JP5033295B2 - 埋め込みセンサ処理システムおよび方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、たとえば人体等の、液体または気体の媒体内における分析物の存在もしくは濃度を検出するための埋め込みセンシング・デバイスの出力を処理する回路ならびに方法に関する。より詳細に述べれば、本発明は、蛍光性指示体の蛍光輝度の関数として分析物の濃度を示す埋め込み蛍光センサの出力を処理するための回路ならびに方法に関する。この埋め込み蛍光センサは、受動デバイスであり、電源を含んでいない。プロセッシング回路が、当該プロセッシング回路によって放出される誘導結合ＲＦエネルギを介してセンサに電力供給する。プロセッシング回路は、埋め込みセンサからの情報を、当該プロセッシング回路上における負荷の変動として受け取る。
【０００２】
【従来技術】
参照により開示内容をこれに援用している米国特許第５，５１７，３１３号は、蛍光性指示体分子包含マトリクス（以下「蛍光性マトリクス」）、ハイ−パス・フィルタ、および光学検出器の積層化アレイを備える蛍光センシング・デバイスについて述べている。このデバイスにおいては、好ましくは発光ダイオード（「ＬＥＤ」）とする光源が少なくとも部分的に指示体物質内に配置され、その結果、光源からの入射光が指示体分子の蛍光発光を生じさせる。ハイ−パス・フィルタは、放出された光が光学検出器に到達することを可能にする一方、光源からの散乱入射光をフィルタ・アウトする。分析物は、蛍光性マトリクスへの浸透が許され、指示体物質の蛍光特性を、そこに存在する分析物の量に比例して変化させる。続いて蛍光発光が光学検出器によって検出されて測定され、それにより注目する環境内に存在する分析物の量もしくは濃度といった測度が提供される。
【０００３】
米国特許第５，５１７，３１３号に開示されたタイプのセンサ・デバイスの１つの好適な応用は、皮下、静脈内、あるいはその他による体内へのデバイスの埋め込みであり、任意の所望の時点における分析物の瞬時測定を可能にする。たとえば、麻酔下にある患者の血中酸素濃度、あるいは糖尿病患者の血中グルコース濃度を測定することは望ましい。
【０００４】
【特許文献１】
米国特許第５，５１７，３１３号
【特許文献２】
米国特許第５，５１７，３１３号
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
獲得した測定情報を使用するためには、それをセンシング・デバイスから回収しなければならない。体内に埋め込まれるセンサ・デバイスに係るサイズならびにアクセス可能性上の制限から、センサ・デバイスへのデータ送信回路および／または電源の提供に関連した欠点が存在する。したがって、この分野においては、体内に埋め込まれる改善されたセンサ・デバイス、および埋め込みセンサ・デバイスからのデータの回収システムに対する要求がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（ａ）回路を有する内部センサ・ユニットと、（ｂ）外部センサ・ユニットとを備えるシステムにおいて、分析物の濃度を決定するための方法であって、前記内部センサ・ユニットに電力を供給するために前記外部センサ・ユニットを使用するステップと、前記外部センサ・ユニットが前記内部センサに電力を供給している間に、分析物の濃度を決定し得る情報を前記外部センサ・ユニットに伝達するステップであり、前記分析物の濃度の関数として前記回路のインピーダンスを変化させるステップを含み、前記回路のインピーダンス変化は前記外部センサ・ユニットの電圧に変化を生じさせるステップと、電圧測定値を取得するステップと、前記電圧測定値から情報を生成するステップであって、前記情報は前記分析物の濃度を検出し得る情報を含むステップとを備える。また、本発明は、センサシステムであって、内部ユニットであって、第１のコイルとキャパシタとを含むタンク回路と、前記タンク回路に接続された光学電子回路であって、（１）量的な測度情報を獲得し、（２）前記タンク回路に接続された回路のインピーダンスを、前記獲得された量的な測度情報の関数として変化させるよう構成された光学電子回路と、を含む内部ユニットと、外部ユニットであって、第２のコイルと、該第２のコイルに接続されるオシレータと、前記第２のコイルに接続される検出器であって、前記第２のコイルが前記第１コイルに誘導的に接続される場合に前記インピーダンスにおける変化を検出する検出器と、を含む外部ユニットと、を備える。
【０００７】
本発明は、以下の添付図面に関連した好ましい実施態様の詳細な説明を参照することによってより良好な理解が得られようが、これらは例証のみを目的として提供されているものであって、本発明を限定する意図ではない。
【０００８】
【発明の実施の形態】
図１は、本発明に従った埋め込み蛍光センサ処理システムの好ましい一実施態様をブロック図の形式で示している。
【０００９】
このシステムは、外部ユニット１０１および内部ユニット１０２を備えている。このシステムの応用の一例においては、内部ユニット１０２が患者の皮下その他の体内に埋め込まれる。内部ユニットは、光学電子回路１０２ｂを含んでおり、そのコンポーネントは、図６〜８を参照してより完全な説明を後述する蛍光センシング・デバイスを備えるものとすることができる。光学電子回路１０２ｂは、量的測度情報を獲得し、獲得した情報の関数として負荷１０２ｃを修正する。一方負荷１０２ｃは、外部ユニットのコイル１０１ｆに結合されているコイル１０２ｄを通る電流量を変化させる。振幅変調（ＡＭ）復調器１０１ｂが、コイル１０２ｄによって誘導された電流の変動をコイル１０２ｄと対になったコイル１０１ｆにより検出し、検出した信号をプロセッシング回路、たとえばパルス・カウンタ１０１ｃおよびコンピュータ・インターフェース１０１ｄ等に印加し、これらがその信号をコンピュータ１０１ｅに入力するためのコンピュータ可読フォーマットに処理する。
【００１０】
可変ＲＦオシレータ１０１ａは、コイル１０１ｆにＲＦ信号を提供し、一方それは、コイル１０１ｆと１０２ｄが互いに充分に近接しており、それらのコイル間に充分な誘導結合が得られるとき、コイル１０２ｄに電磁エネルギを提供する。ＲＦ信号からのエネルギは、内部ユニット１０２が量的測度を獲得するための動作電力を提供し、それが使用されて負荷１０２ｃが変化し、続いてその負荷の変動がコイル１０１ｆに提供され、さらにそれが外部ユニットによって検出されて情報にデコードされる。負荷の変動は、コイル１０１ｆと１０２ｄの間における相互結合を介して内部ユニットから外部ユニットに結合される。ローディングは、内部コイルならびに外部コイルをともに略同一周波数に同調し、かつ適切な構成テクニックを用いて共振回路のＱ係数を増加することによって改善することが可能である。これらの相互結合に起因して、一方のコイル内の電流変化が他方のコイル内の電流を誘導する。誘導された電流は、検出され、対応する情報にデコードされる。
【００１１】
ＲＦオシレータ１０１ａは、コイル１０１ｆをドライブし、それがコイル１０２ｄ内に電流を誘導する。誘導された電流は整流回路１０２ａによって整流され、光学電子回路１０２ｂの電力に使用される。データは、光学電子回路によってパルス列の形式で生成され、その周波数は、前述の米国特許第５，５１７，３１３号に記述されているような蛍光センサによって放出された光の輝度の関数として変化する。このパルス列は、整流器出力端子を一時的にグラウンドに短絡する態様で負荷１０２ｃを変調する。負荷におけるこの変化は、対応する変化を、内部コイル１０２ｄを通る電流内にもたらし、その結果、外部コイル１０１ｆを取り囲む磁界に変化がもたらされる。この磁界の変化は、それに比例する変化をコイル１０１ｆの端子間電圧にもたらし、振幅変調としてそれを観測することが可能になる。次に示す式は、外部コイル上に見られる電圧を記述している。
【００１２】
Ｖ＝Ｉ［Ｚ＋（（ωＭ）₂）／Ｚｓ］ （１）
これにおいて、
Ｖ＝外部コイルの端子間電圧
Ｉ＝外部コイル内の電流
Ｚ＝一次コイルのインピーダンス
ω＝周波数（ｒａｄ／秒）
Ｍ＝コイル間の相互インダクタンス
Ｚｓ＝センサ等価回路のインピーダンス
【００１３】
式（１）によって示されるように、外部コイルの端子間電圧と内部センサ回路によって与えられるインピーダンスの間には直接的な関係が存在する。インピーダンスＺｓは、発振信号の振幅および周波数における変化にそれぞれが対応する実数部ならびに虚数部を伴う複素数であるが、この実施態様に従ったシステムは、この相互作用の実数部のみを取り扱う。当業者であれば、両タイプの相互作用が、適切に外部回路を修正することによって検出可能となり、信号対ノイズ比を改善できることを認識するであろう。
【００１４】
図２は、本発明に従った内部センサ・デバイスの一実施態様の回路図を示している。コイル１０２ｄ（Ｌ１）は、キャパシタＣ１、ダイオードＤ１（整流器１０２ａ）、ツェナー・ダイオードＤ２、およびキャパシタＣ２とともに、内部ユニット１０２用の電源を構成する。オシレータ１０１ａによって外部コイル１０１ｆに印加されたＲＦ電圧（図１参照）によりコイルＬ１内に誘導される電流は、Ｌ１およびキャパシタＣ１によって構成されるＬ−Ｃタンク内において共振され、ダイオードＤ１によって整流されて、キャパシタＣ２によってフィルタリングされる。ツェナー・ダイオードＤ２は、回路に印加される電圧が最大値、たとえば５ボルトを超えることを防止するために備えられている。当業者であれば周知のとおり、キャパシタＣ２両端の電圧がツェナー・ダイオードＤ２の逆方向破壊電圧を超え始めると、ダイオードＤ２が、その逆方向破壊領域内において導通を開始し、回路の最大許容電圧に関してキャパシタＣ２が過充電されることを防止する。
【００１５】
電圧レギュレータ２０５は、キャパシタＣ２から電圧を受け取り、演算増幅器２０１の非反転入力に対する固定出力電圧Ｖ_refを生成する。この演算増幅器２０１の出力端子は、フィードバック抵抗Ｒ１と直列に接続された発光ダイオード（ＬＥＤ）２０２に接続されている。演算増幅器２０１の反転入力端子には、Ｒ１の端子間電圧が供給され、それによってＬＥＤ２０２を通る電流がＶ_ref／Ｒ１に調整される（小さいバイアス電流を無視している）。ＬＥＤ２０２から放出された光は、センサ・デバイス（図示せず）に入射され、当該センサ・デバイスによる、モニタ対象となる特定分析物の量の関数としての発光をもたらす。センサ・デバイスからの光は、感光性抵抗２０３に当たるが、その抵抗値は、それに入射された光の量の関数として変化する。フォトレジスタ２０３は、キャパシタＣ３と直列に接続されており、フォトレジスタとキャパシタＣ３の接合部は、コンパレータ２０４の反転入力端子に接続されている。フォトレジスタ２０３の他端は、導体Ｖ_compを介してコンパレータ２０４の出力端子に接続される。コンパレータ２０４の出力は、負荷キャパシタＣ４、および抵抗回路Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４にも接続されている。このコンパレータは、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の値によって決定されるスイッチング・ポイントを伴う可変抵抗オシレータを構成する。Ｃ３はチャージ−アップ・キャパシタであり、与えられた光レベルに関するオシレータの基本周波数を決定する。この周波数は次式によって与えられる。
【００１６】
ｆ＝１／（１．３８×Ｒｐｈｏｔｏ×Ｃ３） （２）
Ｒｐｈｏｔｏ＝Ｒ_2fc［１０_-γ_log(a/2fc］ （３）
これにおいて、
Ｒ_2fc（＝２４ｋΩ）は、２フィート燭における２０３の抵抗
γ（＝０．８）はフォトレジスタの感度
ａ＝フィート燭単位で表した入射光レベル
【００１７】
式（３）は、反転して所定の光電性抵抗をもたらす光の輝度を決定することができる；光の輝度は、式（２）を用いて周波数から決定することができる。当然のことながら上記の値は、説明を目的としただけの例として提供されている。この種の値は、個々のフォトレジスタのジオメトリおよび使用されている材料に基づいて決定される。
【００１８】
コンパレータ２０４は、Ｖ_time＝Ｖ／３、Ｖ_comp＝Ｖ、かつＶ_trip＝２Ｖ／３のとき、ハイ出力に切り替わる。キャパシタＣ３は、時定数Ｒｐｈｏｔｏ×Ｃｔｉｍｅを伴って充電を開始する。Ｖ_timeが２Ｖ／３に到達すると、コンパレータの状態がロー出力に切り替わり、Ｖ_compがＶ_comp＝０に、Ｖ_tripがＶ_trip＝Ｖ／３に変化する。この時点においてＣ３がＲｐｈｏｔｏを介して放電する。したがって、５０％のデューティ・サイクルが確立され、その周波数は式（２）によって決定される。Ｒｐｈｏｔｏは、入射光の関数として変化し、式（３）によって与えられる。
【００１９】
Ｃ４は負荷キャパシタであり、コンパレータが状態を切り替えるとＣ２の端子間電圧の減少をもたらす。Ｃ４は、コンパレータ２０４がハイ出力レベル状態に切り替わるとき、０ＶからＶｄｃに充電されなければならない。Ｃ４を通る電流はＣ２によって供給され、それがＣ２の端子間電圧を下げることになる。一方これは、キャパシタＣ２の充電を開始する整流器１０２ａを通る電流の流れをもたらし、内部コイル１０２ｄを含むタンク回路の瞬時負荷を変化させる。この負荷は、式（１）によって与えられるように、外部コイル１０１ｆのインピーダンスに反映される。
【００２０】
単一パルスに関するこのセンサの動作を図３に示す。チャンネル４は、Ｃ２上のＤＣ電圧であり、チャンネル３は、外部コイル１０１ｆ上の同一のパルスを示しており、ＡＭ復調器の出力がチャンネル２に示されている。チャンネル１は、ＡＭ復調器の出力をディジタル・カウンタによる処理が可能な矩形波に変換するコンパレータの出力を示している。図４は、２つの完全な動作サイクルを示しており、同一のチャンネルの表示は、回路内の同一のポイントを示す。
【００２１】
外部ユニット１０１は、マイクロプロセッサを使用してパルス・カウンタ１０１ｃを具体化している。有効な読み取りが獲得できる充分なデータを受け取ると、プロセッサはＲＦオシレータをシャット・ダウンする。図５Ａ〜５Ｅは、測度の読みに関するタイミング図を示している。図５Ａは、外部コイルに印加されるＲＦ電圧信号の包絡線を示し；図５Ｂは、内部電源電圧の波形を示し；図５Ｃは、ＬＥＤ２０２の輝度の波形を示し；図５Ｄは、ＡＭ復調器１０１ｂの出力を示し；および図５Ｅはセンサ・ユニットに供給される電力に従った回路動作の状態のタイミングを示す。内部ユニットの電源は、磁界の強度の増加とともに上昇する。電源出力がＬＥＤのスレッショルド電圧にフィードバック電圧を加えた電圧と交差すると、ＬＥＤがオンになる。ＡＭ復調器の出力は、測度データおよびＩＤコードの形式のディジタル・データならびに内部ユニットが埋め込まれている患者に固有のそのほかのパラメータを含んでいる。このデータは、ディジタル識別およびパラメータ・ストレージ回路（図示せず）を伴った光学電子出力の時分割多重を通じてＲＦ電圧信号にエンコードされる。このディジタル回路は、ＲＦ電圧を使用して適切なクロック信号を生成する。
【００２２】
内部ストレージ回路は、ＩＤコードならびに較正定数等のパラメータ値をストアすることができる。この情報は、それぞれの読みまたは量的測度とともに返される。信号は、測定シーケンス内のあらかじめ定義済みのポイントにおいてアナログ・パルス列のローディングからディジタル的にコントロールされたローディングに切り替えることによって記録される。このポイントは、出力データ・ストリーム内においてあらかじめ定義済みビット同期パターンを検出することによって、外部ユニット内において検出される。ＩＤ番号は、特定の患者の識別に使用され、２ないしはそれを超える数の患者が外部ユニットの近傍にいる場合のデータへの悪影響を防止する。較正係数は、測度情報に適用されて臨床単位での分析物のレベルが獲得される。
【００２３】
本発明の一側面に従った、蛍光性指示体分子の蛍光発光を基礎とするセンサ１０を図６に示す。センサ１０は、センサ本体１２；センサ本体１２の外側表面上にコーティングされる、蛍光性指示体分子１６が全体に分布したマトリクス層１４；指示体分子と相互作用する波長にわたる、あるいはその波長の範囲にわたる放射エネルギ、すなわち蛍光発光ベースのセンサの場合であれば、指示体分子１６の蛍光発光を生じさせる波長もしくはその波長の範囲内の波長の放射エネルギを含む放射エネルギを放出する放射源１８、たとえばＬＥＤ；および感光性エレメント２０、たとえば光学検出器、すなわち蛍光発光ベースのセンサの場合であれば、指示体分子１６によって放出された蛍光に感応し、それに応答して、指示体分子の蛍光発光のレベルを示す信号を生成するエレメントを含んで構成される。センサ１０はさらに、電子回路を収めたモジュールまたはハウジング６６、温度の読みを提供するための温度センサ６４を備える。もっとも単純な実施態様においては、指示体分子１６がセンサ本体の表面上に単純にコーティングされる。しかしながら好ましい実施態様においては、指示体分子が、生物学的適合性のある高分子マトリクスで構成されるマトリクス層１４内に含められ、それがこの分野において周知の方法によって準備され、センサ本体の表面上にコーティングされる。適切な生物学的適合性のあるマトリクス材料は、分析物にとって浸透可能でなければならず、それにはメタクリレートおよびヒドロゲルが含まれ、これらは好都合にも分析物にとって選択的に浸透可能に作ることができる。
【００２４】
センサ本体１２は、適切な、光学的に透過性のある高分子材料から好適に形成され、当該材料はセンサが使用されることになる媒体と充分に異なる屈折率を有し、その結果、当該高分子が光学的導波体として作用することになる。好ましい材料としては、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルメタクリレートおよびその類似物等のアクリル高分子、およびＬｅｘａｎ（登録商標）（レキサン）の商標の下に販売されている類のポリカーボネートが挙げられる。この材料は、放射源１８によって生成された放射エネルギ（たとえば、放射源をＬＥＤとする実施態様においては適切な波長の光）、および蛍光発光ベースの実施態様の場合には指示体分子によって放出された蛍光の透過を可能にする。放射源またはＬＥＤ１８は、図２に示されているＬＥＤ２０２に対応する。
【００２５】
図７に示されているように、放射エネルギ（たとえば光）が放射源１８によって放出され、この放射エネルギの少なくとも一部が、最初にセンサ本体１２の表面、たとえばロケーション２２において内側に反射され、その態様に従ってセンサ本体１２の内側を前後左右に「跳ね返る」。
【００２６】
センサ本体とそれを取り囲む媒体の界面から反射された光は、表面上にコーティングされた指示体分子（その上に直接コーティングされているか、あるいはマトリクス内に含まれているかによらない）との相互作用が可能であること、たとえばその表面にコーティングされた蛍光性指示体分子内の蛍光発光の励起が可能であることがわかっている。それに加えて、界面に当たる角度（界面に垂直な方向を基準に測定する）が小さすぎて反射しない光も、界面を通過して蛍光性指示体分子内の蛍光発光を励起する。光（もしくはそのほかの放射エネルギ）と界面ならびに指示体分子の間における相互作用のそのほかのモードもまた、センサの構成ならびにそれに関する応用に応じて有用であることが明らかになっている。この種の別のモードには、一過性の励起および表面プラズマ共振タイプの励起が含まれる。
【００２７】
図８によって例証されるように、蛍光性指示体分子１６によって放出される光の少なくとも一部は、直接、もしくは領域３０として示されているマトリクス層１４の（センサ本体１２に関して）最外側表面によって反射された後に、センサ本体１２内に入る。この種の蛍光２８は、その後、放射源１８によって放出された放射エネルギの場合と非常によく似た態様でセンサ本体１２内の全体にわたって反射され、放射源によって放出された放射エネルギと同様に、その一部は、センサ本体とそれを取り囲む媒体の間の界面に当たる角度が小さすぎて反射しないために再びセンサ本体の外に出る。
【００２８】
さらに図６を参照すると、センサ１０は、センサ本体１２の両側の、センサ本体の外側表面とマトリクス層１４の間に反射コーティング３２も備え、蛍光性指示体分子によって放出された放射エネルギおよび／または光の内部反射を最大化もしくは強化できることが示されている。この反射コーティングは、たとえばペイントもしくは金属化材料から形成することができる。
【００２９】
好ましくは光学検出器２０の感光性表面に、感光性材料から製造される光学フィルタ３４を備える。光学検出器２０は、図２に示されている光学検出器２０３に対応する。フィルタ３４は、この分野において周知のとおり、放射源１８によって生成された放射エネルギが感光性エレメント２０の感光性表面に衝突することを防止するか、実質的にその量を抑える。同時にこのフィルタは、蛍光性指示体分子によって放出された蛍光がそれを通過して、検出器の感光性領域に当たることを可能にする。これは、放射源１８からの入射エネルギに帰すことのできる光学検出器信号内の「ノイズ」を大幅に低減する。
【００３０】
本発明の一側面に従ったセンサ１０は、特に人体内の各種生物学的分析物、たとえばグルコース、酸素、毒素、医薬もしくはそのほかの薬物、ホルモン、およびその他の代謝分析物の測定に関連して開発されたが、それが適している唯一の応用であるという意味ではまったくない。マトリクス層１４ならびに指示体分子１６の特定の組成は、このセンサが使用されて検出される個々の分析物、および／または分析物の検出にこのセンサが使用される部位（つまり、血液中または皮下組織内）によって異なることがある。しかしながら、２つの不変要件は、マトリクス層１４が分析物に対する指示体分子の暴露を促進すること、および指示体分子の光学特性（たとえば、蛍光性指示体分子の蛍光発光レベル）が、指示体分子がさらされる特定の分析物の濃度の関数となることである。
【００３１】
人体内の自然位での使用を容易にするためにセンサ１０は、好ましくは滑らかな長円もしくは丸みを帯びた形状に形成される。好適には、近似的に豆もしくは医薬用ゼラチン・カプセルの形状ならびにサイズを有するもの、すなわち長さＬを約３００〜５００ミクロンから約０．５インチ台まで、太さＤを約３００ミクロンから約０．３インチ台までとし、全体的になめらかでありかつ丸みのある表面を有するものとする。当然のことながら、使用材料に応じて、またデバイスに意図される用途に応じて、より大きい、もしくはより小さいデバイスとすることができる。この構成は、センサによる基本的な身体機能への干渉または過剰な痛みもしくは不快感をもたらすことなく、センサ１０を人体内に埋め込むこと、つまり皮膚に、あるいは下部組織内（器官もしくは血管を含む）に埋め込むことを可能にする。
【００３２】
さらに、人（もしくはほかの動物の）体内に配置されるインプラントが、「生物学的適合性のある」材料からなるインプラントであったとしても、単にインプラントが刺激を与えるという事実によってそのインプラントが挿入される生物体内に何らかの「異物反応」が生じることは認識されよう。人体内に埋め込まれるセンサ１０の場合においては、「異物反応」が繊維皮膜、すなわち瘢痕組織の形成となることがもっとも頻繁である。グルコースは、本発明に従ったセンサが使用されて検出されることが期待される主要な分析物であるが、その種の繊維皮膜によって伝播もしくは移動のレートが妨げられることがある。非常に小さい分子酸素（Ｏ２）でさえも、その種の繊維皮膜によって伝播もしくは移動のレートが妨げられることがある。これは、単に、繊維皮膜（瘢痕組織）を形成する細胞が、極めて密な性質を有し、あるいは正常組織と異なる代謝特性を有することによる。
【００３３】
指示体分子を生物学的分析物にさらすことにおけるこの潜在的な障害またはその遅延を克服するために、２つの基本的なアプローチが企図されている。おそらくはもっとも単純なアプローチとなる一方のアプローチによれば、センサ／組織界面層、すなわちセンサ本体の表面上において指示体分子が直接的に固定されるときはセンサ本体１２の表面および／または指示体分子自体の上を覆う層、もしくは指示体分子がマトリクス層１４内に包含されるときはその表面を覆う層が、繊維皮膜の形成をほとんど生じないか、あるいは許容可能なレベルでそれを生じる材料を用いて用意される。この特性を有するとして文献に述べられているその種の材料の２つの例として、ケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ）著，「Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｕｓｅｓ（生物学的使用のための高分子の調整）」Ｃｈｅｍｔｅｃｈ（ケムテック），１９９４年２月，ｐ．２４−３１に記述されているように、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ（Ｗ．Ｌ．ゴア）から入手可能なＰｒｅｃｌｕｄｅＴＭ Ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（プレクルード（商標）ペリオカーディアル・メンブレーン）および親水性物質と共有結合されたポリイソブチレンが挙げられる。
【００３４】
上記に代えて、専用の生物学的適合性を有する数層の材料から構成されるセンサ／組織界面層をセンサの上に備えることもできる。図８に示されているように、たとえばセンサ／組織界面層３６が、３つの部分層３６ａ、３６ｂ、および３６ｃを含むものとすることができる。部分層３６ａは、組織の内側への伸びを促進する層であり、好ましくは、その上に繊維形成細胞３９（瘢痕組織）の蓄積がある場合においても毛細血管３７の侵入を許容する生物学的適合性材料から作られる。長年にわたって使用されているＧｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標）（ゴアテックス）人工血管材料（ｅＰＴＦＥ）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ダクロン）（ＰＥＴ）人工血管材料、および高密度ポリエチレンから製造されるＭＥＤＰＯＲ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ（メドポア・バイオマテリアル）（ＰＯＲＥＸ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．（ポーレックス・サージカル・インク）から入手可能）は、基本的な組成、ポア・サイズ、およびポアのアーキテクチャが、内向き組織成長層への組織ならびに脈管の内側への伸びを促進する材料の例である。
【００３５】
これに対して部分層３６ｂは、好ましくは内向き組織成長部分層３６ａのポア・サイズよりはるかに小さいポア・サイズ（５マイクロメートル未満）を伴う生物学的適合性のある層であり、組織の内側への伸びを妨げる。部分層３６ｂを作ることが可能な現在のところ好ましいとされる材料は、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）から構成されるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ，Ｉｎｃ．（Ｗ．Ｌ．ゴア・インク）から入手可能なＰｒｅｃｌｕｄｅ Ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（プレクルード・ペリオカーディアル・メンブレーン）（以前のＧＯＲＥ−ＴＥＸ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（ゴアテックス・サージカル・メンブレーン）である。
【００３６】
第３の部分層３６ｃは、分子篩として作用して分子量カット−オフ機能を提供し、免疫グロブリン、タンパク、および糖タンパク等の分子を排除する一方、１ないしは複数の注目分析物がそれを通過して指示体分子（センサ本体１２上に直接コーティングされるか、マトリクス層１４内に固定される）に到達することを可能にする。多くの周知のセルロース−タイプの、たとえば腎臓透析濾過カートリッジに使用されている種類の膜を分子量カット−オフ層３６ｃに使用することができる。
【００３７】
ここで認識されることになろうが、図６に示されているようなセンサは、完全自給式であり、センサ本体の内に入り、あるいはそこから外に延びてセンサに電力を供給するため（たとえば放射源１８をドライブするため）、あるいはセンサから信号を送信するための電気リードがまったく存在しない。図２に示されているすべてのエレクトロニクスは、図６に示されているように、モジュール６６内に収容することができる。
【００３８】
第２の好ましい実施態様を図９に示すが、それにおいては２つの検出器が使用されており、それぞれは信号チャンネル検出器９０１および基準チャンネル検出器９０２である。図２に示されているように、第１の実施態様においては、単一の検出器２０３が使用されて蛍光性指示体センサ・デバイスからの放射エネルギが検出される。そのシステムは良好に機能するが、各種の擾乱がシステムに発生し、それが最初に較正されたとおりのセンサ出力の精度に影響を及ぼす可能性がある。
【００３９】
その種の擾乱の例として：センサの構成に固有のコンポーネントの動作における変化もしくはドリフト；センサ外部の環境条件；あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。中でも：センサ放射源の経年変化；感光性エレメントの性能もしくは感度に影響する変化；指示体分子の劣化；センサ本体、指示体マトリクス層等の放射エネルギ透過率における変化；およびほかのセンサ・コンポーネントにおける変化；などによって内部変化が招かれることもある。別の例においては、光学基準チャンネルを使用して、分析物の存在もしくは濃度と無関係な指示体分子の光学的特性ないしは見かけ上の光学的特性に影響を与え得る環境要因（たとえばセンサ外部の要因）を補償し、あるいは矯正することができる。これに関し、外部要因の例としては、とりわけ：温度レベル；ｐＨレベル；周囲光の存在；センサが適用される媒体の反射率もしくは濁り；などが挙げられる。基準チャンネルを使用すれば、センサの動作条件におけるその種の変動を補償することができる。基準チャンネルは、信号チャンネルとすべての側面において同じであるが、基準チャンネルは、測定される分析物に反応しない点が異なる。
【００４０】
光学測定における基準チャンネルの使用は、概してこの分野において周知である。たとえば、参照によりその全開示内容をこれに援用している米国特許第３，６１２，８６６号は、基準チャンネルが測定チャンネルと同一の指示体化学物質を含むが、基準チャンネルには酸素に対して不浸透性とするバーニッシュによるコーティングが施される蛍光酸素センサを開示している。
【００４１】
参照によりその全開示内容をこれに援用している米国特許第４，８６１，７２７号および第５，１９０，７２９号は、２つの異なる波長で放射する２つの異なるランタニド−ベースの指示体化学物質、酸素によって消光されるテルビウム−ベースの指示体、および概略で酸素に影響されないユーロピウム−ベースの指示体を使用する酸素センサを開示している。参照によりその全開示内容もこれに援用している米国特許第５，０９４，９５９号は、単一の指示体分子が特定の波長において照射され、その分子によって放出された蛍光が、酸素に対して２つの異なる感度を有する２つの異なる放射スペクトルにわたって測定される酸素センサを開示している。より厳密に言えば、酸素に対する感度の低い放射スペクトルが、２つの放射強度の比に対する基準として使用される。さらに参照によりその全開示内容もこれに援用している米国特許第５，４６２，８８０号および米国特許第５，７２８，４２２号は、酸素によって実質的な影響を受けず、指示体分子に類似の光分解比を有する基準分子を使用する比測定蛍光酸素検出方法を開示している。それらに加えて、参照によりその全開示内容をこれに援用しているミュラー，Ｂ（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｂ）ほか著，「ＡＮＡＬＹＳＴ（アナリスト）」第１２１巻，１９９６年３月，ｐ．３３９−３４３は、溶解ＣＯ₂用の蛍光センサを開示しており、それにおいては青色ＬＥＤ光源が光ファイバ・カプラを介して指示体チャンネルとＬＥＤ光の輝度における変化を検出する分離された基準光学検出器に指向されている。
【００４２】
さらに、参照によりその全開示内容をこれに援用している米国特許第４，５８０，０５９号は、励起光源の輝度における変化を測定するための基準光測定セルを含む蛍光発光ベースのセンサを開示しており、たとえば当該特許文献の第１０コラム第１行以下を参照されたい。
【００４３】
図９に示されているように、信号チャンネルおよび基準チャンネル検出器は、背合せのフォトダイオード９０１および９０２である。ここにはフォトダイオードが図示されているが、たとえばフォトレジスタ、フォトトランジスタ等といった多くのほかのタイプの光学検出器も使用可能である。ＬＥＤ９０３は、図２の光源２０２に対応する。動作においては、コンパレータ９０４が、抵抗９０５、９０６、および９０７によってバイアスされたとおりに電源電圧Ｖｓｓの１／３および２／３においてトリガされるべくセットされる。コンパレータ９０４のトリガ電圧は、抵抗の値を変更することによって所望に応じて修正可能である。キャパシタＣ２は、タイミング・エレメントであり、その値は信号ならびに基準チャンネルの大きさに関して調整される。各フォトダイオードを通る電流は、それに入る入射光の輝度またはエネルギの関数であり、式Ｉ＝ＲＰによって表される。それにおいて、
Ｉ＝電流
Ｒ＝応答度（アンペア／ワット）
Ｐ＝ワットを単位とする光のエネルギ
【００４４】
蛍光発光の実施態様においては、フォトダイオード検出器に当たる入射光のエネルギが分析物の濃度とともに変化する。
【００４５】
図１０は、コンパレータ９０４の端子９０４ａ、９０４ｂ、および９０４ｃの電圧レベルを示したタイミング図である。サイクルの開始時においては、出力端子９０４ｃの電圧レベルがグラウンド（ロー出力状態）であり、キャパシタＣ２の電圧レベル（入力端子９０４ｂの電圧レベルに対応する）がＶｓｓ・２／３であり、入力端子９０４ａの電圧レベルがＶｓｓ・１／３である。この時点においては、フォトダイオード９０１が順方向バイアスされており、フォトダイオード９０２が逆方向バイアスされている。順方向バイアスされたフォトダイオード９０１の端子間電圧降下は、単純にそのスレッショルド値になるが、逆方向バイアスされたフォトダイオード９０２は、それに当たる入射光に比例する電流の流れを示す。この電流は、図１０に示されているように、キャパシタＣ２を、それがＶｓｓ・１／３の電圧レベルに達するまでｄＶ／ｄｔ＝Ｉ９０２／Ｃ２のレートで放電する。フォトダイオード電流に関する上記の式を挿入すると、式ｄＶ／ｄｔ＝ＲＰ／Ｃ２が得られる。Ｐについてこれを解くと、Ｐ＝（ｄＶ×Ｃ２）／（ｄｔ×Ｒ）となる。それにおいて、
ｄＶ＝コンパレータのトリガ・ポイント間の差（この例ではＶｓｓ・１／３）
Ｃ２＝ファラッドを単位とするキャパシタＣ２の値
ｄｔ＝充電または放電の時間（外部ユニットにより測定）
Ｒ＝光検出器の応答度（アンペア／ワット）
【００４６】
その時点においてコンパレータ９０４が、出力端子９０４ｃ上をハイ出力状態Ｖｓｓに切り替える。それによりトリガ・ポイント（入力端子９０４ａ）がＶｓｓ・２／３になり、フォトダイオード９０１および９０２の極性が反転する。つまりこの時点において、フォトダイオード９０１が逆方向バイアスになり、フォトダイオード９０２が順方向バイアスになる。
【００４７】
この状態のフォトダイオード９０１は、キャパシタＣ２の充電をコントロールし、ｄＶ／ｄｔ＝Ｉ９０１／Ｃ２のレートで、キャパシタＣ２の電圧がＶｓｓ・２／３となるまでそれが行われる。キャパシタＣ２の端子間電圧がＶｓｓ・２／３に到達すると、コンパレータ９０４の出力が再びロー出力状態に切り替わる。システムへの電力供給が続く限り、かつフォトダイオード上に入射光が存在する限り、図１０に示されているようにこのサイクルが反復される。
【００４８】
フォトダイオード検出器９０１および９０２のそれぞれに対する入射光の輝度が等しい場合には、コンパレータの出力のデューティ・サイクルが５０％になる。各フォトダイオード検出器に対する入射光の輝度が等しくない場合には、キャパシタの充電電流とキャパシタの放電電流に差が生じることになる。これが図１０に示されているケースであり、キャパシタの充電電流がキャパシタの放電電流より大きい。同一のキャパシタが充電され、かつ放電されることから、充電時間と放電時間の差は、２つのフォトダイオード検出器に対する入射光レベルの間の差のみの関数となる。つまり、コンパレータ９０４によって生成される矩形波のデューティ・サイクルは、信号チャンネル・フォトダイオード上の入射光と、基準チャンネル・フォトダイオード上の入射光の間における変化を表すことになる。分析物の濃度の決定においてコンパレータからの矩形波のデューティ・サイクルにおける変化を処理するための適切なアルゴリズムは、この分野に一般的に知られており（前述した先行技術情報を参照されたい）、それ以上のことをここでは説明しない。
【００４９】
矩形波が設定された後は、それを外部ユニットに送信する必要がある。これは内部コイル９０８にローディングし、続いて当該内部コイルと誘導結合された外部コイル上の負荷における変化を検出することによってなされる。このローディングは、コンパレータ９０４の出力端子９０４ｃに接続されている抵抗９１０によって提供される。コンパレータがハイ出力状態のときは、電圧レギュレータ９０９から追加の電流Ｖｓｓ／Ｒ９１０が引き出される。コンパレータがロー出力状態のときは、この追加の電流が存在しない。その結果、抵抗９１０が負荷として作用し、それが分析物の濃度ならびに基準チャンネルの出力によって決定されるレートで回路内に入り、かつその外に出る。抵抗９１０を通る電流が、コイル９０８を含む内部の同調済みタンク回路によって提供されることから、この抵抗負荷の切り替えは、内部コイル９０８を含むタンク上の負荷も切り替える。負荷の切り替えにより生じるタンクのインピーダンスの変化は、前述のように、誘導結合された外部コイル上の負荷における対応する変化によって検出される。電圧レギュレータ９０９は、磁界内のコイルの配置によってもたらされる効果を除去する。ＬＥＤ９０３は、指示体分子センサ用の励起光を放出する。ＬＥＤ９０３用の電力は、電圧レギュレータによって提供される。分析物の測度を読み取る間にわたってＬＥＤの輝度を一定に保つことは重要である。電圧レギュレータの出力のレギュレーションの後は、ＬＥＤの輝度が一定になる。この電圧レギュレータのステップ・リカバリ時間は非常に高速であり、ローディング状態の間の遷移は、外部回路における弁別ならびにＡＣ結合を可能にする充分な迅速さを有する。
【００５０】
ここで認識されようが、図６〜８に示した蛍光発光ベースのセンサの実施態様は、開示した本発明を適用することが可能な例にすぎない。本発明は、たとえば参照によりこれに援用されている米国特許出願第０９／３８３，１４８号（１９９９年８月２８日出願）に記述されているような吸光度ベースのセンサまたは屈折率ベースのセンサといったほかの多数の応用に適用することも可能である。
【００５１】
以上、本発明を説明してきたが、当業者にとっては明らかなように、本発明の精神ならびに特許請求の範囲から逸脱することなく多くの方法でそれを変形することが可能である。たとえば、本発明はアナログ回路を参照して説明されているが、本発明の原理を、適切にプログラムされたディジタル信号プロセッサの使用を介して等しく実施することができる。その種の一切の修正は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に従った好ましい一実施態様のブロック図である。
【図２】 本発明の好ましい一実施態様に従った内部センサ・デバイス・ユニットの回路図である。
【図３】 センサ・デバイス回路内の各種ポイントにおける信号波形を示した波形図である。
【図４】 センサ・デバイス回路内の各種ポイントにおける信号波形を示した波形図である。
【図５Ａ】 データを受け取る外部のユニットによって生成される信号の説明図である。
【図５Ｂ】 データを受け取る外部のユニットによって生成される信号の説明図である。
【図５Ｃ】 データを受け取る外部のユニットによって生成される信号の説明図である。
【図５Ｄ】 データを受け取る外部のユニットによって生成される信号の説明図である。
【図５Ｅ】 データを受け取る外部のユニットによって生成される信号の説明図である。
【図６】 本発明に従った埋め込み可能な蛍光発光ベースのセンサの概略断面図である。
【図７】 図６に示されている蛍光発光ベースのセンサの導波特性を示した説明図である。
【図８】 図６の部分図であり、センサ本体内における内部反射ならびにセンサ／組織界面層の好ましい構成を示した詳細図である。
【図９】 本発明の第２の好ましい実施態様に従った内部センサ・デバイス・ユニットの回路図である。
【図１０】 検出器回路が動作を反復するときの図９のコンパレータの各種端子の電圧レベルを示したタイミング図である。

Claims (12)

1. （ａ）回路を有する内部センサ・ユニットと、（ｂ）外部センサ・ユニットとを備えるシステムにおいて、分析物の濃度を決定するための方法であって、
   前記内部センサ・ユニットに電力を供給するために前記外部センサ・ユニットを使用するステップと、
   前記外部センサ・ユニットが前記内部センサに電力を供給している間に、
   分析物の濃度を決定し得る情報を前記外部センサ・ユニットに伝達するステップであり、前記分析物の濃度の関数として前記回路のインピーダンスを変化させるステップを含み、前記回路のインピーダンス変化は前記外部センサ・ユニットの電圧に変化を生じさせるステップと、
   電圧測定値を取得するステップと、
   前記電圧測定値から情報を生成するステップであって、前記情報は前記分析物の濃度を検出し得る情報を含むステップと、
   を備える方法。
2. 前記伝達するステップは、前記分析物の濃度の関数として前記回路のインピーダンスを本質的に変化させるステップである請求項１記載の方法。
3. 前記伝達するステップは、前記分析物の濃度の関数として前記回路のインピーダンスを変化させるステップである請求項２記載の方法。
4. 前記伝達するステップは、前記分析物の濃度の関数として前記回路の抵抗を変化させるステップである請求項１記載の方法。
5. 前記内部センサ・ユニットは、前記分析物の存在または濃度を検出する信号チャンネル検出器と、前記分析物に応答しない基準チャンネル検出器とを備え、前記外部センサ・ユニットに伝達される情報は、前記信号検出器の出力及び前記基準チャンネル検出器の出力の関数である情報を含む請求項１記載の方法。
6. デューティサイクルを有する信号を生成するステップをさらに含み、前記信号のデューティサイクルは信号チャネル検出器の出力及び基準チャンネル検出器の出力の関数である請求項５記載の方法。
7. 前記信号を使用して前記回路のインピーダンスを変化させるステップを含む請求項６記載の方法。
8. センサシステムであって、
   内部ユニットであって、
   第１のコイルとキャパシタとを含むタンク回路と、
   前記タンク回路に接続された光学電子回路であって、（１）量的な測度情報を獲得し、（２）前記タンク回路に接続された回路のインピーダンスを、前記獲得された量的な測度情報の関数として変化させるよう構成された光学電子回路と、
   を含む内部ユニットと、
   外部ユニットであって、
   第２のコイルと、
   該第２のコイルに接続されるオシレータと、
   前記第２のコイルに接続される検出器であって、前記第２のコイルが前記第１コイルに誘導的に接続される場合に前記インピーダンスにおける変化を検出する検出器と、
   を含む外部ユニットと、
   を備えるセンサシステム。
9. 前記光学電子回路は、光源と、信号チャンネル光学検出器と、基準チャンネル光学検出器とを含み、前記第１及び第２の光学検出器はそのカソード同士が接続されて背中合わせに配置される請求項８記載のセンサシステム。
10. 前記光学電子回路はさらにコンパレータを含み、該コンパレータの入力端子が前記光学検出器のうち１つの光学検出器の端子に接続される請求項９記載のセンサシステム。
11. 前記光学電子回路は、前記信号チャンネル光学検出器への入射光と前記基準チャンネル光学検出器に対する入射光との変化を表すデューティサイクルを有する信号を出力するよう構成される請求項１０記載のセンサシステム。
12. 前記コンパレータの出力端子と前記第１のコイルの端子との間に抵抗が電気的に接続される請求項１１記載のセンサシステム。

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