JP5109116B2 - 光学活性な大環状化合物、その製造法およびその利用 - Google Patents

Description

本発明は、不斉識別機能を有する光学活性な大環状化合物、その製造法およびその利用に関する。

不斉炭素を有する医薬品、農薬、生化学試薬や液晶材料の数が増加するにつれて、これらの化学物質とその合成中間体の光学純度を迅速に決定する必要性が生じている。光学純度の決定法としては従来使用されているＨＰＬＣ法とガスクロマトグラフィー法に加えて、キラル誘導体化試薬やキラルシフト試薬（またはキラル溶媒和試薬）を利用したＮＭＲ法が知られている。なかでもキラルシフト試薬を用いるＮＭＲ法は、溶液中で混ぜるだけで光学純度を決定できるため最も迅速な方法を提供することができる。

キラルシフト試薬としては、ランタニド系金属錯体が古くから知られている（非特許文献１）。最近、最新の有機系キラルシフト試薬が非特許文献２〜４に報告されている。これらの試薬のうちでビナフチル化合物は軸不斉構造を有しており、光学活性化は容易であり、またビナフチルの２、２^'位の反応性を利用すると様々な機能を付与する置換基を導入することが可能となることから注目されている。

特許文献1には、光学活性なカリックスアレーン化合物を用いて光学異性体を識別する方法が提案されており、クラウンエーテルを架橋構造として有するビナフチル化合物が用いられている。特許文献３には、ビナフチルの２、２^'位を含むクラウンエーテル構造を有するビナフチル化合物が光学分割剤として有用である提案がされている。これらのクラウンエーテル構造は高い水素結合受容能を示し、物質を包接し一時的に結合する。しかし水素結合供与能を全く持たないために結合できる分子は限定される。また特許文献２には、２、２^'位に特定の置換基を導入したビナフチル化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬が提案されている。この化合物はクラウンエーテル構造を有しておらず水素結合受容能も低く、識別可能な分子は一層限られる。
特開平09-241197 特開2005-134365 特開2003-327625 A. Inamoto, K. Ogasawara, K. Omata, K. Kabuto, Y. Sasaki, Samarium(III)-propylenediaminetetraacetate complex: a water-soluble chiral shift reagent for use in high-field NMR. Org. Lett., 2(23), 3543-3545 (2000) . J. Chin, D. C. Kim, H.-J. Kim, F. B. Panosyan, K. M. Kim, Chiral shift reagent for amino acids based on resonance-assisted hydrogen bonding. Org. Lett., 6(15), 2591-2593 (2004). F. Cuevas, P. Ballester, M. A. Pericas, Structurally simple, modular amino alcohols for the recognition of carboxylic acids. application to the development of a new chiral solvating agent. Org. Lett., 7(24), 5485-5487 (2005). D. Yang, X. Li, Y.-F. Fan, D.-W. Zhang, Enantioselective recognition of carboxylates: a receptor derived from α-aminoxy acids functions as a chiral shift reagent for carboxylic acids. J. Am. Chem. Soc., 127(22), 7996-7997 (2005).

本発明は、高い不斉識別能を有し、しかも汎用性に優れた光学活性な化合物を経済的な方法により創製し、その有用な用途を提供することを目的とする。

本発明者らは、ビナフチル化合物に着目して、高い識別能と汎用性に優れた機能を有する化合物を創製する目的で鋭意検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。

本発明は、（１）環を構成する原子鎖中に、ビナフチルの軸性キラリティーに基づく不斉識別部位と、水素結合供与部位および水素結合受容部位を有し、下記一般式（Ｉ）で表される光学活性な大環状化合物を提供する、

（式中、Ｘは水素原子、または、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸アルケニルエステル基、カルボン酸アルキニルエステル基、カルボン酸アリールエステル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、アルキニルエーテル基、アリールエーテル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アジド基またはハロゲンの群より選ばれる置換基を表す。＊印はビナフチルの軸性キラリティーに由来する（Ｒ）−または（Ｓ）−絶対配置を表す。）；（２）一般式（Ｉ）において、置換基がニトロ基である光学活性な大環状化合物を提供する；（３）一般式（II）で表されるジハロゲン化カルボニル化合物

と一般式（III）で表されるジアミノ化合物

とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）

（式中、Ｘは水素原子、または、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸アルケニルエステル基、カルボン酸アルキニルエステル基、カルボン酸アリールエステル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、アルキニルエーテル基、アリールエーテル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アジド基またはハロゲンの群より選ばれる置換基を表す。＊印はビナフチルの軸性キラリティーに由来する（Ｒ）−または（Ｓ）−絶対配置を表す。）で示される光学活性な大環状化合物の製造法を提供する；（４）上述の（１）乃至（２）に記載の大環状化合物を使用するキラルシフト試薬を提供する；ことにより課題を解決する。

本発明は、環を構成する原子鎖中に、ビナフチルの軸性キラリティーに基づく不斉識別部位と、水素結合供与部位および水素結合受容部位を有する光学活性な新規大環状化合物を提供する。これらの化合物は、シグナルのブロードニングを起さず、高い不斉識別能と汎用性に優れたキラルシフト試薬となる。

本発明の大環状化合物は、一般式(II)で表されるジハロゲンカルボニル化合物と一般式（III）で表されるジアミノ化合物とを溶媒中において縮合させることにより得られる。ジハロゲンカルボニル化合物は、２、２’−ジヒドロキシ−１、１’−ビナフタレンを出発物質としてブロモ酢酸エステルなどのハロゲン化酢酸エステルと反応後に加水分解することにより得られる２、２’−ビスカルボキシメチルオキシ−１、１’−ビナフタレンを塩化オキサリルと反応させることにより得られる。またジアミノ化合物は、置換基を有しても良いイソフタル酸を塩化チオニルと反応させて得られるハロゲン化カルボニル体と２、６−ジアミノピリジンとを反応させることにより得られる。

イソフタル酸のベンゼン環に導入する置換基は基本的には次の反応ステップであるカルボン酸のハロゲン化カルボニルへの反応を阻害しないもので、導入可能なものであればいかなるものであっても、いかなる導入位置であっても良い。包接能に与える置換基の影響を考慮しても、その影響は小さいので、いかなる置換基が結合していても構わない。導入置換基の例としては、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボン酸アルキルエステル、カルボン酸アルケニルエステル、カルボン酸アルキニルエステル、カルボン酸アリールエステル等のカルボン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、アルキニルエーテル基、アリールエーテル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アジド基またはフッ素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン等を挙げることができる。

導入置換基において、アルキル基、カルボン酸アルキルエステル基、アルキルスルホニル基、アルキルエーテル基におけるアルキル基は分岐していても良く、また置換基を有していても良い。アリール基、カルボン酸アリールエステル基、アリールスルホニル基、アリールエーテル基におけるアリール基は複素環系であっても良く、また置換基を有していても良い。

大環状化合物の合成において、一般式（II）と一般式（III）で示される化合物は、ほぼ当量用いる。一般式（II）と一般式（III）で示される化合物を別々に乾燥溶媒中へ同時に滴下していくことにより高分子化を抑制し一般式(I)の大環状化合物類を収率良く合成することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等が用いられる。溶媒の使用量は、特に限定されるものではなく、適宜選択することができる。また反応温度は通常、-３０℃〜１００℃の範囲で適宜選択される。反応時間は特に限定はなく、ＴＬＣ等で反応を追跡して判断する。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。

本発明の大環状化合物は、入手が容易で、安価な原料を用いて、反応工程も比較的短く、かつ各工程の反応も非常にありふれた常套手段の反応を行うことにより、容易に製造することが可能であり、経済的に非常に有利である。

本発明になる光学活性な大環状化合物は、エーテル基とピリジン環とアミドから構成された架橋構造を有し、水素結合供与部位と水素結合受容部位を共に有するため、種々の官能基を有するゲスト化合物を包接することができる。さらにこれらの大環状化合物は最短距離で連結されたビナフチル環により高い不斉識別効果を発揮することができる。その結果、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを用いると、光学異性体（エナンチオマー）を異なったシグナルとして提示させて光学純度を決定できる。しかもこれらの大環状化合物は従来の材料には見られない幅広い化合物の不斉識別を可能とする大きな汎用性を持つ。

本発明を実施例により更に詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１

一般式（II）の前駆体の合成
（Ｒ）-１,１'-ビ（２-ナフトール）(関東化学)４００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル０．３７ｍｌ（３．３ミリモル）、炭酸カリウム５００ｍｇ（３．６２ミリモル）のアセトン溶液８ｍｌを窒素雰囲気下で６時間還流した。反応混合物を濾過し濃縮後、塩基性アルミナカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、（Ｒ）-２,２'-ビス［（エトキシカルボニル）メトキシ］-１,１'-ビナフチル５８４ｍｇ（収率９１％）が無色粘性液体として得られた。
スペクトルデータ
[α]²⁷ _D = +32.6 (c 1.11, CHCl₃)
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 14.0, 61.0, 67.3, 115.7, 120.4, 124.1, 125.7, 126.5, 127.9, 129.6, 129.8, 134.0, 153.8, 169.4
IR (CCl₄) 1759, 1736, 1288, 1192 cm^-1
Mass (FAB) m/z:459（計算値 C₂₈H₂₇O₆ (M+1) 459）

一般式（III）(X＝ニトロ基)で表されるジアミノ体の合成
５-ニトロイソフタル酸(東京化成)２．１１ｇ（１０．０ミリモル）に塩化チオニル２５ｍｌを加えて７０時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去後、酸クロリドを減圧蒸留（１５０℃、３ｔｏｒｒ）すると、淡黄色固体１．７２ｇ（６９％）が得られた。２，６-ジアミノピリジン(Aldrich)４．２６ｇ（３９．０ミリモル）とトリエチルアミン１．１ｍｌ（７．９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌへ酸クロリド０．９６ｇ（３．８７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを窒素雰囲気下３０分かけて滴下した。混合物を室温で３．５時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣中の２，６-ジアミノピリジンとトリエチルアミン塩酸塩を除くために、水２００ｍｌを加えて撹拌し濾過した後、水２５０ｍｌで洗浄した。生成物は塩基性アルミナカラム（テトラヒドロフラン：メタノール＝２５：１）により精製した。テトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶することにより、Ｎ，Ｎ'-ビス（６-アミノ-２-ピリジニル）-５-ニトロ-１,３-ベンゼンジカルボキシアミド（一般式(III)；Ｘ＝ニトロ基）１．０１ｇ（収率６６％）を黄色結晶として得た。
スペクトルデータ
融点 273 ℃
¹H NMR (CD₃OD/CDCl₃ (4:1), 600 MHz) δδ 6.38 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 8.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 2H)
IR (KBr) 3479, 3389, 3379, 3350, 1674, 1659, 1622, 1549, 1520, 1456, 1302 cm^-1
Mass (FAB) m/z:394（計算値 C₁₈H₁₆N₇O₄ (M+1) 394）

一般式（I）(X＝ニトロ基)で表される大環状化合物の合成
（Ｒ）-２,２'-ビス［（エトキシカルボニル）メトキシ］-１,１'-ビナフチル１．２７ｇ（２．７７ミリモル）のエタノール溶液６ｍｌへ３３％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、その溶液を３８時間還流した。エタノールを留去した後、反応混合物を濃塩酸で酸性にした。生じた白色沈殿を濾過し、真空下で乾燥した。ジカルボン酸３６０ｍｇ（０．８９ミリモル）の乾燥塩化メチレン懸濁溶液５６ｍｌへ塩化オキサリル０．６ｍｌ（６．９ミリモル）とジメチルホルムアミド１滴を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。エバポレーターで揮発成分を除去し、残渣を３時間真空乾燥した。得られた酸クロリド（一般式(II)）３９１ｍｇ（０．８９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液９０ｍｌならびにＮ，Ｎ'-ビス（６-アミノ-２-ピリジニル）-５-ニトロ-１,３-ベンゼンジカルボキシアミド２８０ｍｇ（０．７１２ミリモル）とトリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液９０ｍｌを別々に同時に、乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌへ３時間かけて滴下した。反応混合物を室温でさらに１１時間撹拌し、エバポレーターで揮発成分を除去した。固体残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和重曹水２５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラム（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（３０：１）〜（１５：１））にて精製し、さらに塩化メチレンから再結晶することにより、大環状化合物（一般式(I)；Ｘ＝ニトロ基）２８０ｍｇ（収率５２％）を淡黄色結晶として得た。
スペクトルデータ
融点 243 ℃
比旋光度 [α]²⁹ _D = +226 (c 0.715, CHCl₃)
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 9.10 (d, J = 1.2 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 72.7, 110.1, 111.0, 118.7, 122.7, 125.2, 125.6, 127.1, 127.3, 128.1, 128.4, 130.8, 130.9, 133.4, 135.6, 141.2, 148.3, 149.0, 149.8, 153.8, 161.2, 167.6
IR (KBr) 3381, 1693, 1585, 1537, 1456, 1312, 1244, 1219 cm^-1
Mass (高分解能FAB) m/z:760.2132（計算値 C₄₂H₃₀N₇O₈ (M+1) 760.2156）
実施例２

一般式（I）(X＝水素)で表される大環状化合物も、実施例１における5-ニトロイソフタル酸をイソフタル酸(関東化学)に代えることにより、同様に合成できる。
スペクトルデータ
融点 240 ℃
比旋光度 [α]²⁹ _D = +215 (c 0.715, CHCl₃)
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.95 (s, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 73.0, 110.0, 110.3, 119.1, 122.9, 123.0, 125.2, 125.6, 127.3, 128.4, 130.4, 130.9, 131.1, 132.8, 133.4, 133.6, 141.3, 148.5, 149.7, 154.0, 163.6, 167.4
IR (KBr) 3385, 1693, 1585, 1506, 1456, 1304, 1244, 1211 cm^-1
実施例３

NMR法による光学純度測定
分析化合物のラセミ体と（R）‐体の大環状化合物（一般式(I)；Ｘ＝ニトロ基）をCDCl₃中で混合し溶液（それぞれ15 mM）とし、NMR測定を行った。表1にその結果を示す。表１において矢印で示されたプロトンまたはフッ素核の共鳴が右側に示されている。黒丸は（R）‐体または（1R,5S）‐体のシグナル、白丸は（S）‐体または（1S,５R）‐体のシグナルを示す。なお測定条件は、実験例１−４と実験例６−８は600 MHz ¹H NMR(22℃)、実験例５は565 MHz ¹⁹F NMR(22℃)、実験例９は300 MHz ¹H NMR(−50℃)であった。

表１のスペクトルは、鋭いシグナルと著しいシグナル分離幅によって特徴付けられる。とくに実験例２〜７では0.15 ppm以上の分離幅が得られており、(R)-体と(S)-体が充分に識別されている。実験例６では、スルホキシドの全ての４つのシグナルが完全に分離されており、その内の一つは最大の分離幅（0.55 ppm）を示している。実験例５では、含フッ素アルコールのエナンチオマーを¹⁹F NMRにより分析できている。さらに実験例８では、非常に反応性の高いイソシアネートが反応や分解することなく不斉識別されている。また実験例９では、NMRプローブ温度を-５０℃に下げることによりシグナルを分離させている。このように、カルボン酸、オキサゾリジノン、ラクトン、アルコール、スルホキシド、スルホキシイミン、イソシアネート、エポキシドといった多様なキラル化合物を効率よく不斉識別でき、前例のない優れた性能と汎用性が確認された。

本発明に用いた測定機器は以下の通りである。
融点測定器：Mettler Toledo, FP-62
旋光度計：Horiba, SEPA-300
IR測定装置：Shimadzu, FTIR-8900
質量分析計：JEOL, JMS-SX102A
¹H NMR (300 MHz)測定装置：Varian, Mercury 300
¹H NMR (600 MHz)測定装置：Varian, Unity Inova AS600
¹⁹F NMR (565 MHz)測定装置：Varian, Unity Inova AS600
¹³C NMR (150 MHz)測定装置：Varian, Unity Inova AS600

Claims (4)

1. 環を構成する原子鎖中に、ビナフチルの軸性キラリティーに基づく不斉識別部位と、水素結合供与部位および水素結合受容部位を有し、下記一般式（Ｉ）で表される光学活性な大環状化合物。
   

   

   （式中、Ｘは水素原子、または、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸アルケニルエステル基、カルボン酸アルキニルエステル基、カルボン酸アリールエステル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、アルキニルエーテル基、アリールエーテル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アジド基またはハロゲンの群より選ばれる置換基を表す。＊印はビナフチルの軸性キラリティーに由来する（Ｒ）−または（Ｓ）−絶対配置を表す。）
2. 置換基がニトロ基である請求項１に記載の光学活性な大環状化合物。
3. 一般式（II）で表されるジハロゲン化カルボニル化合物
   

   

   と一般式（III）で表されるジアミノ化合物
   

   

   とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘは水素原子、または、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸アルケニルエステル基、カルボン酸アルキニルエステル基、カルボン酸アリールエステル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、アルキニルエーテル基、アリールエーテル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アジド基またはハロゲンの群より選ばれる置換基を表す。＊印はビナフチルの軸性キラリティーに由来する（Ｒ）−または（Ｓ）−絶対配置を表す。）で示される光学活性な大環状化合物の製造法。
4. 請求項１又は２に記載の大環状化合物を使用するキラルシフト試薬。