.23g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しオクタノイルチオクト酸の淡黄色固体3.10gを得た。
<ヘキサノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とヘキサノール(2.20g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のヘキサノイルチオクト酸3.08gを得た。
<ペンタンノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とペンタノール(2.17g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のペンタノイルチオクト酸3.34gを得た。
<ブタノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とブタノール(2.12g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しブタノイルチオクト酸の淡黄色固体3.24gを得た。
<プロパノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とプロパノール(2.05g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のプロパノイルチオクト酸3.09gを得た。
<エタノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とエタノール(1.99g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し黄色固体のエタノイルチオクト酸3.20gを得た。
<メタノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とメタノール(1.97g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のメタノイルチオクト酸2.96gを得た。
<ブチレングリコイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)と1,3−ブチレングリコール(5.12g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のブチレングリコイルチオクト酸を2.54g得た。
<プロピレングリコイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とプロピレングリコール(4.23g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し黄色固体のプロピレングリコイルチオクト酸2.98gを得た。
<イソヘキサデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とイソヘキサデカノール(2.55gl)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体のイソヘキサデカノイルチオクト酸3.31gを得た。
<ヒドロキシイソヘキサデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g、10mmol)とヒドロキシヘキサデカノール(2.76g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し黄色固体のヒドロキシイソヘキサデカノイルチオクト酸2.98gを得た。
<メルカプトヘキサデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2.06g)とメルカプトヘキサデカノール(3.14g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し淡黄色固体メルカプトヘキサデカノイルチオクト酸を3.11g得た。
<メルカプトヘキサデカノイルチオクト酸の合成>
チオクト酸(2g)と以下のアルコール群から選択されるアルコール類(3g)をアルゴン雰囲気下、脱水塩化メチレン溶媒(50ml)に溶かし、触媒量のジメチルアミノピリジン(60mg,0.5mmol)を加えた。0度で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.26g,11mmol)を加えた後、室温で1日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製しそれぞれチオクト酸誘導体を得た。
,33)ブタノイルチオクト酸,34)ペンタノイルチオクト酸,35)ヘキサノイルチオクト酸,36)ヘプタノイルチオクト酸,37)オクタノイルチオクト酸,38)ノナノイルチオクト酸,39)デカノイルチオクト酸,40)ドデカノイルチオクト酸,41)テトラデカノイルチオクト酸,42)ペンタデカノイルチオクト酸,43)ヘキサデカノイルチオクト酸,44)ヘプタデカノイルチオクト酸,45)オクタデカノイルチオクト酸,46)ノナデカノイルチオクト酸,47)イコサノイルチオクト酸,48)ドコサノイルチオクト酸,49)テトラコサノイルチオクト酸,50)ヘキサコサノイルチオクト酸,51)オクタコサノイルチオクト酸,52)トリアコンタノイルチオクト酸,53)ブタノイルジヒドロチオクト酸,54)ペンタノイルジヒドロチオクト酸,55)ヘキサノイルジヒドロチオクト酸,56)ヘプタノイルジヒドロチオクト酸,57)オクタノイルジヒドロチオクト酸,58)ノナノイルジヒドロチオクト酸,59)デカノイルジヒドロチオクト酸,60)ドデカノイルジヒドロチオクト酸,61)テトラデカノイルジヒドロチオクト酸,62)ペンタデカノイルジヒドロチオクト酸,63)ヘキサデカノイルジヒドロチオクト酸,64)ヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸,65)オクタデカノイルジヒドロチオクト酸,66)ノナデカノイルジヒドロチオクト酸,67)イコサノイルジヒドロチオクト酸,68)ドコサノイルジヒドロチオクト酸,69)テトラコサノイルジヒドロチオクト酸,70)ヘキサコサノイルジヒドロチオクト酸,71)オクタコサノイルジヒドロチオクト酸,72)トリアコンタノイルチオクト酸,テトラデカノイルチオクト酸、イソテトラデカノイルチオクト酸、ペンタデカノイルチオクト酸、イソペンタデカノイルチオクト酸、ヘキサデカノイルチオクト酸、イソヘキサデカノイルチオクト酸、ヘプタデカノイルチオクト酸、イソヘプタデカノイルチオクト酸,93)イソブタノイルチオクト酸,94)イソペンタノイルチオクト酸,95)イソヘキサノイルチオクト酸,96)イソヘプタノイルチオクト酸,97)イソオクタノイルチオクト酸,98)イソノナノイルチオクト酸,99)イソデカノイルチオクト酸,100)イソドデカノイルチオクト酸,101)イソテトラデカノイルチオクト酸,102)イソペンタデカノイルチオクト酸,103)イソヘキサデカノイルチオクト酸,104)イソヘプタデカノイルチオクト酸,105)イソオクタデカノイルチオクト酸,106)イソノナデカノイルチオクト酸,107)イソイコサノイルチオクト酸,108)イソドコサノイルチオクト酸,109)イソテトラコサノイルチオクト酸,110)イソヘキサコサノイルチオクト酸,111)イソオクタコサノイルチオクト酸,112)イソトリアコンタノイルチオクト酸,113)イソブタノイルジヒドロチオクト酸,114)イソペンタノイルジヒドロチオクト酸,115)イソヘキサノイルジヒドロチオクト酸,116)イソヘプタノイルジヒドロチオクト酸,117)イソオクタノイルジヒドロチオクト酸,118)イソノナノイルジヒドロチオクト酸,119)イソデカノイルジヒドロチオクト酸,120)イソドデカノイルジヒドロチオクト酸,121)イソテトラデカノイルジヒドロチオクト酸,122)イソペンタデカノイルジヒドロチオクト酸,123)イソヘキサデカノイルジヒドロチオクト酸,124)イソヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸,125)イソオクタデカノイルジヒドロチオクト酸,126)イソノナデカノイルジヒドロチオクト酸,127)イソイコサノイルジヒドロチオクト酸,128)イソドコサノイルジヒドロチオクト酸,129)イソテトラコサノイルジヒドロチオクト酸,130)イソヘキサコサノイルジヒドロチオクト酸,131)イソオクタコサノイルジヒドロチオクト酸,132)イソトリアコンタノイルチオクト酸
前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記検体番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記検体番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(検体番号53〜56、69〜72)及び既存のビタミン誘導体を含む各被験物質を、ダルベッコPBS(−)に分散し、1質量%の各被験物質溶液又は分散体を得た。得られた各被験物質を、40℃で6ヶ月間保存してそれぞれの力価を高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラフィーで測定し平均値を求め0ヶ月を100%として6ヶ月後の力価を重量%で表した。
前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記検体番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記検体番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(検体番号53〜56、69〜72)及びチオクト酸及び既存のビタミン誘導体を含む各試料をポリアクリル酸系親水性ゲルに5%濃度で分散させ、皮膚組織吸収性(%)をヘアレスマウスの皮膚組織を使用して高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラフィー法で測定した。角質層を除去したマウスの皮膚組織の3時間後の濃度を100%として皮膚組織中(表皮及び真皮)の3時間後の各濃度を測定し平均値を求めて以下に重量%で表示した。
前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記検体番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記検体番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(検体番号53〜56、69〜72)及びチオクト酸及び既存のビタミン誘導体を含む各試料についてヘアレスマウスの皮膚組織ホモジネート液に各試料を500ppm濃度で添加しフェントン反応系で発生させたヒドロキシラジカルの減少率をESR法で測定した。ポジティブコントロールをチオクト酸で設定し、このときのヒドロキシラジカルの減少率を100%として他の試料の減少率を測定し平均値を求めて以下に示した。
前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記検体番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記検体番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(検体番号53〜56、69〜72)及びチオクト酸及び既存のビタミン誘導体を含む各試料について被験者の皮膚を使用して各試料のヒトに対する皮膚刺激性を測定した。
測定は、皮膚に24時間パッチ後の紅斑の赤色の強度を色差計を使用して測定前
見られなかった皮膚を100%とした。以下の値は刺激により赤みが増すほど
前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記検体番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記検体番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(検体番号53〜56、69〜72)及びチオクト酸及び既存のビタミン誘導体を含む各試料について前記の6ヵ月後の力価変化、組織への吸収性、皮膚組織ホモジネート液の酵素分解性及び抗酸化活性、及び皮膚刺激性の結果に基づき以下の式より総合評価インデックスを算出して総合的な評価を行った。総合評価インデックスは、下記の効果の評価方法によりA+ランクの効果、Aランクの効果、Bランクの効果、Cランクの効果、効果なしの5段階に評価した。力価変化(%)/100x吸収性(%)/100x酵素分解性及び抗酸化活性(%)100x皮膚刺激性(%)/100x100=総合評価インデックス
50以上(A+ランクの効果)=Aの効果に比較し有意に非常に高い効果がある、40以上(Aランクの効果)=Bランクの効果に比較し有意に非常に高い効果がある、30以上(Bランクの効果)=Cランクの効果に比較し有意に非常に高い効果がある、10以上30未満(Cランクの効果)=従来品のコントロールと同程度の効果、10未満=効果なし
(A+ランクの効果)=Aの効果に比較し有意に非常に高い効果がある
(Aランクの効果)=Bランクの効果に比較し有意に非常に高い効果がある
(Bランクの効果)=Cランクの効果に比較し有意に非常に高い効果がある
(Cランクの効果)=従来品のコントロールと同程度の効果、10未満=効果なし
実験に使用した既存のビタミン誘導体:ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、マグネシウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、L−アスコルビン酸−2−グルコシド、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−イソパルミチン酸、L−アスコルビン酸−2,3,5,6−テトラヘキシルデカン酸、L−アスコルビン酸−3−エチル、アスコルビン酸−3−グルコシド、ナトリウムトコフェリルリン酸、ナトリウムトコフェリルジメチルグリシン、レチノイン酸トコフェリル。チオクト酸誘導体濃度と各種細胞の細胞増殖率の関係を調べるためにチオクト酸誘導体濃度になるように培養液に前記で作成した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群(前記試料番号:37〜40、46〜48、41〜45)及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、試料番号57〜60、66〜68、61〜65)と既存のチオクト酸誘導体(炭素数4〜7及び23〜30、前記試料番号29〜36、49〜52)、及び既存のジヒドロチオクト酸(試料番号53〜56、69〜72)をそれぞれ添加して、3日間培養しそれぞれの誘導体濃度と細胞増殖率の関係をしらべた。また、組織を形成するものについては組織形成率についても調べた。
その結果、パン酵母、食品用乳酸菌、ビフィズス菌、ナタデココ生産菌、納豆菌、紅麹菌、酒用麹菌、ペニシリン産生菌、ヒト由来細胞、カイコ由来細胞、車えび由来細胞、ニジマス由来細胞、ニワトリ由来細胞、豚、牛、羊、馬、犬、猫の胚由来細胞、アフリカツメガエル胚由来細胞、スッポン胚由来細胞、あわび由来細胞、ヒト及び牛、豚、ニワトリ由来の幹細胞、神経細胞、腺維芽細胞、角化細胞、色素細胞、心筋細胞、肝細胞、口内粘膜上皮細胞、エナメル芽細胞、象牙芽細胞、毛母細胞、血管内皮細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、脂肪細胞の細胞増殖促進作用が本発明のチオクト酸誘導体により既存のチオクト酸誘導体に比較し最大1.3倍に増加することが判明した。また、組織を形成する細胞については組織形成率が最大1.5倍に増加した。これらの効果は、前記の既存のビタミン誘導体を添加することによりさらに最大1.2倍増加した。
本発明のチオクト酸誘導体群、前記検体番号:37〜48、及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜68をそれぞれ30%重量の濃度でオリーブオイルに溶解した。
サーファクチンナトリウム1%重量にグリセリン9%重量をよく混ぜこれに上記のオイル状液体製剤90%重量を徐々に添加して混ぜ100%重量とし液晶状のオイルゲルを得た。
上記のゲル状製剤40%重量に水60%重量を添加して分散させた。これをマイクロフルイタイザーで平均粒子径30μmの乳化粒子分散液を得た。
キサンタンガム0.5%重量に水99.5%重量を添加して製造した水性ゲルに対して、上記水性乳化分散製剤を同重量添加してよく混合し、軟膏状の水性ゲルを作成した。
上記で製造したオイル状液体製剤5%をデキストリン95%に浸透分散し粉末剤を得た。
多孔質シート状ポリ乳酸成型体に同重量の上記水性乳化分散製剤を減圧下で浸透させた後減圧乾燥させ固形材料とした。
森永生科学研究所製の正常ヒト表皮角化細胞培養キットを用い、前記で製造した本発明の炭素数8〜22の炭化水素基を持つチオクト酸誘導体群、前記検体番号:37〜48、及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜68(以下これらを総称して本発明のチオクト酸誘導体という)、についてのヒト表皮角化細胞の増殖に及ぼす増殖促進用組成物としての効果を調べるため、以下の試験を行った。
以上より、本発明のチオクト酸誘導体を加えることによってヒト表皮角化細胞の増殖活性を高めることができた。
(実施例B)PGA系高分子からなる縫合糸であるEthicon社製、商品名「Vicryl」の1.0gを前記実施例で作成した水性乳化分散製剤に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸のの重量増加はそれぞれ5mgであった。
(実施例C)ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるEthicon社製、商品名「PDS」の1.0gを前記実施例で作成した水性乳化分散製剤に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は5mgであった。
(実施例D)PGA系高分子からなる縫合糸であるEthicon社製、商品名「Vicryl」の1.0gを前記実施例で作成した水性乳化分散製剤に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ5mgであった。
(実施例E)
上記実施例Aの糸を原料に常法により布を織りガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し本発明の組織再生用高分子組成物の実施例であるガーゼとした。
(実施例F)
上記実施例Bの糸を原料に常法により不織布を作成しガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼとした。
性能評価上記実施例A,B.Cの組織再生用縫合糸および比較例A’,B’,C’の縫合糸について、以下の方法により性能評価した。
10週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ2cmの切創を作成した。各実施例、比較例の糸を用いて、この切創部を等間隔で5ケ所組織再生用して傷を修復させた。この処置の1週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に1cm幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力(g/cm)を測定した。それぞれの実施例および比較例について10匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力(g/cm)はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表1に示した。
本発明のチオクト酸誘導体群、前記検体番号:37〜48、及び本発明のジヒドロチオクト酸誘導体群、検体番号57〜68のそれぞれ1重量部に対し、ポリブチレンサクシネートPBS(ビオノーレ1001、昭和高分子製)84重量部、ポリエチレンテレフタレートPET(ダイヤナイトPA−500、三菱レイヨン製)10重量部、及びエチレングリシジルメタクリレート共重合体E−GMA(反応性相溶化剤、ボンドファーストE、住友化学製)1重量部をそれぞれ加え、2軸押出機(株式会社テクノベル製、KZW15−30MG)を用いて、240℃にて常法にて溶融混練し、約3mmの直径で水中に押し出し・固化し、次いで3mm長に切断し、それぞれの樹脂チップを得た。この際の押出条件は以下の通りであった。
温度設定:フィード180℃、混練部240℃、ヘッド180℃、回転数:60rpm
得られたそれぞれのチップをプレス成形(プレス成形機:株式会社神藤金属工業所製)しそれぞれの本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である大腿骨補強材料及び骨折修復用ビスを作製した。
<プレス成形条件>
180℃のプレス温度で、10MPaで1分間加圧した後に、20MPaで2分間加圧した。その後、冷却プレスにて3分間冷却した。
1wt%のアルギン酸ナトリウム水溶液に、スプレードライにより粒径50μm程度に調製した水酸アパタイト(HA)を10wt%になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、1wt%の塩化カルシウム水溶液に3μlずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のように成型した球状HAを60℃で12時間乾燥した後、1250℃で1時間焼結することにより、直径0.8±0.2の多孔質球状骨材粒子を得た。この多孔質球状骨材粒子を真空減圧し超純水に前記実施例で作成したそれぞれの水性乳化分散製剤を10%重量で溶解した水溶液を0.2μmのメンブランフィルターで滅菌ろ過したものを1:1で添加した後、凍結乾燥し本発明のチオクト酸誘導体が含有された本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である骨修復用の多孔質球状骨材粒子を得た。
一方、第四リン酸カルシウム(TeCP)と第二リン酸カルシウム(DCP)を等モルずつ混合したものに10%重量の前記実施例で作成したそれぞれの水性乳化分散製剤を含む超純水で練和することにより本発明の組織再生用高分子組成物の実施例である骨修復用の自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。
実施例.酒類の製造
0.1kgの前記実施例で作成したヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸を10,000リットルの芋焼酎薩摩霧島黒ラベルに加え、20−30分間混合した。得られた混合液を流速30dl/時で木炭フィルターに通し不溶解物を分離し、最終産物をビン詰めした。得られた芋焼酎はソフトで、スムーズな風味で、良い香がした;この焼酎を飲んだ後の二日酔いは通常のものに比べ軽度であった。
700gの砂糖を飲料混合体様の粉末に粉砕した。全て乾燥形状にある17gの粉砕した塩、17.5gの粉砕したクエン酸、0.5gの2ナトリウム塩、前記実施例で作成したヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸を続けて上記砂糖粉末の1/3に加えた。そのたびに混合体をよく振盪した。攪拌を続けながら粉末混合体に2.6cm3のオレンジ香味料を加えた。グミの乾燥果実粉末260gと上記砂糖粉末の残り(2/3)を香味料入り産物に加えた。得られた混合体を20gずつ小分けし、包装した。各包装は200cm3の飲料物を得るためのものである。
調製された乾燥混合体は均一なオレンジ色をした、甘酸っぱい風味と果物の香りがした。乾燥混合体より再生された飲料物は爽快にする作用を有し、毎日20gを摂取し三ヵ月後に体重を測定したところ有意に体重が軽減した。
重量比9:1の、前記実施例で作成したヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸および、前記実施例で作成したヘプタデカノイルチオクト酸の混合体0.02kgを10リットルの食用大豆油に加えた。溶液を振盪し、濾過した。大豆油をビン詰めし、密封し、貯蔵した。得られた大豆油は成人病予防の健康食品として使用できる。この食用油は、ヒートストレス軽減作用を有することからヒト用だけでなく有用な牛、馬、ニワトリ、豚、魚、えび、かに、あわび、カイコ、かえる、ミミズ、ビール酵母、パン酵母の経済動物及び経済微生物の増産にも使用できた。
ビスケット製造に関しては、伝統的成分を所定量の水と混合し、バターエマルジョンを得る。香味料として幾種類かの粉末種、例えばジラをエマルジョンに加える。小麦粉100kg当たりの成分量は次の通りであった:マーガリン15kg、香味料添加物4.5kg、砂糖7.0kg、塩2.3kg、食用ソーダ0.58kg、カーボン−アンモニウム塩4kg、クエン酸0.021kg、澱粉5kg、および、前記実施例で作成したヘプタデカノイルチオクト酸0.01kg。続いてこの混合体を振盪し、ビスケットの形に成形してから焼いた。ビスケットは伝統的なパンの代用品として高齢者向けに推奨される;これはこの製品が備えた食品特性によるものであり、熱ストレス軽減作用を有する高い生理学的作用を有した。
実施例、頭皮ケア用化粧品
頭皮ケア用化粧品は以下の重量%の組成体重量%を有する様に調製された:約10%のイソプロピルパルミチン酸エステル、レシチン入りの約3%の濃縮フォスファチド、約3%のベントナイトクレー、約2%のケラチン加水分解物、約2%のシリコンワックス、約0.5%のα−トコフェロールのオイルエッセンス、約0.5%の芳香剤、約0.5%の、前記実施例で作成したヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸49%及びサーファクチン1%配合の乳化水溶液、約0.5%の保存剤であり、残り(約78%)は海産哺乳動物の皮下脂肪の乳化液状グリセリドである。得た頭皮ケア用化粧品は皮膚および毛髪に発毛刺激作用を与えた。頭皮ケア用化粧品は正常な湿潤した毛髪および頭皮に適用された;それは毛髪にそって均一に分配され、そして2−3分間皮膚に軽く擦り込まれた。作用から10分後、頭部は温水により洗浄した。頭皮ケア用化粧品は皮膚を健康にし、毛髪の成長を促進し、毛髪を蘇生し、そしてふけを解消する。
長時間日光(紫外線照射)に曝された皮膚の治療に冠し、以下の組成(重量%)を有する軟膏を調製した:約2%のアスパラギン酸のマグネシウム塩、約5%のカミツレ花抽出物の水−アルコール液、約1%のビタミンA、B1、D、E、C、PP、約4%のレシチン、約1%の硫酸マグネシウム、約2%の乳酸ナトリウム、約1%のヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸の50%エタノール液、約5%のグリセロール、約0.5%の保存剤、約3%の乳化剤、そして残りはエタノールである。火傷を起こした皮膚層内に形成された過酸化ラジカルに結合し、マグネシウムイオンを移動させることで皮膚細胞内の水−塩平行を活発に修復するヘプタデカノイルジヒドロチオクト酸の存在と組成体中のその他活性成分の作用により、紫外線照射により損傷した皮膚は迅速に回復した。本発明による乳剤またはローションの形状の組成物は、柔らかな脱脂綿を使って、曝露皮膚域に3−4時間毎に適用した。
実施例.アミノ酸またはその誘導体、ビタミンまたはその誘導体、酵素、医薬品、ホルモン、炭水化物、微生物およびミネラル物質を含む生理学的活性物質の混合体が調製される;次にヘプタデカノイルチオクト酸が混合体に加えられ、混合体は攪拌される;得られた組成体は保護層でコーティングされ、顆粒状にされた。得られた顆粒状組成体は動物用飼料添加物として使用された;組成体は牛、豚、犬、猫の母親のミルク中の抗酸化活性レベル、免疫グロブリンGレベルを有意に高くすることができた。
配合飼料は良い影響を示した:ハマチの脂肪組織中の水銀含有量はコントロールに比較し有意に低下した。
Claims (9)
- ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が組織再生用高分子組成物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。 - ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が食品添加物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。 - ヘプタデカノイルチオクト酸を含有する産業上有用な生理活性組成物であって、
前記生理活性組成物が飼料添加物であることを特徴とする産業上有用な生理活性組成物。 - ヘプタデカノイルチオクト酸を、細胞培地濃度又は組織中濃度が50〜3200ppmになるように添加することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
- ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、マグネシウムL−アスコルビン酸−2−リン酸、L−アスコルビン酸−2−グルコシド、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸、ナトリウムL−アスコルビン酸−2−リン酸−6−イソパルミチン酸、L−アスコルビン酸−2,3,5,6−テトラヘキシルデカン酸、L−アスコルビン酸−3−エチル、アスコルビン酸−3−グルコシド、ナトリウムトコフェリルリン酸、ナトリウムトコフェリルジメチルグリシン及びレチノイン酸トコフェリルからなる群から選択される一種以上の化合物を同時に含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
- 産業上有用な生理活性が、持続活性が高いこと、細胞への吸収性が高いこと、生体中での酵素変換活性が高いこと、生体中での活性が高いこと、細胞毒性が低いこと、及び細胞増殖促進活性が高いこと、からなる群から選択される一以上であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
- 細胞が原核細胞、真核細胞、原生生物細胞、真菌細胞、動物細胞、植物細胞から選択されるいずれかひとつである請求項6に記載の産業上有用な生理活性組成物。
- 細胞が幹細胞、神経細胞、腺維芽細胞、角化細胞、色素細胞、心筋細胞、肝細胞、口内粘膜上皮細胞、エナメル芽細胞、象牙芽細胞、毛母細胞、血管内皮細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、脂肪細胞である請求項7に記載の産業上有用な生理活性組成物。
- 細胞が組織又は臓器である複数の細胞集合体である請求項6〜8のいずれか一項に記載の産業上有用な生理活性組成物。
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JP2006255033A JP5128799B2 (ja) | 2006-08-24 | 2006-08-24 | チオクト酸誘導体を含有する生理活性組成物。 |
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