JP5127085B2 - テネイシンcに対する抗体 - Google Patents
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Description
配列番号2の4A1-F16 VHドメイン、配列番号12の3A1-D5 VHドメイン、ならびに配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号13から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含むVHドメインよりなる群から選ばれる抗体VHドメイン、ならびに/または
配列番号4または配列番号50のVLドメインならびに配列番号8、配列番号9および配列番号10から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含むVLドメインよりなる群から選ばれる抗体VLドメイン
を含みうる。
E10 VHドメイン(配列番号15または配列番号48)、A12 VHドメイン(配列番号25)、F4およびG11 VHドメイン(配列番号29または配列番号45)ならびに配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号26および配列番号27から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含むVHドメインよりなる群から選ばれる抗体VHドメイン、ならびに/または
配列番号17もしくは配列番号81のVLドメイン、配列番号31もしくは配列番号83のアミノ酸配列を有するF4 VLドメイン、配列番号35もしくは配列番号47のアミノ酸配列を有するG11 VLドメインならびに配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号32および配列番号33から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含むVLドメインよりなる群から選ばれる抗体VLドメイン
を含みうる。
E10 VHドメイン(配列番号15または配列番号48)、A12 VHドメイン(配列番号25)ならびに配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号26および配列番号27から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含むVHドメインよりなる群から選ばれる抗体VHドメイン、ならびに/または
配列番号17もしくは配列番号81のVLドメインならびに配列番号21、配列番号22および配列番号23から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含むVLドメインよりなる群から選ばれる抗体VLドメイン
を含みうる。
F4およびG11 VHドメイン(配列番号29または配列番号45)ならびに配列番号18、配列番号19および配列番号20から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含むVHドメインよりなる群から選ばれる抗体VHドメイン、ならびに/または
F4 VLドメイン(配列番号31もしくは配列番号83)、G11 VLドメイン(配列番号35または配列番号47)ならびに配列番号32、配列番号33、配列番号22および配列番号23から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含むVLドメインよりなる群から選ばれる抗体VLドメイン
を含みうる。
配列番号58のF4S VHドメイン、配列番号55のD11 VHドメイン、配列番号52のP12 VHドメインならびに配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含むVHドメインよりなる群から選ばれる抗体VHドメイン、ならびに/または
配列番号53のP12およびD11 VLドメイン、配列番号60のF4S VLドメインならびに配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70および配列番号71から選ばれるアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含むVLドメインよりなる群から選ばれる抗体VLドメイン
を含みうる。
GGGGSGGGGSGGGGS - 配列番号39、
SSSSGSSSSGSSSSG - 配列番号41、
GSGSAGSGSAGSGSA - 配列番号42、
GGSGGGGSGGGGSGG - 配列番号43。
特異的結合メンバー
これは、お互いに対する結合特異性を有する分子のペアのメンバーを意味する。特異的結合ペアのメンバーは天然由来であることが可能であり、あるいは完全または部分的に合成的に製造されうる。分子のペアの一方のメンバーは、分子のペアの他方のメンバーの個々の空間的および極性組織構造体に特異的に結合し従ってそれに相補的であるその表面上の領域または腔を有する。したがって、該ペアのメンバーは、お互いに特異的に結合する特性を有する。特異的結合ペアのタイプの例としては、抗原-抗体、ビオチン-アビジン、ホルモン-ホルモン受容体、受容体-リガンド、酵素-基質が挙げられる。本出願は抗原-抗体タイプの反応に関する。
これは、天然由来の又は部分的もしくは完全に合成的に製造された免疫グロブリンを意味する。この用語は、抗体結合ドメインである又は抗体結合ドメインに実質的に相同である結合ドメインを有する任意のポリペプチドまたはタンパク質をも包含する。抗体の例としては、免疫グロブリンアイタイプおよびそれらのアイタイプサブクラス;抗原結合ドメインを含むフラグメント、例えばFab、scFv、Fv、dAb、Fd;ならびにダイアボディ(diabody)が挙げられる。モノクローナル抗体および他の抗体を採用することが可能であり、元の抗体の特異性を保有する他の抗体またはキメラ分子を製造するために組換えDNA技術を用いることが可能である。そのような技術は、異なる免疫グロブリンの定常領域、または定常領域 + フレームワーク領域へ、抗体の免疫グロブリン可変領域または相補性決定領域(CDR)をコードするDNAを導入することを含みうる。例えば、EP-A-184187、GB 2188638AまたはEP-A-239400を参照されたい。ハイブリドーマまたは他の抗体産生細胞を、産生される抗体の結合特異性を改変するものであっても改変しないものであってもよい遺伝的突然変異または他の変化に付すことが可能である。
これは、抗原の一部または全体に特異的に結合しそれに相補的である領域を含む、抗体の部分を意味する。抗原が大きい場合には、抗体は該抗原の特定の部分に結合しうるに過ぎず、その部分はエピトープと称される。抗原結合ドメインは1以上の抗体可変ドメイン(例えば、VHドメインよりなる、いわゆるFd抗体フラグメント)により提供されうる。好ましくは、抗原結合ドメインは抗体軽鎖可変領域(VL)および抗体重鎖可変領域(VH)を含む。
これは、特異的結合ペアの一方のメンバーがその特異的結合パートナー以外の分子へのいずれの有意な結合をも示さない状況を示すために用いられうる。例えば、テネイシンCに特異的な抗体は、例えばフィブロネクチンのような細胞外マトリックスの他の成分への結合をほとんど又は全く示さないであろう。同様に、テネイシンC大アイソフォームに特異的な抗体はテネイシンC小アイソフォームへの結合をほとんど又は全く示さないであろう。この用語は、例えば、抗原結合ドメインが、多数の抗原により担持される特定のエピトープに特異的である場合にも適用可能であり、この場合、該抗原結合ドメインを担持する特異的結合メンバーは、該エピトープを担持する種々の抗原に結合しうるであろう。
これは、一般には、包含するという意味で用いられ、すなわち、1以上の特徴または成分の存在を許容するものである。
これは、本発明の特異的結合メンバーまたはそのような結合メンバーをコードする核酸が本発明に合致している状態を意味する。メンバーおよび核酸は、それらが天然で会合している物質(例えば、それらの天然環境中でそれらと一緒に存在する他のポリペプチドまたは核酸)、またはin vitroもしくはin vivoで実施される組換えDNA技術による製造におけるそれらの製造環境(例えば、細胞培養)中に一緒に存在する物質を含有しない又は実質的に含有しないであろう。メンバーおよび核酸は希釈剤またはアジュバントと共に製剤化されることが可能であり、その場合であっても、実際の目的においては尚も単離されている。例えば、イムノアッセイにおいて使用するためにマイクロタイタープレートをコートするために該メンバーを使用する場合には、該メンバーをゼラチンまたは他の担体と混合し、あるいは該メンバーを診断または療法において使用する場合には、該メンバーを、製薬上許容される担体または希釈剤と混合する。特異的結合メンバーは、天然で、または異種真核細胞の系(例えば、CHOまたはNS0(ECACC 85110503)細胞)によりグリコシル化されることが可能であり、あるいはそれらは(例えば、原核細胞における発現により製造される場合には)非グリコシル化形態でありうる。
(a)置換すべきCDRを含むか又はCDRコード領域を欠くVHドメインをコードする核酸の出発レパートリーを準備し、
(b)該レパートリーを、VH CDRに関して本明細書に記載されているのと実質的に同じアミノ酸配列をコードする供与核酸と組合せて、該供与核酸を該レパートリー内のCDR領域内に挿入して、VHドメインをコードする核酸の産物レパートリーを得、
(c)該産物レパートリーの核酸を発現させ、
(d)テネイシンC抗原に特異的な特異的結合メンバーを選択し、
(e)該特異的結合メンバーまたはそれをコードする核酸を回収することを含む、テネイシンCに特異的な特異的結合メンバーの製造方法を提供する。
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配列番号1 4A1-F16 VHドメインヌクレオチド配列
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
CGG TAT GGT GCG AGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AGT GGT AGT GGT GGT AGC ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA GCG CAT AAT GCT TTT GAC TAC
TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTG TCG AGA
配列番号2 4A1-F16 VHドメインアミノ酸配列
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS RYGASWVRQA PGKGLEWVSA
ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKAH
NAFDYWGQGT LVTVSR
配列番号3 4A1-F16 & 3A1-D5 VLドメインヌクレオチド配列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA
CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA AGC TAT
TAT GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT
GTC ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA
TTC TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT
GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT
GTT TAT ACT ATG CCG CCC GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA GGC
配列番号4 4A1-F16 & 3A1-D5 VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAV SVALGQTVRI TCQGDSLRSY YASWYQQKPG QAPVLVIYGK
NNRPSGIPDR FSGSSSGNTA SLTITGAQAE DEADYYCNSS VYTMPPVVFG
GGTKLTVLG
配列番号5 4A1-F16 VH CDR1アミノ酸配列
RYGAS
配列番号6 4A1-F16 & 3A1-D5 VH CDR2アミノ酸配列
AISGSGGSTYYADSVKG
配列番号7 4A1-F16 & 3A1-D5 VH CDR3アミノ酸配列
AHNAFDY
配列番号8 4A1-F16 & 3A1-D5 VL CDR1アミノ酸配列
QGDSLRSYYAS
配列番号9 4A1-F16 & 3A1-D5 VL CDR2アミノ酸配列
GKNNRPS
配列番号10 4A1-F16 & 3A1-D5 VL CDR3アミノ酸配列
NSSVYTMPPVV
配列番号11 3A1-D5 VHドメインヌクレオチド配列
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
AGC TAT GCC GCG AGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AGT GGT AGT GGT GGT AGC ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA GCG CAT AAT GCT TTT GAC TAC
TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTG TCG AGA
配列番号12 3A1-D5 VHドメインアミノ酸配列
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAASWVRQA PGKGLEWVSA
ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKAH
NAFDYWGQGT LVTVSR
配列番号13 3A1-D5 VH CDR1アミノ酸配列
SYAAS
配列番号14 E10 VHドメインヌクレオチド配列
GAG GTG CAG CTG GTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
GGT AGT CGT ATG GGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AAT GAG GAG GGT GGT CAG ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA CAT CCG CCG CAT CGG CCG TTT
GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTG TCG AGA
配列番号15 E10 VHドメインアミノ酸配列
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS GSRMGWVRQA PGKGLEWVSA
INEEGGQTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKHP
PHRPFDYWGQ GTLVTVSR
配列番号16 E10 & A12 VLドメインヌクレオチド配列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA
CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA AGC TAT
TAT GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT
GTC ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA
TTC TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT
GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT
CAT GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA GGC
配列番号17 E10 & A12 VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAV SVALGQTVRI TCQGDSLRSY YASWYQQKPG QAPVLVIYGK
NNRPSGIPDRFSGSSSGNTA SLTITGAQAE DEADYYCNSS HGPRRPVVFG
GGTKLTVLG
配列番号18 E10, F4 & G11 VH CDR1アミノ酸配列
GSRMG
配列番号19 E10, F4 & G11 VH CDR2アミノ酸配列
AINEEGGQTYYADSVKG
配列番号20 E10, A12, F4 & G11 VH CDR3アミノ酸配列
HPPHRPFDY
配列番号21 E10 & A12 VL CDR1アミノ酸配列
QGDSLRSYYAS
配列番号22 E10, A12 & G11 VL CDR2アミノ酸配列
GKNNRPS
配列番号23 E10 & A12 VL CDR3アミノ酸配列
NSSHGPRRPVV
配列番号24 A12 VHドメインヌクレオチド配列
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
AGC TAT GCC ATG AGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AGT GGT AGT GGT GGT AGC ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA CAT CCG CCG CAT CGG CCG TTT
GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTG TCG AGA
配列番号25 A12 VHドメインアミノ酸配列
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAMSWVRQA PGKGLEWVSA
ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKHP
PHRPFDYWGQ GTLVTVSR
配列番号26 A12 VH CDR1アミノ酸配列
SYAMS
配列番号27 A12 VH CDR2アミノ酸配列
AISGSGGSTYYADSVKG
配列番号28 F4 & G11 VHドメイン核酸配列
GAG GTG CAG CTG GTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
GGT AGT CGT ATG GGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AAT GAG GAG GGT GGT CAG ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA CAT CCG CCG CAT CGG CCG TTT
GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTC TCG AGA
配列番号29 F4 & G11 VHドメインアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGSRMGWVRQAPGKGLEWVSAINEEGGQTYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHPPHRPFDYWGQGTLVTVSR
配列番号30 F4 VLドメイン核酸配列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA
CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA CTT TAT
TAT GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT
GTC ATC TAT GGT AAA TCT AGT CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA
TTC TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT
GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT
CAT GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA GGC
配列番号31 F4 VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRLYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKSSRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSHGPRRPVVFGGGTKLTVLG
配列番号32 F4 & G11 VL CDR1アミノ酸配列
QGDSLRLYYAS
配列番号33 F4 VL CDR2アミノ酸配列
GKSSRPS
配列番号34 G11 VLドメイン核酸配列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA
CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA CTT TAT
TAT GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT
GTC ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA
TTC TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT
GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT
CAT GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA GGC
配列番号35 G11 VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRLYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSHGPRRPVVFGGGTKLTVLG
配列番号36 ペプチドリンカー核酸配列
GGT GGA GGC GGT TCA GGC GGA GGT GGC TCT GGC GGT GGC GGA
配列番号37 ペプチドリンカーアミノ酸配列
GGGGSGGGGSGGGG
配列番号38 ペプチドリンカー核酸配列
GGT GGA GGC GGT TCA GGC GGA GGT GGT TCT GGC GGT GGC GGA TCG
配列番号39 ペプチドリンカーアミノ酸配列
GGGGSGGGGSGGGGS
配列番号40 ペプチドリンカー核酸配列
TCT TCC TCA TCG GGT AGT AGC TCT TCC GGC TCA TCG TCC AGC GGC
配列番号41 ペプチドリンカーアミノ酸配列
SSSSGSSSSGSSSSG
配列番号42 ペプチドリンカーアミノ酸配列
GSGSAGSGSAGSGSA
配列番号43 ペプチドリンカーアミノ酸配列
GGSGGGGSGGGGSGG
配列番号44 新規F4 & G11 VHドメイン核酸配列
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
GGT AGT CGT ATG GGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AAT GAG GAG GGT GGT CAG ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAA GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA CAT CCG CCG CAT CGG CCG TTT
GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTC TCG AGT
配列番号45 新規F4 & G11 VHドメインアミノ酸配列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGSRMGWVRQAPGKGLEWVSAINEEGGQTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHPPHRPFDYWGQGTLVTVSS
配列番号46 新規G11 VLドメイン核酸配列
TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA CAG
ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA CTT TAT TAT
GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT GTC
ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA TTC
TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT GGG
GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT CAT
GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG ACC
GTC CTA GGC
配列番号47 新規G11 VLドメインアミノ酸配列
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRLYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSHGPRRPVVFGGGTKLTVLG
配列番号48 新規E10 VHドメインアミノ酸配列
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS GSRMGWVRQA PGKGLEWVSA
INEEGGQTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKHP
PHRPFDYWGQ GTLVTVSS
配列番号49 新規4A1-F16 & 3A1-D5 VLドメインヌクレオチド配列
TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA CAG
ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA AGC TAT TAT
GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT GTC
ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA TTC
TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT GGG
GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT GTT
TAT ACT ATG CCG CCC GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG ACC
GTC CTA GGC
配列番号50 新規4A1-F16 & 3A1-D5 VLドメインアミノ酸配列
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDR FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSVYTMPPVVFGGGTKLTVLG
配列番号51 P12 VHドメイン核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC
CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGGCcagTATtctATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAG
GGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTacggggactGGTGGTgagACATACTACGCAGAC
TCCGTGGAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGGGCGGCGGATTTTTG
ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGA
配列番号52 P12 VHドメインアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGQYSMSWVRQAPGKGLEWVSAITGTGGETYY
ADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRRIFDYWGQGTLVTVSR
配列番号53 P12およびD11 VLドメイン核酸配列
TCGAGTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCAC
ATGCCAAGGAGACAGCCTCAGACGGCAGCCTGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGG
CCCCTGTACTTGTCATCTATTATAAAAAGCTGCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCT
GGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGC
TGACTATTACTGTAACTCCTTTTCGCCCAAGCCGAAGCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCA
AGCTGACCGTCCTAGGC
配列番号54 P12およびD11 VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRRQPASWYQQKPGQAPVLVIYYKKLRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSFSPKPKPVVFGGGTKLTVLG
配列番号55 D11 VHドメイン核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC
CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAG
GGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGAC
TCCGTGGAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGGGCGGCGGATTTTTG
ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGA
配列番号56 D11 VHドメインアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYY
ADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRRIFDYWGQGTLVTVSR
配列番号57 F4S VHドメイン核酸配列
GAG GTG CAG CTG GTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG
GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC
AGC TAT GCC ATG AGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG
GAG TGG GTC TCA GCT ATT AGT GGT AGT GGT GGT AGC ACA TAC TAC
GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC
AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC
ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA GGG CGG CGG ATT TTT GAC TAC
TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTG TCG AGA
配列番号58 F4S VHドメインアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRRIFDYWGQGTLVTVSR
配列番号59 F4S VLドメイン核酸配列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA
CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA AGC TAT
TAT GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT
GTC ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA
TTC TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT
GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TTT
TCG CCC AAG CCG AAG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA GGC
配列番号60 F4S VLドメインアミノ酸配列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSFSPKPKPVVFGGGTKLTVLG
配列番号61 P12 VH CDR1アミノ酸配列
QYSMS
配列番号62 D11およびF4S VH CDR1アミノ酸配列
SYAMS
配列番号63 P12 VH CDR2アミノ酸配列
AITGTGGETYYADSVEG
配列番号64 D11 VH CDR2アミノ酸配列
AISGSGGSTYYADSVEG
配列番号65 F4S VH CDR2アミノ酸配列
AISGSGGSTYYADSVKG
配列番号66 P12, D11およびF4S VH CDR3アミノ酸配列
GRRIFDY
配列番号67 P12およびD11 VL CDR1アミノ酸配列
QGDSLRRQPAS
配列番号68 F4S VL CDR1アミノ酸配列
QGDSLRSYYAS
配列番号69 P12およびD11 VL CDR2アミノ酸配列
YKKLRPS
配列番号70 F4S VL CDR2アミノ酸配列
GKNNRPS
配列番号71 P12, D11およびF4S VL CDR3アミノ酸配列
NSFSPKPKPVV
配列番号72 PCR オリゴヌクレオチドプライマーTnC-D BamHI ba
cgggatccgttacagaagccgaaccggaa
配列番号73 PCR オリゴヌクレオチドプライマーTnC-D BglII for
cgggatccgttacagaagccgaaccggaa
配列番号74 PCR オリゴヌクレオチドプライマーmmTnC-A1 EcoBa
agaattcattaaagaggagaaattaactatgagaggatcctccacggaagaagtgccttc
配列番号75 PCR オリゴヌクレオチドプライマーmmTnC-A1 BglFo
tgagatcttgtccctgtggaggtctcggc
配列番号76 ペプチドリンカーモチーフ
GGGGS
配列番号77 ペプチドリンカーモチーフ
SSSSG
配列番号78 ペプチドリンカーモチーフ
GSGSA
配列番号79 ペプチドリンカーモチーフ
GGSGG
配列番号80 新規E10 & A12 VLドメインヌクレオチド配列
TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA CAG
ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA AGC TAT TAT
GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT GTC
ATC TAT GGT AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA TTC
TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT GGG
GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT CAT
GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG ACC
GTC CTA GGC
配列番号81 新規E10 & A12 VLドメインアミノ酸配列
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSHGPRRPVVFGGGTKLTVLG
配列番号82 新規F4 VLドメイン核酸配列
TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG GCC TTG GGA CAG
ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA GAC AGC CTC AGA CTT TAT TAT
GCA AGC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT GTC
ATC TAT GGT AAA TCT AGT CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA TTC
TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC ACT GGG
GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT AAC TCC TCT CAT
GGG CCC CGT AGG CCT GTG GTA TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG ACC
GTC CTA GGC
配列番号83 新規F4 VLドメインアミノ酸配列
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRLYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKSSRPSGIPDR
FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSSHGPRRPVVFGGGTKLTVLG
Claims (29)
- 配列番号12もしくは配列番号2のVHドメイン、および配列番号50のVLドメインを含む抗体のアフィニティで、またはより大きなアフィニティでヒトテネイシンCに結合する抗体であって、
(i)配列番号12のD5 VHドメイン、および配列番号50のVLドメインを含む、または
(ii)配列番号2の4A1-F16 VHドメイン、および配列番号50のVLドメインを含む、または
(iii)VH CDR1が配列番号5もしくは配列番号13であり、
VH CDR2が配列番号6であり、
VH CDR3が配列番号7である、
VH CDR1、VH CDR2およびVH CDR3を含む抗体VHドメインと、
VL CDR1が配列番号8であり、
VL CDR2が配列番号9であり、
VL CDR3が配列番号10である、
VL CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む抗体VLドメインとを含む、
前記抗体。 - scFv抗体分子を含む、請求項1に記載の抗体。
- 抗体定常領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- 全抗体を含む、請求項1に記載の抗体。
- 検出可能な標識またはサイトカインに結合されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 抗体のVHドメインまたはVLドメインが、融合タンパク質として、ペプチドリンカーを介してサイトカインに結合されている、請求項5に記載の抗体。
- サイトカインがIL2である、請求項5に記載の抗体。
- 細胞毒性物質に結合されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 放射性核種または発蛍光団からなる群より選択される検出可能な標識に結合されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 検出可能な標識がヨウ素131である、請求項9に記載の抗体。
- 小免疫タンパク質(SIP)を含む請求項1〜3および5〜10のいずれか1項に記載の抗体であって、該SIPが、ヒト免疫グロブリンEのCH4ドメインと融合された、配列番号2のVHドメイン配列と配列番号50のVLドメイン配列とを含むscFv分子を含む、前記抗体。
- SIPがホモ二量体である、請求項11に記載の抗体。
- 配列番号12もしくは配列番号2のVHドメイン、および配列番号50のVLドメインを含む抗体のアフィニティで、またはより大きなアフィニティでヒトテネイシンCに結合する単離された抗体であって、
配列番号12もしくは配列番号2のアミノ酸配列からなる抗体VHドメイン、または配列番号12もしくは配列番号2のアミノ酸配列内に1もしくは2個のアミノ酸の改変を有するアミノ酸配列からなる抗体VHドメインと、
配列番号50のアミノ酸配列からなる抗体VLドメイン、または配列番号50のアミノ酸配列内に1もしくは2個のアミノ酸の改変を有するアミノ酸配列からなる抗体VLドメインと
を含む、前記抗体。 - 抗体VHドメインが、配列番号6のVH CDR2、配列番号7のVH CDR3を含み、抗体VLドメインが、配列番号8のVL CDR1、配列番号9のVL CDR2、および配列番号10のVL CDR3を含む、請求項13に記載の抗体。
- 小免疫タンパク質(SIP)を含む請求項13または14に記載の抗体であって、該SIPが、ヒト免疫グロブリンEのCH4ドメインと融合された、配列番号2のVHドメイン配列と配列番号50のVLドメイン配列とを含むscFv分子を含む、前記抗体。
- SIPがホモ二量体である、請求項15に記載の抗体。
- ヨウ素131に結合されている、請求項13〜16のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗体VHもしくはVLドメインをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
- 請求項18に記載の核酸で形質転換された宿主細胞。
- 抗体または抗体VHもしくはVLドメインの製造方法であって、該抗体または抗体VHもしくはVLドメインの製造のための条件下で請求項19に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
- 前記抗体または抗体VHもしくはVL可変ドメインを単離および/または精製することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記抗体または抗体VHもしくはVL可変ドメインを、検出可能な標識または細胞毒性物質に結合させることを含む、請求項20または21に記載の方法。
- 前記標識が放射性核種または発蛍光団である、請求項22に記載の方法。
- 前記標識がヨウ素-131である、請求項23に記載の方法。
- 前記抗体または抗体VHもしくはVL可変ドメインを、少なくとも1つの追加的成分を含む組成物中に製剤化することをさらに含む、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体を、テネイシンCまたはテネイシンCの断片にin vitroで結合させることをさらに含む、請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体を、テネイシンCまたはテネイシンCの断片にin vitroで結合させることを含む方法。
- 抗体の結合量を測定することを含む、請求項26または27に記載の方法。
- 増殖性障害の治療またはin vivo診断方法において使用するための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体の使用。
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