JP4993463B2 - フルオレセイン標識ペプチド - Google Patents
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Description
式中、X3、G及びDは既に定義した通りである。
RaはX2、X4又はX6のいずれかと架橋を形成する−(CH2)n−又は−(CH2)n−C6H4−を表す(式中、nは1〜10の正の整数を表す。)。
X1は結合又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸残基を表し、1つのアミノ酸残基は適宜スペーサー部分で官能化され、好ましくは、該アミノ酸残基は酸又はアミン基のような官能性側鎖を有していて、好ましくはアスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ホモリシン、ジアミノアルキル酸又はジアミノプロピオン酸から選択される。
X2及びX4は各々独立に環化架橋を形成し得るアミノ酸残基、例えばジスルフィド又はチオエーテル結合を形成するシステインやホモシステイン残基、その他アスパラギン酸やリシンのように環化架橋を形成し得るアミノ酸残基を表す。好ましくは、X2及びX4はシステイン又はホモシステインの残基を表す。
X5は疎水性アミノ酸又はその誘導体を表し、好ましくはチロシン、フェニルアラニン、3−ヨード−チロシン又はナフチルアラニン残基、さらに好ましくはフェニルアラニン又は3−ヨード−チロシン残基を表す。
X6は環化架橋を形成し得るアミノ酸残基、好ましくはチオール含有アミノ酸残基、好ましくはシステイン又はホモシステイン残基を表す。
X7はスペーサー又はバイオモディファイヤー部分であるか存在せず、好ましくは単分散ポリエチレングリコール(PEG)構成単位を1〜10単位含むものであり、バイオモディファイヤーは薬剤の薬物動態及び血液クリアランス速度を変化させる機能を有する。また、X7は1〜10個のアミノ酸残基を表すものでもよく、好ましくはグリシン、リシン、アスパラギン酸又はセリンを含む。さらに好ましくは、X7はアミノ酸残基とPEG様構造を共に含むスペーサー又はバイオモディファイアー、例えば1〜10個のアミノ酸残基とPEG様構造の組合せ、好ましくはビスアミノエチルエチレングリコールグリシンの組合せである。好ましい実施形態では、X7は単分散PEG様構造の式(II)の17−アミノ−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸からなる単位を表す。
RaとX6の間及びX2とX4の間(ネステッド立体配置を形成)、
RaとX2の間及びX4とX6の間(離散立体配置)、
RaとX4の間及びX2とX6の間(交差立体配置を形成)。
X2、X4及びX6はシステイン又はホモシステインのようにジスルフィド又はチオエーテル結合を形成し得るアミノ酸残基を表す。
W1はスペーサー部分であるか存在せず、好ましくは、例えば式IIについて挙げた部分を始め、グルタル酸及び/又はコハク酸及び/又はポリエチレングリコール系単位から誘導されるもので、フルオレセイン色素をペプチドに連結する。その他の代表的なスペーサー(W1)要素としては、構造型の多糖類、貯蔵型の多糖類、ポリアミノ酸及びそのメチル及びエチルエステル、ポリペプチド、オリゴ糖及びオリゴヌクレオチドが挙げられ、酵素切断部位を含んでいても含んでいなくてもよい。スペーサー部分W1の役割は、ペプチド成分の受容体結合ドメインから比較的嵩高い色素を離隔することである。
hは1又は2の正の整数である。
また、フルオレセイン色素を表すZ基が少なくとも1つ存在する。
この化合物はRGDペプチド(Lys−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys−Gly)をフルオレセインに連結したもので、「離散」立体配置を形成する。
この化合物はRGD−ペプチド(Lys−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys)をフルオレセインに連結したもので、「交差」立体配置を形成する。
ジスルフィド[Cys 2−6 ]チオエーテルシクロ[CH 2 CO−Lys(フルオレセイン)−Cys 2 −Arg−Gly−Asp−Cys 6 −Phe−Cys]−PEG−NH 2 の合成
1a)17−(Fmoc−アミノ)−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸の合成
乾燥テトラエチレングリコール(19.4g、0.100mol)及び塩化メタンスルホニル(25.2g、0.220mol)の乾燥THF(100ml)溶液をアルゴン雰囲気下に保ち、氷/水浴中で0℃に冷却した。フラスコに、トリエチルアミン(22.6g、0.220mol)の乾燥THF(25ml)溶液を45分間かけて滴下した。1時間後に冷却浴を取り外し、攪拌を4時間続けた。水(60ml)を加えた。混合物に炭酸水素ナトリウム(6g、pH8まで)及びアジ化ナトリウム(14.3g、0.220mmol)をこの順序で加えた。THFを留去し、水溶液を24時間還流した(二層が形成した)。混合物を冷却し、エーテル(100ml)を加えた。水相を塩化ナトリウムで飽和させた。相を分離し、水相をエーテル(4×50ml)で抽出した。これらの有機相を一緒にして塩水(2×50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濾過及び濃縮で、22.1g(91%)の黄色油が得られた。生成物はそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
機械的に激しく攪拌した5%塩酸(200ml)中の1,11−ジアジド−3,6,9−トリオキサウンデカン(20.8g、0.085mol)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(19.9g、0.073mol)のエーテル(150ml)溶液を室温で3時間かけて加えた。反応混合物をさらに24時間攪拌した。相が分離し、水相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。水相を氷/水浴中で冷却し、KOHの添加によってpHを約12に調節した。生成物をジクロロメタン(5×50ml)中に抽出した。有機相を一緒にして乾燥させた(MgSO4)。濾過及び蒸発で14.0g(88%)の黄色油が得られた。MALDI−TOF質量分析(マトリックス:α−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸)分析で、予測通り219にM+Hピークが得られた。1H(500MHz)及び13C(125MHz)NMR分光分析での特性決定で上記構造を確認した。
11−アジド−3,6,9−トリオキサウンデカナミン(10.9g、50.0mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、ジグリコール酸無水物(6.38g、55.0mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。HPLC分析(カラム:Vydac 218TP54;溶媒:A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配は20分間で4〜16%B;流速:1.0ml/分;UV検出波長:214及び284nm)は、出発物質が保持時間18.3分の生成物に完全に添加したことを示していた。溶液を濃縮して定量的収量で黄色シロップを得た。生成物をLC−MS(ESイオン化)で分析したところ、予測通り335に[MH]+が得られた。1H(500MHz)及び13C(125MHz)NMR分光分析は構造と一致した。
17−アジド−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸(8.36g、25.0mmol)の水(100ml)溶液を、H2(g)−Pd/C(10%)を用いて還元した。LC−MS分析で出発物質が完全に転化したことが分かるまで反応を続けた(カラム:Vydac 218TP54;溶媒:A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配は20分間で4〜16%B;流速:1.0ml/分;UV検出波長:214及び284nm;ESイオン化で得られたM+Hは出発物質で335、生成物で309)。溶液を濾過して、次の工程に直接使用した。
上記で得た17−アミノ−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸の水溶液(アミノ酸換算量25.0mmol)に、炭酸水素ナトリウム(5.04g、60.0mmol)及びジオキサン(40ml)を加えた。Fmoc−クロリド(7.11g、0.275mol)のジオキサン(40ml)溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。ジオキサンを留去し(Rotavapor)、水相を酢酸エチルで抽出した。塩酸を添加して水相を酸性化し、沈殿をクロロホルム中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過及び濃縮して11.3g(85%)の黄色シロップを得た。構造はLC−MS分析で確認した(カラム:Vydac 218TP54;溶媒:A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配は20分間で40〜60%B;流速:1.0ml/分;UV検出波長:214及び254nm;5,8分の生成物ピークのESイオン化で得られたM+Hは予測通り531)。分析結果は、副生物含有量が非常に低いことを示しており、この物質をそれ以上精製せずに用いた。
ジスルフィド[Cys 2−6 ]チオエーテルシクロ[CH 2 CO−Asp−Cys 2 −Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys−Gly]−ビス(アミノエチル)エチレングリコール−フルオレセインの合成
2a.ClCH 2 CONH−Asp−Cys(tBu)−Arg−Gly−Asp−Cys(tBu)−Phe−Cys−Gly−NH−(CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 CH 2 NH 2 の合成
Claims (5)
- ペプチドベクターと1個のフルオレセイン色素とのコンジュゲートを含む化合物又はその生理学的に許容される塩であって、該ペプチドベクターが、2つの環化架橋を含んでいて次の式Iで表されるアミノ酸配列を含んでおり、該ペプチドベクターがフルオレセイン色素の5位又は6位に連結している化合物。
Ra−C(=O)−X1−X2−X3−G−D−X4−X5−X6−X7 (I)
式中、
X3はアルギニン、N−メチルアルギニン又はアルギニン模倣体を表し、
Gはグリシンを表し、
Dはアスパラギン酸を表し、
RaはX2、X4又はX6のいずれかと架橋を形成する−(CH2)n−又は−(CH2)n−C6H4−を表し(式中、nは1〜10の正の整数を表す。)、
X1は結合又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸残基を表し、1つのアミノ酸残基が適宜スペーサー部分で官能化されているか、或いはアミノ酸残基は酸又はアミン基のような官能性側鎖を有し、
X2及びX4は各々独立に環化架橋を形成し得るアミノ酸残基を表し、
X5は疎水性アミノ酸又はその誘導体を表し、
X6は環化架橋を形成し得るアミノ酸残基を表し、
X7はスペーサー又はバイオモディファイヤー部分であるか、或いは存在せず、
当該化合物は、X1、X6又はX7基のいずれかに適宜スペーサー基を介して連結したフルオレセイン色素を表す1個のZ基をさらに含んでいて、当該化合物は以下の式IIIのものである。
X 2 、X 4 及びX 6 はジスルフィド又はチオエーテル結合を形成し得るアミノ酸残基を表し、
W 1 はスペーサー部分であるか、或いは存在せず、
hは1又は2の正の整数であり、
フルオレセイン色素を表すZ基が1個存在する。 - X1が酸又はアミン基のような官能性側鎖を有するアミノ酸残基を表し、該アミノ酸がアスパラギン酸、リシン、グルタミン酸、ホモリシン又はジアミノアルキル酸又はその誘導体から選択される、請求項1記載の式IIIの化合物。
- X2、X4及びX6が各々独立にシステイン又はホモシステイン残基を表す、請求項1又は請求項2記載の式IIIの化合物。
- 請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物の有効量を、薬学的に許容される1種以上の補助剤、賦形剤又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
- 造影剤をヒト又は動物の身体に投与してヒト又は動物の身体の少なくとも一部分の画像を生成させる診断法に用いられる光学イメージング用造影剤の製造における、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物の使用。
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