JP4971986B2 - Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体 - Google Patents

Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP4971986B2
JP4971986B2 JP2007536213A JP2007536213A JP4971986B2 JP 4971986 B2 JP4971986 B2 JP 4971986B2 JP 2007536213 A JP2007536213 A JP 2007536213A JP 2007536213 A JP2007536213 A JP 2007536213A JP 4971986 B2 JP4971986 B2 JP 4971986B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
linear
branched alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007536213A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008516931A (ja
Inventor
ボフエリ，フイリツプ
デルチル，ミシエル
グロンダール，リユツク
ランピラ，マクシム
マルパール，ジヨエル
ミユテイ，ステフアンヌ
ネ・ブダ，ラル
リエケ−ザツプ，ヨルグ
Original Assignee
アバンテイス・フアルマ・エス・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アバンテイス・フアルマ・エス・アー filed Critical アバンテイス・フアルマ・エス・アー
Publication of JP2008516931A publication Critical patent/JP2008516931A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4971986B2 publication Critical patent/JP4971986B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

本発明は、Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド（Ｉ）型のアゼチジン誘導体、具体的には、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを調製するための方法に関する。これらの生成物が特許出願ＷＯ０１／６４６３４に記載される。これらの生成物は、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１型のカンナビノイド受容体）に対する大きな親和性を有するとして知られており、従って、中枢神経系、免疫系、心臓血管系もしくは内分泌系または呼吸系を冒す障害および生殖障害の処置および防止において有用である。従って、これらの化合物は、精神病（統合失調症を含む）、不安障害、うつ病、てんかん、神経変性、小脳障害および脊髄小脳障害、認知障害、頭部外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、レイノー病、振せん、強迫性障害、老年性認知症、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジア、双極性障害、ガン、薬物誘発性運動機能障害、ジストニー、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、摂食障害（過食症または食欲不振症）、肥満、記憶障害を処置または防止するために、もしくは、長期にわたる処置およびアルコール中毒または薬物乱用（例えば、オピオイド、バルビツール酸系催眠薬、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピン系薬剤）から離脱することにおいて、もしくは、鎮痛剤として、もしくは、麻酔性薬物または非麻酔性薬物の鎮痛活性の増強剤として使用することができる。
本発明はまた、メタボリック症候群および内臓肥満の処置におけるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの使用に関する。
Figure 0004971986
本発明は、上記一般式（Ｉ）のＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド誘導体（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）の調製に関する。
特許出願ＷＯ０１／６４６３４は、このような生成物を得るための一般的な経路を記載しており、具体的には、反応混合物の還流温度でのＣｓ２ＣＯ３の存在下における不活性溶媒（例えば、ジオキサンなど）中でのスルホナートおよびスルホンアミドの縮合による合成を記載する。
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のスルホナートおよび一般式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを縮合することによって得られる（これらの式において、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基またはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表し、および、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ４Ｆ９、Ｃ８Ｆ１７、もしくは、メチルまたはブロモまたはニトロで場合により置換されたフェニル基を表す）。
Figure 0004971986
この縮合は、場合により水の存在下での有機溶媒中において、無機塩基または有機塩基の存在下および相間移動剤の存在下、２０℃から１５０℃の間の温度で行われる。
このプロセスは、好ましくは、溶媒（例えば、トルエンまたはキシレンなど）中で行われる。他の溶媒を使用することができ、例えば、ヘプタン、ヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、もしくは、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなど）、アセトニトリル、ピリジン、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなど）、および、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど）を使用することができる。無機塩基または有機塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物など、より具体的には、無水リン酸トリカリウム）もまた使用することができる。アルカリ金属のアルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドまたはｔ−ブトキシドなど）もまた使用することができる。最後に、アミン塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）を使用することができる。この反応は相間移動剤（例えば、第四級アンモニウム塩または錯化剤など）の存在下で行われる。用語「第四級アンモニウム塩」は、テトラアルキルアンモニウムまたはベンジルトリアルキルアンモニウムのハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩または硫酸水素塩を意味する。アルキル基は、当業者によって一般に使用されるアルキル基（例えば、１個から１６個の炭素原子の直鎖アルキル基など）に対応する。用語「錯化剤」および用語「相間移動剤」は、クラウンエーテル（例えば、１２−Ｃ−４、１５−Ｃ−５、１８−Ｃ−６など）、ペンタグリム（Ｇｌｙｍｅ−６）、または、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、および、より具体的には、トリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）を意味する。
本発明の主題はまた、式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＶ）の化合物またはこの酸塩を、塩基の存在下、−６０℃から１００℃の間の温度においてスルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物で処理することによって得られることを特徴とするプロセスである。表現「スルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物」は、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物、１個から９個の炭素原子のペルフルオロアルカンスルホン酸無水物、および、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを意味する。用語「酸塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）またはカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩またはフマル酸塩など）を意味する。好ましくは、Ｒ’’’はメチルである。
このプロセスは、好ましくは、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、または、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、アセトニトリル、または、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなど）などの溶媒において、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物などの塩基の存在下で行われる。アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）もまた使用することができる。
Figure 0004971986
本発明の主題はまた、式（ＩＶ）の化合物が、一般式（Ｖ）の化合物またはこの酸塩を２０℃から１５０℃の間の温度においてエピブロモヒドリンまたはエピクロロヒドリンで処理することによって得られることを特徴とするプロセスである。
Figure 0004971986
このプロセスは、好ましくは、塩基、添加剤、および、適切な場合には水相の存在下、有機溶媒中で行われる。
用語「酸塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩など）またはカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩またはフマル酸塩など）を意味する。
このプロセスは、好ましくは、トルエン、キシレン、ヘプタンまたはヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、または、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、または、１個から６個の炭素原子の直鎖アルコールもしくは分枝状アルコール（例えば、エタノール、および、より具体的には、ｎ−ブタノールなど）などの溶媒において行われる。用語「塩基」は、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物を意味し、より具体的には、無水リン酸トリカリウムを意味する。アルカリ金属のアルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドまたはｔ−ブトキシドなど）もまた使用することができる。最後に、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）を使用することができる。用語「添加剤」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物または臭化物を意味し、より具体的には、ヨウ化ナトリウムを意味する。
本発明の主題はまた、式（Ｖ）の化合物が、一般式（ＶＩ）の化合物を酸性媒体中で加熱することによって得られることを特徴とするプロセスである。
Figure 0004971986
このプロセスは、好ましくは、１個から６個の炭素原子の直鎖アルコールもしくは分枝状アルコール（より具体的には、ｎ−ブタノールなど）などの溶媒において、または、場合により、水との混合物としてのこのような溶媒において、強い鉱酸（例えば、臭化水素酸、硫酸、および、より具体的には塩酸など）の存在下、８０℃から１５０℃の間の温度で行われる。
本発明の主題はまた、式（ＶＩ）の化合物が、ニトリルおよび酸触媒の存在下でのＲｉｔｔｅｒ反応によって式（ＶＩＩ）の化合物から得られることを特徴とするプロセスである。
Figure 0004971986
このプロセスは、好ましくは、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、シアノ酢酸エチルなどのニトリルを使用して、または、より具体的には、アセトニトリルの存在下で行われる。酸触媒反応が、５０℃から１５０℃の間の温度において、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、または、より具体的には、ギ酸の存在下で行われる。
従って、本発明の主題はまた、下記の式（ＩＶ）の生成物：
Figure 0004971986
 （式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
の下記の３段階の合成である：
ａ）下記の式（ＶＩＩ）の生成物：
Figure 0004971986
 （式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、ギ酸との触媒作用の存在下、５０℃から１５０℃の間の温度でアセトニトリルと反応させて、下記の式（ＶＩ）の生成物：
Figure 0004971986
 （式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を得ること；
ｂ）式（ＶＩ）の生成物を、酸性媒体中での加熱によって、下記の式（Ｖ）の生成物またはこの酸塩：
Figure 0004971986
 （式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
に変換すること；
ｃ）式（Ｖ）の生成物を、塩基（無水リン酸トリカリウム）、添加剤（ヨウ化ナトリウム）、および、適する場合には水相の存在下、有機溶媒（ｎ−ブタノール）中で式（ＩＶ）の生成物に変換すること。
本発明の主題はまた、式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）のベンゾフェノン化合物を−４０℃から＋３０℃の温度において還元剤の存在下で還元することによって得られることを特徴とする本明細書中上記によるプロセスである。還元剤の性質に依存して、反応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエンなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロベンゼンなど）、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノールなど）、または、水において行われる。使用される還元剤は、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムであり得る。
Figure 0004971986
中間体（Ｖ）はまた、下記の中間体（ＩＸ）を介するＬｅｕｃｋａｒｔ反応を使用することによって中間体（ＶＩＩＩ）から直接に得ることができる。
Figure 0004971986
（ＩＸ）を形成させるための反応は、ギ酸、ギ酸アンモニウムおよびホルムアミドの存在下、１７０℃から１７５℃で行われるか、または、塩化マグネシウムを使用する触媒作用によりホルムアミドの存在下で行われる。（ＩＸ）の脱ホルミル化は、水またはメタノールにおけるＨＣｌの存在下で行われる。（ＩＸ）の脱ホルミル化は、ＶＩをＶに変換するために使用される条件と類似した条件のもとで行われる。
従って、本発明の主題は、
ａ）Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミド（ＩＸ）を、塩化マグネシウムを使用する触媒作用によりホルムアミドの存在下でビス（４−クロロフェニル）メタノンから形成すること、
ｂ）［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンを得るために、メタノール中においてＨＣｌ存在下で脱ホルミル化すること
によって特徴づけられる、生成物（Ｖ）を合成するためのプロセスである。
特許出願ＷＯ０１／６４６３４と比較して、この新規なプロセスは、安全性に関して様々な改善を提供しており、しかし、また、精製および単離のための工程を結晶化で置き換え、従って、このプロセスを工業的製造に適合可能にするために、特にシリカでのクロマトグラフィーによる中間体または最終生成物の精製および単離のための工程の簡略化を提供している。
例として、下記の反応スキームは、工程のそれぞれのために使用される試薬を非限定的な様式で例示しており、この場合、ＲおよびＲ’がパラ位での塩素を表し、Ｒ’’が３位および５位でのフッ素を表し、Ｒ’’’がメチルであり、溶媒がトルエンであり、塩基がリン酸トリカリウムであり、相間移動剤がトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であり、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが得られる。
Figure 0004971986
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの実験的合成
工程１
５０ｇの４，４’−ジクロロベンゾフェノンおよび３００ｍｌのＴＨＦを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃の温度で導入する。５４ｍｌ（１モルの生成物あたり０．３２ｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウム溶液（２．７ｇのホウ水素化ナトリウム、０．１３５ｍｌの３２％水酸化ナトリウムおよび５４ｍｌの脱塩水を用いてその場で調製された溶液）を、窒素下、２０±２℃で１時間かけて加える。
得られた溶液を２０±２℃で３時間撹拌する。この後、２３０ｍｌの１Ｎ塩酸を２０℃から２２℃で６０分かけて加える。水相を静置によって分離し、４，４−ジクロロベンズヒドロールを含有する有機相を工程２においてこのまま使用する。
工程２
４，４’−ジクロロベンズヒドロール溶液を、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、雰囲気下に置かれた四つ口の２リットルのフラスコに２０±２℃で導入し、６８℃から７５℃に加熱し、常圧下で８０ｍｌに濃縮する。溶液を５０±５℃に冷却し、３００ｍｌのアセトニトリルを一度に加える。
２５０ｍｌのアセトニトリルを常圧下で留去し、この後、さらに１００ｍｌのアセトニトリルを一度に加える。１５０ｍｌのアセトニトリルを撹拌しながら常圧下で留去する。
この後、溶液を６５±５℃に冷却し、２００ｍｌのギ酸を、温度を６５±５℃で保ちながら１０分かけて加える。
２相の溶液を、窒素流のもと、激しく撹拌しながら５時間、還流する（１０３℃）。溶液を撹拌しながら８０±２℃に冷却し、７５０ｍｌの脱塩水を３０分かけて加える。得られた懸濁物を８０±２℃で３０分間撹拌し、この後、＋５℃から＋１０℃に３０分間かけて冷却し、この温度で１時間にわたって維持する。
固体を吸引によってろ過し、１００ｍｌの脱塩水によるスラリー化（３回）によって洗浄する。
Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドが９５％の収率で得られる。
工程３
５０ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド、２５０ｍｌのｎ−ブタノールおよび１５０ｍｌの脱塩水を、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入する。
この後、１３５ｍｌの３７％塩酸を１５分かけて加える。このとき、混合物は発熱し、温度が３２℃に上昇し、溶解は部分的であり、混合物は２相である。反応混合物を、窒素下、撹拌しながら１５時間、還流する（９３℃）。１２５ｍｌの脱塩水を、窒素下、還流下での撹拌しながら約５分かけて滴下して加える。３５０ｍｌの反応媒体が常圧下で留去される。温度が１０３℃に上昇する。
結晶化を、還流（１０５℃）を維持しながら１２５ｍｌの脱塩水を滴下して加えることによって完了させる。
懸濁物を３０分かけて１０±２℃に冷却し、この後、この温度で１時間にわたって維持する。媒体を冷却し、５０ｍｌの脱塩水による置き換えによって洗浄する。
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩が９８％の収率で得られる。
工程４
５０ｇの［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩、３００ｍｌのｎ−ブタノールおよび１７．５ｇの重炭酸ナトリウムを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入する。白色の懸濁物が得られ、これを８０±２℃に加熱する。
この温度を１時間にわたって維持する。媒体を２０±２℃に冷却し、２９．６ｇのエピクロロヒドリンを２０±２℃で滴下して加える（約５分）。媒体を、窒素下、８０±２℃で４時間、撹拌しながら加熱する。
この後、反応媒体を４０±２℃に冷却し、この後、３１．４ｇのリン酸トリカリウムおよび０．２９ｇのヨウ化ナトリウムを加える。
反応媒体を３時間、還流する（１０８℃から１０９℃）。この後、反応媒体を約１時間かけて２０±２℃に冷却し、この温度で一晩維持する。２５０ｍｌの脱塩水を２０±２℃で加え、全体をこの温度で３０分間撹拌する。水相を静置によって分離し、有機相を２５０ｍｌの脱塩水により２回洗浄する。
有機溶液を常圧下で濃縮して１００ｍｌにする。
黄色の溶液が得られ、これに５００ｍｌのトルエンを加え、この後、トルエン（３５０ｍｌ）を加えることによってレベルを維持しながら、反応媒体を一定の体積に常圧下で留去する。飛沫同伴終点の温度は１１０℃である。
この後、反応媒体を２０±２℃に冷却し、約１０ｍｌの臭化水素酸の６２％水溶液を５分かけて加える。
結晶化のために、０．０１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を加える。
媒体を、窒素下、２０±２℃で３０分間撹拌する。この後、約１０ｍｌの臭化水素酸の６２％水溶液を、窒素下、２０±２℃で、撹拌しながら５分かけて加える。混合物をこの温度で３０分間にわたって維持する。この後、媒体を吸引によってろ過し、５０ｍｌのトルエンによる置き換え（２回）によって洗浄する。
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩が７５．８％の収率で得られる。
工程５
５０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩および２５０ｍｌの塩化メチレンを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入し、続いて、５３．６ｍｌのトリエチルアミンを５分かけて加える。温度が２７℃に上昇する。混合物を、温度変化させながら３０分間撹拌する（これにより、温度は＋２２℃に低下する）。媒体を−１０±２℃に冷却し、１４．９ｍｌのメタンスルホニルクロリドを−１０±２℃で約１５分から３０分かけて加える。白色の懸濁物を−１０±２℃で２時間にわたって維持する。５０ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを含有する２００ｍｌの溶液を、温度が＋１０℃から＋１５℃の間に上昇させながら１０分かけて加える。溶解は完全であり、媒体を１０℃から１５℃の間で３０分間にわたって維持する。媒体を静置によって相に分離させ、有機溶液を、＋１０℃から＋１５℃で、５０ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを含有する５０ｍｌの溶液により２回洗浄する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナートの塩化メチレンにおける溶液を５０ｍｂａｒの真空下で撹拌しながら濃縮して１００ｍｌにする。
工程６
４２５ｍｌのトルエンを１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナートの塩化メチレンにおける溶液に加える。
溶液を、２００ｍｌのトルエンを加えることによってレベルを一定に保ちながら、５０ｍｂａｒの真空下、６０℃未満の内部温度で、撹拌しながら留去する。溶液を、窒素下、撹拌しながら冷却して２０℃にし、３２．７ｇの無水リン酸トリカリウム、８ｍｌのトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミンおよび２７ｇのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを加える。この懸濁物を２０時間、還流する（１１２℃）。媒体を２５℃に冷却する。２５０ｍｌの脱塩水を一度に加える。媒体を静置によって相に分離し、有機相を２５０ｍｌの脱塩水により２回洗浄する。
有機相を、５０ｍｂａｒの真空下、５０℃未満の温度で１００ｍｌに濃縮する。７５０ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、留去を、５００ｍｌのイソプロピルアルコールを加えることによってレベルを一定に保ちながら真空下で続ける。再結晶化が留去期間中に始まる。媒体を還流して、生成物の大部分を溶解し、この後、窒素下、約３０分かけて２０℃に撹拌しながら冷却し（約７０℃での再結晶化）、これらの条件のもとで１時間にわたって維持する。吸引によるろ過およびイソプロピルアルコールによる洗浄（５０ｍｌで２回）の後、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが７９．２％の収率で得られる。
化合物ＩＸの合成
１０ｇのビス（４−クロロフェニル）メタノン、３０ｇのホルムアミドおよび０．８１ｇの塩化マグネシウム六水和物を、磁石撹拌子、温度プローブ、窒素導入管および排出管を備えた四つ口の１００ｍｌのフラスコに導入する。懸濁物を１７０±５℃で約３時間加熱する。
媒体を約１００℃に冷却し、この後、３０ｍｌの水を激しい撹拌しながら約１５分かけて導入する。塊が水の添加期間中に結晶化し、約２０±５℃に冷却した後、媒体を吸引によってろ過し、１０ｍＬの水で置き換えることによって３回洗浄する。
Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドが９３％の収率で得られる。
化合物Ｖの合成
５０ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドおよび２５０ｍｌのメタノールを、三日月形状の磁石撹拌子、温度プローブ、窒素導入管および排出管を備えた四つ口の１リットルのフラスコに導入し、続いて、２３ｍｌの３７％塩酸を加える。媒体をメタノールの還流温度で約２時間加熱する。６５±５℃に冷却した後、媒体を、３８．２ｇの炭酸ナトリウムを２５０ｍｌの水に溶解した溶液を約３０分かけて加えることによって中和する。１０±２℃に冷却した後、媒体を吸引によってろ過し、２０ｍＬの水で置き換えることによって２回洗浄する。
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンが９８％の収率でこの形態で得られる。

Claims (7)

  1. 下記の式（Ｉ）のＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド：
    Figure 0004971986
    （式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）を合成するための方法であって、
    下記の式（ＩＩ）のスルホナート：
    Figure 0004971986
    （式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ４Ｆ９、Ｃ８Ｆ１７、もしくは、メチルまたはブロモまたはニトロで場合により置換されたフェニル基を表す）
    を、下記の式（ＩＩＩ）のスルホンアミド：
    Figure 0004971986
    （式中、Ｒ’’は、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）
    と、場合により水の存在下での有機溶媒中において、無機塩基または有機塩基の存在下および相間移動剤の存在下、２０℃から１５０℃の間の温度で反応させることを特徴とする方法。
  2. ＲおよびＲ’がパラ位での塩素を表し、およびＲ’’が３位および５位でのフッ素を表し、および、Ｒ’’’がメチルを表し、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. 溶媒が、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンから選択されるエーテル溶媒、もしくは、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンおよび塩化メチレンから選択される塩素化溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  5. 無機塩基または有機塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムから選択されるアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物；ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドおよびｔ−ブトキシドから選択されるアルカリ金属のアルコキシド；もしくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよびテトラメチルグアニジンから選択されるアミン塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  6. 相間移動剤が、１２−Ｃ−４、１５−Ｃ−５および１８−Ｃ−６から選択されるクラウンエーテル、ペンタグリム（Ｇｌｙｍｅ−６）、または、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、または、トリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  7. ＲおよびＲ’がパラ位での塩素であり、およびＲ’’が３位および５位でのフッ素であり、およびＲ’’’がメチルであり、溶媒がトルエンであり、塩基がリン酸トリカリウムであり、および、相間移動剤がトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であり、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
JP2007536213A 2004-10-14 2005-10-10 Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体 Expired - Fee Related JP4971986B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0410845 2004-10-14
FR0410845A FR2876689B1 (fr) 2004-10-14 2004-10-14 Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
PCT/FR2005/002489 WO2006040464A1 (fr) 2004-10-14 2005-10-10 Procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008516931A JP2008516931A (ja) 2008-05-22
JP4971986B2 true JP4971986B2 (ja) 2012-07-11

Family

ID=34953744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007536213A Expired - Fee Related JP4971986B2 (ja) 2004-10-14 2005-10-10 Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7429668B2 (ja)
EP (1) EP1802571B1 (ja)
JP (1) JP4971986B2 (ja)
KR (1) KR20070063540A (ja)
CN (1) CN101039903A (ja)
AR (1) AR051389A1 (ja)
AT (1) ATE534624T1 (ja)
AU (1) AU2005293453A1 (ja)
BR (1) BRPI0516526A (ja)
CA (1) CA2581781A1 (ja)
CR (1) CR9008A (ja)
CY (1) CY1112390T1 (ja)
DK (1) DK1802571T3 (ja)
EA (2) EA012523B1 (ja)
ES (1) ES2378181T3 (ja)
FR (1) FR2876689B1 (ja)
HR (1) HRP20120168T1 (ja)
IL (1) IL182277A0 (ja)
MA (1) MA29005B1 (ja)
ME (1) ME01297B (ja)
MX (1) MX2007004483A (ja)
NO (1) NO20072431L (ja)
PL (1) PL1802571T3 (ja)
PT (1) PT1802571E (ja)
RS (1) RS52132B (ja)
SG (2) SG144921A1 (ja)
SI (1) SI1802571T1 (ja)
TN (1) TNSN07115A1 (ja)
TW (1) TW200626542A (ja)
UY (1) UY29165A1 (ja)
WO (1) WO2006040464A1 (ja)
ZA (1) ZA200703011B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
ES2416462T3 (es) * 2009-06-29 2013-08-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Método de preparación de neramexane.
ES2416071T3 (es) * 2009-06-29 2013-07-30 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Método para preparar 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano
CN107089918B (zh) * 2017-04-08 2020-06-16 迪嘉药业集团有限公司 一种盐酸二苯甲胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite

Also Published As

Publication number Publication date
FR2876689B1 (fr) 2008-02-22
CR9008A (es) 2007-10-01
EP1802571B1 (fr) 2011-11-23
TW200626542A (en) 2006-08-01
US8071788B2 (en) 2011-12-06
SI1802571T1 (sl) 2012-03-30
US7652154B2 (en) 2010-01-26
SG144921A1 (en) 2008-08-28
HRP20120168T1 (hr) 2012-03-31
UY29165A1 (es) 2006-05-31
FR2876689A1 (fr) 2006-04-21
IL182277A0 (en) 2007-07-24
AR051389A1 (es) 2007-01-10
EP1802571A1 (fr) 2007-07-04
BRPI0516526A (pt) 2008-09-09
RS52132B (en) 2012-08-31
US20100087414A1 (en) 2010-04-08
US7429668B2 (en) 2008-09-30
AU2005293453A1 (en) 2006-04-20
KR20070063540A (ko) 2007-06-19
ZA200703011B (en) 2009-09-30
ME01297B (me) 2013-12-20
EA200801990A1 (ru) 2009-06-30
US20070244084A1 (en) 2007-10-18
SG144920A1 (en) 2008-08-28
ES2378181T3 (es) 2012-04-09
CA2581781A1 (fr) 2006-04-20
ATE534624T1 (de) 2011-12-15
MA29005B1 (fr) 2007-11-01
EA012523B1 (ru) 2009-10-30
TNSN07115A1 (fr) 2008-06-02
JP2008516931A (ja) 2008-05-22
NO20072431L (no) 2007-07-04
DK1802571T3 (da) 2012-03-12
MX2007004483A (es) 2007-06-13
CY1112390T1 (el) 2015-12-09
PL1802571T3 (pl) 2012-04-30
EA200700842A1 (ru) 2007-08-31
WO2006040464A1 (fr) 2006-04-20
PT1802571E (pt) 2012-03-05
CN101039903A (zh) 2007-09-19
US20080312205A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6268093B2 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN103562194A (zh) 合成酮基-苯并呋喃衍生物的方法
JP4971986B2 (ja) Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体
JP2009007273A (ja) ジアミノピリミジン化合物の製造方法
US20120065397A1 (en) Preparation of ketone amides
US7294744B2 (en) Process for manufacturing of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-phenyl-propylamin
CA2480481A1 (en) Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
JP4442107B2 (ja) インドール化合物の製造方法
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
US8207355B2 (en) Method for preparing azetidine derivatives
WO2007111024A1 (ja) 含ハロゲンカルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体の製造方法、及びそれらの製造中間体
JP4507390B2 (ja) １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法
JP4799756B2 (ja) Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩及びそれらの製造法
JP2002155050A (ja) １−アルキル−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の製法
JP2008516932A (ja) アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体
JP2005350390A (ja) ３−アミノフラボン化合物の製造方法
EP2719684A1 (en) Method of manufacturing benzylamine compound
JP2002114765A (ja) ３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の製造方法
JP2004250340A (ja) ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110726

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111019

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120301

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120327

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120406

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150413

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees