JP5099288B2 - 神経幹細胞の生存及び/又は増殖及び神経突起伸張を促進する方法並びに促進剤、神経幹細胞を含む医薬組成物、検定方法、スクリーニング方法 - Google Patents
神経幹細胞の生存及び/又は増殖及び神経突起伸張を促進する方法並びに促進剤、神経幹細胞を含む医薬組成物、検定方法、スクリーニング方法 Download PDFInfo
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Description
なお、本願は、2003年9月9日付けで出願した日本国特願2003−317379号に基づく優先権を主張する。この文献を本明細書に援用する。
本発明は、培養液中の神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する方法であって、ガレクチン−1又はガレクチン−3を前記神経幹細胞内で過剰発現させるステップを含むことを特徴とする。
また、別の実施形態として、ガレクチン−1またはガレクチン−3を、神経幹細胞を培養する培地中に添加してもよい。この場合、添加するガレクチン−1またはガレクチン−3の濃度は、最終濃度100pg/ml以上になるようにするのが好ましく、100ng/ml以上になるようにするのがより好ましい。
本発明に従って、ガレクチン−1またはガレクチン−3を、直接脊椎動物個体の脳に注入することにより、本来個体が有する神経幹細胞及び/又はSVZアストロサイトを増殖させることができる。
上記のようにして得られた、ガレクチン−1又はガレクチン−3を過剰発現させた神経幹細胞を、脳内虚血による症状、特に障害が生じた高次機能を改善するための治療薬として用いることができる。脳内虚血によって障害の生じる高次機能として、運動機能・感覚機能・認識機能が知られているが、以下の実施例では、運動機能及び感覚機能を例にとって、機能改善を測定した。
本発明の検定方法によると、培養液中に添加された検定対象物質が、神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する活性を有するかどうか検定することができる。
妊娠14日目マウス子宮より、マウス14日胚を剖出し、側脳室周囲部を単離し、ピペットを用いて単一細胞に物理的に解離した。表1の培養液に5x105/mlの密度で播種し、一週間37℃5%で培養すると、約50−200μm程度の球状の浮遊性細胞塊が得られた。
レトロウイルス発現ベクターpMY−IRES−EGFPに、マウス・ガレクチン−1cDNA全長配列をクローニングした(GAL)。以下、ネガティブコントロールとして、ベクターのみのもの(RV)、及びガレクチン−1cDNAを逆向きに挿入したもの(AS)を用いた。これらのレトロウイルスベクターとVSV−G発現プラスミドを、それぞれレトロウイルス産生細胞株293gpにトランスフェクトした。その後48時間培養し、各上清をレトロウイルス含有培地として回収した。実施例1に従ってニューロスフィアを培養する際、培養液中にレトロウイルス含有培地を添加し、感染の成立したニューロスフィア細胞のみを、セルソーターを用いてソーティングした。なお、ソーティングの際には、希釈なしのニューロスフィア培養上清を用いた。この培養上清は、ニューロスフェア形成時の培養条件にて72時間培養の後に、0.45μmフィルターを通して細胞成分を除去することにより調製した。
実施例1のソーティング後の培地中にヒト組換えガレクチン−1(Genzyme technology社)を100pg/ml、1ng/ml、100ng/mlにて添加した。結果を図2に示す。なお、本実験では、ソーティング後の培養培地としては、約66%に希釈したニューロスフィア培養上清を用いた。
==スナネズミの虚血誘導==
16〜21週齡で体重60〜76gのスナネズミ(Meriones unguiculatus)を3匹または4匹のグループに分け、12時間の明暗サイクルで飼育した。スナネズミを二群に分け、2%イソフルレンを用いて麻酔し、左側の頚動脈を小ピンチコックで10分間狭窄し、虚血を誘導した。
毛の逆立てまたは振戦 1
感覚の鈍化 1
動作の減少 1
反り返った頭部 3
閉じない目 3
眼瞼下睡 1
外向きに広げた脚 3
回旋運動 3
発作 3
高度の筋力低下 6
スナネズミに虚血誘導操作を行った4日後に、以下のように移植手術を行った。スナネズミを2%イソフルレンを用いて麻酔し、定位フレーム内に置く。虚血を誘導したのと同じ左側の頭蓋骨に、頭蓋骨を平面にしたときのブレグマからの座標(前方約1.0mm、側方約1.5mm、腹方約1.5mm)にある線条体の尾状核に10μlのハミルトンシリンジが挿入できる程度の穴を開ける。ハミルトンシリンジを用いて、2分以上かけて移植用懸濁液(5x105細胞数/3μl)を3μl注入し、2分放置して、拡散させることにより、尾状核に神経幹細胞を移植した。実験に供する二群に対して、実施例2で作製した、ウイルスベクター(RV)のみを有する神経幹細胞、及びガレクチン−1(GAL)を有する神経幹細胞を、それぞれ移植した。なお、各神経幹細胞に対し、移植前に遺伝子導入を計2回行い、合計21日間培養した。拒絶反応を抑制するため、各個体群に対し、手術後4週間、週に3回ミグリオール812(ミツバ貿易)を混合したシクロスポリンA(和光製薬)を投与した。手術後は、摂餌、グルーミング、体重の増加が正常に回復するまでケージに一匹ずつ飼育した。
実験に用いたスナネズミの運動機能を評価するために、EBSTを行った。各スナネズミ個体を、尾の付け根で保持し、実験台から約10センチの高さに持ち上げた。左右どちらかの側に10度以上上半身を持ち上げたとき、その側へのスイングと定義する。一分間のスイングの方向と回数を測定し、これを毎日3回(合計3分)繰り返した。ここでは、左側の脳に虚血誘導を起こさせているので、その反対側、即ち右側にスイングする割合が計測された。
次に、実験に用いたスナネズミの体性感覚機能を評価するために、BATを行った。ここでは、実施例2とは異なり、レンチウイルスのベクターを用いた。まず、ヒト・ニューロスフェアからTotalmRNAをTRIzol(invitrogen社)にて単離し、Superscript2(Invitrogen)及び下記のプライマーを用いて、RT−PCRを行った。PCRの条件としては、酵素はKOD+(TOYOBO社)を用い、94℃2分で変性処理をした後、94℃15秒−60℃30秒−68℃60秒を30サイクル行った。
プライマー1:GCGGCCGCGCCACCATGGCTTGTGGTCTGGTCGC(配列番号1)
プライマー2:AGAGTGGATCCTTATCAGTCAAAGGCCACACATTTG(配列番号2)
実施例2で作製した、マウス・ガレクチン−1cDNAを組み込んだレトロウイルスベクターpMY−IRES−EGFを有する神経幹細胞を、培養培地から増殖因子EGF及びFGFを除去して接着培養を行うことにより、ニューロンを分化させた。分化した細胞を、ニューロンの特異的マーカーであるβIII−チューブリンで染色したところ、図7に示すように、ガレクチン−1を発現する神経幹細胞が分化した神経細胞は、コントロールである無処理の神経幹細胞が分化した神経細胞に比べ、顕著に伸張した神経突起を有することがわかった。
==ガレクチン−1注入によるニューロスフィア形成能の増加==
マウス・ガレクチン−1を0.9%生理食塩水に溶解し、全量14μgのマウス・ガレクチン−1を含む溶液、及び含まない溶液を、マウス(10〜15週令)の片側の側脳室(Ipsi.)に7日間、浸透圧ポンプを用いて時速0.5μlの速度で注入し、逆側の側脳室(Ctra.)には何も注入しなかった。このように、ガレクチン−1注入側(Ipsi.Gal−1)、ガレクチン−1注入逆側(Ctra.Gal−1)、生理食塩水注入側(Ipsi.saline)、生理食塩水逆側(Ctra.saline)の4つの場所についての実験結果を比較した。
この結果は、ガレクチン−1の注入によって神経幹細胞数が増加していることを示唆し、従って、マウス個体内でも、ガレクチン−1が神経幹細胞数の生存、増殖、またはそれら両方を促進する効果を有すると考えられる。
本実施例では、マウスの脳にガレクチン−1を注入した時、SVZ(subventricular zone)における細胞増殖能が促進されるかどうか調べた。SVZは、成体脳においても、神経細胞の増殖が継続していることが知られている領域である。
このように、ガレクチン−1の注入は、SVZにおける細胞増殖を促進したが、それによって、SVZを構成する細胞数の増加が生じるかどうかを調べた。
これらの結果から、ガレクチン−1の注入は、マウス個体内でSVZアストロサイトの増殖を促進することが明らかになった。SVZアストロサイトの一部は神経幹細胞として機能するため、この結果は、ガレクチン−1の注入が、マウス個体内で神経幹細胞の増殖を促進することを支持する。
神経幹細胞は、in vivoで増殖が遅い一群の細胞に含まれていることが知られている。そこで、ガレクチン−1の注入が、マウス個体内で増殖の遅い細胞の増殖を促進するかどうか調べた。
Claims (21)
- 培養液中の神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する方法であって、
ガレクチン−1(Galectin-1)を前記神経幹細胞内で過剰発現させるステップを含むことを特徴とする方法。 - 培養液中の神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する方法であって、
ガレクチン−3(Galectin-3)を前記神経幹細胞内で過剰発現させるステップを含むことを特徴とする方法。 - 培養液中の神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する方法であって、
前記神経幹細胞を、ガレクチン−1を含有した培養液で培養することを特徴とする方法。 - 培養液中の神経幹細胞の生存、増殖、またはそれら両方を促進する方法であって、
前記神経幹細胞を、ガレクチン−3を含有した培養液で培養することを特徴とする方法。 - 前記培養液が神経幹細胞培養上清を含有することを特徴とする請求項1または3に記載の方法。
- 前記培養液がニューロスフィア培養上清を含有することを特徴とする請求項1または3に記載の方法。
- 前記培養液が、OP9細胞株の培養上清を含有することを特徴とする請求項1または3に記載の方法。
- ガレクチン−1を過剰発現させた神経幹細胞を有効成分として含有し、脳内虚血によって障害が生じた運動機能または感覚機能を改善することを特徴とする医薬組成物。
- ガレクチン−3を過剰発現させた神経幹細胞を有効成分として含有し、脳内虚血によって障害が生じた運動機能または感覚機能を改善することを特徴とする医薬組成物。
- ガレクチン−1を過剰発現させた神経幹細胞を有効成分として含有し、神経変性疾患によって障害が生じた運動機能または感覚機能を改善する医薬組成物。
- ガレクチン−3を過剰発現させた神経幹細胞を有効成分として含有し、神経変性疾患によって障害が生じた運動機能または感覚機能を改善する医薬組成物。
- 神経幹細胞が分化する際の神経突起伸長を促進する方法であって、
ガレクチン−1を前記神経幹細胞内で過剰発現させるステップを含むことを特徴とする方法。 - 神経幹細胞が分化する際の神経突起伸長を促進する方法であって、
ガレクチン−3を前記神経幹細胞内で過剰発現させるステップを含むことを特徴とする方法。 - 脊椎動物個体において、神経幹細胞の増殖を促進するための促進剤であって、
ガレクチン−1またはガレクチン−3を有効成分として含有し、側脳室に注入されることを特徴とする促進剤。 - ヒト以外の脊椎動物個体において神経幹細胞の増殖を促進するための方法であって、
脳にガレクチン−1またはガレクチン−3を注入することを特徴とする方法。 - 脊椎動物個体において、SVZアストロサイトの増殖を促進するための促進剤であって、
ガレクチン−1またはガレクチン−3を有効成分として含有し、側脳室に注入されることを特徴とする促進剤。 - ヒト以外の脊椎動物個体においてSVZアストロサイトの増殖を促進するための方法であって、
脳にガレクチン−1またはガレクチン−3を注入することを特徴とする方法。 - 前記ガレクチン−1が、C−S変異型ガレクチンであることを特徴とする請求項1、3,5〜7,12,15,17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガレクチン−1が、C−S変異型ガレクチンであることを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ガレクチン−1が、C−S変異型ガレクチンであることを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ガレクチン−1が、C−S変異型ガレクチンであることを特徴とする請求項14または16に記載の促進剤。
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