JP5011437B2 - 巨大結晶粒子の成長のための結晶化反応装置及びこれを含む結晶分離工程システム - Google Patents

Description

本発明は結晶化反応装置に関するもので、より詳細には、結晶の形成過程において結晶が肥大するように成長して反応空間内で破砕されることを防止することによって、全体的に大きい結晶粒子の成長を達成できる結晶化反応装置及び、これを含む結晶分離工程システムに関するものである。

一般的に、結晶化反応は、ある物質を純粋な状態で分離したり、サイズまたは形態が調節された結晶粒子を得るために多く使用されている。

従来に広く使用する一般的な非連続式結晶化反応装置は、結晶化のために少なくとも１つの反応物の均一な混合を保障することが難しいため、一定のサイズ及び／または形態を有する結晶粒子を形成するには問題を招く。

このような問題を解決するために、本発明者は図１、２に示されている形態の連続式反応器を提案した。この連続式反応器は反応槽１１、攪拌棒１２、反応物を供給するための投入口１３、反応生成物、すなわち結晶を排出するための排出口１４、必要によって結晶化のためのシード、またはその他の添加剤を投入するための投入口１５、反応槽に熱を供給するための熱供給部１６、及び結晶化反応が進行する内部空間１７を含む。このような連続式反応器は攪拌棒の回転により反応液の流れ内にテイラー渦流を発生し、結果的には全体的に均一な混合を可能にすることによって、均一な粒子サイズを有する結晶に成長させることが可能である。

大部分の結晶化工程において、結晶形成過程はまず、核（「結晶核」と称する）を形成する第１結晶化段階と、この結晶核から結晶を成長させる第２結晶化段階を含む２段階で行う。しかし、従来の結晶化反応装置によれば、初期に投入する多量の反応物が第１結晶化段階に主に使用され、核（すなわち、結晶）が大きく成長できない問題がある。したがって、比較的小さな結晶粒子によって、後続の結晶の分離工程では結晶を分離及び精製することに困難をきたす要因になる。

したがって、前述したような従来技術の問題を解決するためになされた本発明は、結晶の形成過程において結晶が肥大するように成長して反応空間内で破砕されることを防止することによって、全体的に巨大な結晶粒子の成長を達成できる結晶化反応装置を提供することにその目的がある。

本発明の他の目的は結晶の形成過程において結晶が肥大するように成長して反応空間内で破砕されることを防止することによって、全体的に大きい結晶粒子の成長を達成できる前述した結晶化反応装置を含む結晶分離工程システムを提供することにある。

前述した目的を達成するために、本発明は次の構成を提供する。

（１）原料（すなわち、反応物）を投入するための投入口、反応生成物を排出するための排出口、及び結晶化反応が進行する内部反応空間を備える反応槽と；前記反応槽の内部空間に位置し、反応物の進行方向に一端面の直径が他端面の直径より小さな攪拌棒を含む結晶化反応装置。

（２）反応物供給部と；前記反応物供給部により供給される結晶化反応物が投入される前記記載の結晶化反応装置と；前記反応装置から排出される溶液から結晶を分離するための固液分離機を含む結晶の分離工程システム。

本発明の技術的な構成によれば、結晶の形成過程において結晶が肥大するように成長して反応空間内で破砕されることを防止し、全体的に大きい結晶粒子の成長を達成できる。これによって、本発明は後続する固液分離工程で結晶を容易に分離できる効果がある。

本発明に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。 本発明に係る結晶化反応装置内に生成されたテイラー渦流を示す斜視図である。 本発明の第１実施形態に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。 本発明の第２実施形態に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。 本発明の第３実施形態に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。 本発明の第４実施形態に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。 本発明に係る結晶化反応装置を含む結晶分離工程システムの構成を示す概略図である。

以下、添付図面を参照して本発明の好ましい実施形態についてより詳細に説明する。

本発明によれば、原料（すなわち、反応物）を投入するための投入口、反応生成物を排出するための排出口、及び結晶化反応が進行する内部反応空間を備える反応槽と；前記反応槽の内部空間に位置し、反応物の進行方向に一端面の直径が他端面の直径より小さな攪拌棒を含む結晶化反応装置が提供される。

図３は本発明に係る結晶化反応装置の技術的構成を示す断面図である。この反応装置は反応槽２１、反応槽２１内にある攪拌棒２２、結晶化反応物を供給するための投入口２３、２３ａ、２３ｂ、２３ｃ、反応生成物、すなわち結晶を排出するための排出口２４、必要によって結晶化のためのシードまたはその他の添加剤を投入するための投入口２５、反応槽に熱を供給するための熱供給部２６を含んでいる。符号２７は反応槽の内部空間を示す。このような反応装置は結晶化反応を行うのに特に適している。

反応槽２１は全体的に丸い円筒状に構成でき、反応物を供給するための投入口２３、２３ａないし２３ｃは反応槽の最上端に一列に一定の間隔を置いて複数配置できる。このような反応物の投入口は、反応物を同時にまたは一定の時間差を有して分割して投入することができる。すなわち、最初に一定量の反応物を反応槽に注入して結晶核を生成し、次に反応物投入口に所定割合で反応物を投入することによって、前で既に生成された結晶核に後に投入した反応物が結合して、結晶を成長させる過程を行う。結晶はまた次の反応物投入口に所定割合で投入した反応物と反応して、より一層大きく成長するようになる。したがって、このような過程を経て巨大結晶粒子を成長させることが可能になる。

万一、図１に示すように、一つの反応物投入口１３にだけ反応物を投入して結晶化反応を進行すると、投入した相当数の反応物が結晶核の成長に使用され、結晶が大きく成長するにあたって制限要素として作用する。これは結局、最終的に得られる結晶粒子のサイズを小さくして反応液から結晶の分離を難しくする要因として作用する。

また、余分の反応物投入口２３ａないし２３ｃは反応物を分割して注入するための投入口としての役割をし、その他に結晶化のためのシードまたは多様な添加剤を投与するための用途でも使用することができる。

さらに、余分の反応物を投入するための投入口２３ａないし２３ｃは反応条件（例えば、圧力、流速、ｐＨ、温度等）を調節するために、これを計測するための装置を投入する目的でも提供できる。

攪拌棒２２の形状は特別に制限されないが、反応物を均一に混合し、結果的に反応物の温度を均一に造成するために丸い円筒状に構成することが好ましい。攪拌棒２２はその内部に空間を備えるか、または備えないことができる。一般的に、内部に空間を備える場合、攪拌棒は主に熱伝逹媒体を含めて反応物の温度を制御するための用途で使用することができる。

攪拌棒２２は反応槽２１の中心軸に回転自在に位置するように構成することが良い。このために攪拌棒２２の一端部に回転モーターを連結できる。また攪拌棒自体が回転するのではなく、反応槽を回転させることによっても実質的に同一の効果を期待することができる。

攪拌棒２２の回転速度が臨界値以上になると、攪拌棒周囲の流体が回転軸から鉛直方向に遠心力を受けて移動し、これによりテイラー渦流が形成される。したがって、流動は非常に規則的であり、温度は非常に均一に分布する状態を得ることができ、また均一な結晶の粒子サイズを得ることが可能である。

攪拌棒２２の回転運動によって溶液にテイラー渦流が形成される過程は図２を参照して前述したものと同様である。これによれば、反応槽２１内での流体の流れは攪拌棒２２の軸に沿って周期的に配列される渦流セルによって特性化できる。例えば、攪拌棒２２と反応槽２１との間の空間に流体が流れる時、攪拌棒２２の回転により発生する遠心力によって、攪拌棒附近の流体は固定された反応槽の方向に流動しようとする傾向を有するようになる。これによって、流体層が不安定になってテイラー渦流が形成される。テイラー渦流領域は攪拌棒２２の回転速度が臨界値以上の場合に現れる。それぞれの流れ要素は互いに反対方向に回転する環状の渦流対からなっている。

このように本発明の反応装置においては、テイラー渦流を利用することによって、流動が非常に規則的であり、均一な混合を得ることができる。また、全ての領域にわたって温度が均一に分布するので、均一な粒子サイズの結晶を得ることが可能である。

反応物を分割注入により投入すると、前述したように、反応液の進行方向に粒子のサイズをより一層大きく成長させることができるので、最終的に巨大結晶粒子を成長させるのに非常に効果的である。この時、攪拌棒２２の形状を均一な断面直径を有する円筒状に形成する場合に、これは巨大粒子の成長に対する制限要素として作用する恐れがある。すなわち、結晶粒子の最終サイズは攪拌棒２２と外部反応槽２１との間の間隙に依存するためである。結晶粒子のサイズは前記間隙を超過しないので、結局、成長した結晶粒子が攪拌棒の回転により反応槽との摩擦等で破壊されてしまう。これは後段の固液分離工程等で反応液から結晶粒子を分離する過程で分離効率を低下させる原因として作用する。

したがって、攪拌棒２２の形状を反応液が進行する方向に沿って、その直径を順次減少させる場合、結晶粒子が破壊されることを防止することが可能である。

具体的に、攪拌棒２２は反応が進行する方向に沿って、その直径が順次減少するテーパー状に構成したり（図３）、直径が小さな複数の円柱を直列に連結した形状の多段円柱状（図４）に構成できる。

この時、攪拌棒の直径においては、一端面の直径と他端面の直径の比が０．０１〜１．５、好ましくは０．１〜１．０の範囲の値を有することが良い。このような比率はテイラー渦流を形成するのに影響を与えない条件下で、反応物の種類と反応条件などを考慮して決定できる。この時、直径の比における差が非常に大きい場合、実施できなくはないが、テイラー渦流を起こすのに障害要素として作用する恐れがあり、直径の差が非常に小さい場合は結晶粒子の成長に不利となる恐れがある。

攪拌棒２２、３２と反応槽２１、３１との間にある反応空間２７、３７では反応物による結晶化反応が進行する。結晶化反応で使用することができる原料は既存に知られている多様な結晶化反応に使用する全ての原料を使用することができる。このような反応物は反応槽２２、３２の一側に設けられた反応物投入口２３、２３ａないし２３ｃ、３３、３３ａないし３３ｃを通じて一定量を投入し、以後は一定の時間間隔を置いて分割して投入することが良い。図３ないし図４では反応物投入口を最大５個まで備えるものを示したが、これはあくまでも例示のためのものであり、これらの少なくとも２つの投入口および／または投入口の数および感覚は当業者が適切に選択できることは言うまでもない。

本発明で使用することができる具体的な結晶化原料、すなわち反応物の種類は、例えば、各種アミノ酸（例えば、トリプトファン、リシン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、バリン、アルギニン、アルギネート、グルタミン、グルタミン酸塩、セリン、トレオニンなどのアミノ酸またはこれらの誘導体）、核酸（グアノシンモノホスフェート、シトシンモノホスフェート、アデノシンモノホスフェート、チミンモノホスフェート などの核酸またはこれらの誘導体）、蛋白質（オリゴペプチド、ポリペプチドを含む）、ベンゾ酸、ｐ−キシレン、クロロベンゼンなどのような有機化合物だけでなく、硫酸銅、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クロム酸カリウム、硫酸ナトリウム、酢酸カルシウム、クロム酸ナトリウム、酢酸バリウムなどの無機金属塩なども含むことができる。結果的に、特定の条件下で、過飽和状態で結晶として析出できるいかなる物質も本発明では反応物にすることができる。

結晶化反応物投入口２３、２３ａないし２３ｃ、３３、３３ａないし３３ｃを通じて流入した反応物は溶液または溶融液の形態で反応槽の内部空間２７、３７を流動し、これらは結晶化反応のための所定の滞留時間の間に反応槽内部に滞留できる。

本発明の反応装置を適用できる結晶化反応の種類には特に限定されるものではない。したがって、例えば、反応性結晶化、塩析による結晶化、溶液｛ようえき｝の結晶化、冷却結晶化、蒸発結晶化などの全ての結晶化反応に本発明の反応装置を適用できる。

また、冷却結晶化を含む反応の場合、結晶化反応は攪拌棒２２、３２の内部に含まれる、または内部を流れる冷媒により制御できる。この場合、冷媒が溶液状態の結晶化原料から熱を吸収して、原料が過飽和状態になるようにする。このような状態で結晶の形成は、最初攪拌棒２２、３２の表面から開始して順次回転軸の鉛直方向に展開される。

熱交換による反応槽２１、３１内部における温度制御は、熱力学的平衡関係に基づいて、適切な水準に制御できる。すなわち、反応槽２１、３１の内部に含まれる溶液の熱容量と攪拌棒２２、３２の内部を流動する媒体の熱容量などの基本的な物理量を知っていると、所要の水準の温度になるように反応槽２１、３１の内部温度を制御することが可能である。この場合、温度の制御は反応槽２１、３１に設けられた熱供給部２６、３６により供給される熱量の制御を通じて調節できる。好ましくは熱供給部２６、３６は加熱ジャケットの形態で実現できる。

図５、６は本発明に係る結晶化反応装置に対して加熱ジャケット２６、３６を反応槽の外部に設けた例が示されている。

熱供給部２６、３６は全ての反応槽に対して、一部または全体にわたって設けることができ、または反応物投入口によって区画される領域別に区分して設けると共に、区分した領域別にそれぞれの温度制御を行うことも可能である。

本発明では熱伝逹媒体として冷媒だけでなく、場合によっては温水などの高温媒体を利用することができる。当業者ならば、反応槽で行う反応の特徴に基づいて、適切な熱伝逹媒体を選択することができる。冷媒を使用する場合には、特別な種類に限定する必要はない。例えば、水、エチレングリコールなどを使用することができる。具体的な溶媒の選択は反応によって相異なる。例えば、０℃以下の冷却を要する場合に、水は固相になる（すなわち、凍結する）ため使用することが困難である。この場合はエチレングリコールが適当である。

図７は本発明に係る結晶化反応装置を含む結晶の分離工程システムを示す。

結晶化される反応物４３は攪拌機４１により均一な状態になった後、液体ポンプ４４を通じて本発明の反応装置４５内に流入する。また、必要によって結晶化のためのシードとして物質４２を攪拌機４１により均一な状態で攪拌した後、液体ポンプ４４を通じて、同様に結晶化反応装置４５内に流入できる。

結晶化反応装置４５内においては、前述したような攪拌棒の回転により反応物質にテイラー渦流を提供して均一な混合を可能にする。それと共に、分割注入により結晶のサイズは反応の進行に伴ってより一層成長し、完全に成長した結晶を含有する溶液は排出口を通じて排出できる。

排出された溶液は固液分離機４６を通じて不純物を含有する液体部と純粋な結晶状態で存在する結晶に分離される。

このように分離された結晶は排出口を通じて排出され、固液分離機４６に移送されて高純度に精製された結晶化原料を得るようになる。

反応器で生成された結晶化物質の水素イオン濃度はｐＨメータ４７を利用して測定できる。固液分離機４６により分離された固体または液体の結晶化された物質を伝導性カーボンテープを利用して載物台に付着し、個別粒子のサイズと形状を分析することができる電子顕微鏡４８により分析することができる。

また、固液分離機により分離された固体または液体の結晶化された物質は超音波を利用する粒度分析器４９に提供できる。生成された結晶は物理的に弱い引力により合体された状態である。生成された結晶は１分ごとに粒度を分析する。粒度を分析及び観察した結果、特定時間が経過する時、粒度にはこれ以上の変化がなかったり、強い力で結合された凝集体は超音波により分離されないので、これにより凝集結晶のサイズを測定できる。

本発明の技術的な構成によれば、結晶の形成過程において結晶が肥大するように成長することにより、反応空間内で破砕されることを防止して、巨大結晶粒子を得ることが可能であるので、本発明の産業利用性はきわめて高いものといえる。

一方、本明細書内で本発明をいくつかの好ましい実施形態によって記述したが、当業者ならば、添付の特許請求範囲に開示した本発明の範疇及び思想から逸脱せずに、多くの変形及び修正がなされ得ることがわかるはずである。

１１、２１、３１ 反応槽
１２、２２、３２ 攪拌棒
１３、２３、３３ 反応物投入口
１４、２４、３４ 生成物排出口
１５、２５、３５ 添加剤投入口
１６、２６、３６ 加熱ジャケット
１７、２７、３７ 反応空間
４１ 攪拌機
４２ シード含有溶液
４３ 反応物含有溶液
４４ ポンプ
４５ 結晶化反応装置
４６ 固液分離機
４７ ｐＨメータ
４８ 電子顕微鏡
４９ 粒度分析器

Claims (9)

1. 原料（すなわち、反応物）を投入するための投入口、反応生成物を排出するための排出口、及び結晶化反応が進行する内部反応空間を備える反応槽と；
   前記反応槽の内部空間に位置し、反応物の進行方向に一端面の直径が他端面の直径より小さな攪拌棒を含むことを特徴とする結晶化反応装置。
2. 攪拌棒は反応槽内で回転して反応液にテイラー渦流を発生することを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
3. 前記複数の反応原料投入口は反応槽の長手方向に一定距離を置いて離間して設けられることを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
4. 前記攪拌棒はテーパー状を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
5. 前記攪拌棒は相異なる直径を有する少なくとも２以上の円筒が多段に連結された構造を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
6. 攪拌棒の一端面の直径と他端面の直径の比は０．０１〜１．５であることを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
7. 攪拌棒の一端面の直径と他端面の直径の比は０．１〜１．０であることを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
8. 前記攪拌棒は外部回転モーターに連結されることを特徴とする請求項１に記載の結晶化反応装置。
9. 反応物供給部と；
   前記反応物供給部から供給される結晶化反応物が投入される請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の結晶化反応装置と；
   前記反応装置から排出される溶液から結晶を分離するための固液分離機を含む結晶の分離工程システム。

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