JP4928047B2 - 不安定狭心症の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、コレステロール過剰血症における内皮機能の改善のため、かつ急性冠動脈疾患、例えば不安定狭心症又は心筋梗塞の治療又は予防のための再構成HDLの使用に関する。
【0002】
内皮は、一方で血液を血管外組織から分離し、かつ他方で重要な血管壁の機能を調節する。内皮単層の完全な機能のための重要な前提条件はその機能的かつ構造的な完全性である。内皮の重要な機能の幾つかは、細胞(単細胞、血小板)の粘着の制御、免疫適格細胞の侵襲及び平滑筋細胞の増殖である。更に、内皮細胞において生物学的に活性な物質、例えばプロスタグランジン、一酸化窒素(NO)又はエンドセリン−1が生産される。これらの物質は、血管の構造、代謝及び透過性に作用し、血管壁張力を変更し、かつ凝固、線維素溶解及び炎症反応を制御する。
【0003】
例えば不利な脂質プロフィールによって制限される内皮の傷害又は炎症は、機能欠損、動脈硬化症の発生における致命的要素をもたらす。このプロセスは数年又は数十年にわたり進行することがあり、かつ早期段階においていかなる臨床的症状を引き起こさない。血管壁の構造的な変化はしかしながらこの段階においては適当な方法で確認できる。高いコレステリン濃度、特に高LDL−コレステリンもしくは低コレステリンは、後に斑点を生ずることがある脂肪条痕の形で通常は沈着から始まる動脈硬化の急速な構成を促す。かかる斑点は血流の低下を局所的に引き起こし、又は高められた機械的応力において破裂し、血栓を形成し、かつ急性冠動脈症候群、例えば不安定狭心症又は心筋梗塞を引き起こす。不安定狭心症は内皮細胞の系統的な機能欠損を引き起こす炎症反応としても記載されている。
【0004】
急性冠動脈症候群の治療は不十分な内皮細胞の機能を回復もしくは交換することを試みる。つまり冠動脈血管拡張、血小板の抑制、凝固の阻害又は血管再生(バイパス、PTCA/ステンティング(Stenting))を行う。このために医薬品としてGP IIb−IIIaアンタゴニスト、ヘパリン、Coxインヒビター又はNSAID(アスピリン)、β−遮断薬及び硝酸塩を使用する。長期間にわたり血漿コレステリン濃度を低下させることが調査されている。積極的な治療により、急性冠動脈症候群は通常では48時間の間安定にすることができる。
【0005】
既に述べたように、動脈硬化又は急性冠動脈症候群を引き起こすことがある危険因子は低下されたHDLコレステリン濃度である。HDLはいわゆるコレステリン逆輸送によって過剰のコレステリンを末梢から肝臓に導き、そこでコレステリンは胆汁酸に加工され、かつ引き続き胆嚢を介して排出される。低下された血漿HDL濃度において、コレステリンは非常に緩慢に排除され、かつ血管壁中に沈着することがある。
【0006】
内皮機能はインビボで種々の方法によって測定できる。冠動脈循環はカテーテル挿入及び新規のイメージング技術によって定量的に把握することができる。より良好かつ容易には、前腕における循環の測定が受け入れやすい。その血管において通常、傷害が観察されなくても、前記方法では血管機能の僅かな変化さえも観察できる。プレチスモグラフィではアセチルコリンでの刺激に対して血流の僅かな変化が測定できる。新規の非侵襲性の超音波システムによって、動脈の口径を正確に規定でき、かつこうして血管機能を調査及び評価することができる。
【0007】
再構成HDLは血漿、アポリポタンパク質A−I及びダイズレシチンから得られる。再構成HDL(rHDL)を得るための方法は、例えばCirculatory Shock 40(1993), 14-23又は米国特許第5,089,602号、同第5,128,318号及び同第5,652,339号に記載されている。rHDLは脂質又は脂質様物質、例えば血中のグラム陰性細菌のリポ多糖に結合し、かつ従って敗血症性ショックの治療のために使用できる。
【0008】
Newton(ワークショップ:New Aspects of Pharmacological Treatment、200年7月)の概要においては、再狭窄及び動脈硬化のための動物モデルにおいてrHDLの投与の際に有利な作用を見出したことを開示している。ヒトの場合の急性及び慢性の血管疾患はそれに対して明確に“未探究の分野”として説明されている。rHDLの投与の際の可能な利用はコレステリン逆輸送に関して見られるが、これは急性の疾患、例えば不安定狭心症の撲滅のためには重要ではない。従ってrHDLを急性冠動脈症候群の短時間の安定化のために使用できるという主張は見つからない。Sirtori(ワークショップ:New Aspects of Pharmacological Treatment、2000年7月)は血管疾患の治療のためにアポリポタンパク質の変異体及び擬態を使用することを提案している。rHDLの投与は動脈硬化、内膜増殖及び再狭窄を多くの動物モデルにおいて抑止し、かつ動物モデル(apoE−KOマウス)における内皮機能を改善することが報告されている。しかしながら動物モデルに関して集められたデータは、齧歯類動物及びヒトにおけるリポタンパク質代謝の部分的に多大な差異に基づいて簡単にヒトに転用できない。今日の先行技術によって、更に複雑な冠血管の疾患、例えば動物モデルにおける狭心症を手本にできない。更にまたrHDLの投与は急性の冠動脈疾患において短時間の作用を有しうるという主張は見られない。
【0009】
本発明に導く調査において、rHDLは高められた血漿コレステリン濃度及び急性冠動脈症候群、例えば不安定狭心症又は心筋梗塞に関する高められたリスクを有する患者に投与された。rHDLの注入の間に、患者において前腕循環における内皮機能を追跡する。その際に、意想外にも非常に迅速な予め傷害された内皮機能の急性の改善がrHDLの注入の後に達成できることが確認された。この観察されたrHDLの急性の効果は予想外であり、かつ今日の生物学的作用に関する考えでは明らかにできないか、又は適合できない。このように、rHDLの注入は数時間の短い調査期間の中では数十年にわたり構成された動脈硬化の影響、例えば脂肪条痕又は斑点を減少させることはできない。むしろ傷害された内皮細胞の機能欠損を非常に迅速に改善でき、従って冠動脈疾患、特に不安定狭心症又は心筋梗塞の治療及び/又は予防のために利用できる今まで知られていない急性の全身性の効果であることを前提としている。
【0010】
rHDLによる急性の冠動脈症候群の治療の利点は、多くの臨床的に関連するパラメータに対する有利な作用を引き起こす内皮機能の迅速な改善である。更に、脂質プロフィールに対する有利な影響が達成されることによって持続的な作用を生じることができる。更にrHDLは生体類似物質なので、治療は副作用なくして充分である。rHDLの作用が、血小板粘着及び凝固の阻害をもたらしかつ血管壁張力を弛めるNOの血管壁における改善された生体利用可能性に基づくことを前提としている。
【0011】
rHDLの1回以上の注入の後に、急性冠動脈疾患、例えば不安定狭心症に罹患する患者において続発合併症の少ない併発を達成することができる。
【0012】
不安定狭心症は心筋虚血の臨床的症候群であり、該症候群はEKG変化に関して落ち着いている胸部狭心症の(pektanginoese)胸痛によって特徴付けられる。心筋梗塞への限定は心筋傷害の生化学的マーカー(CK、CK−MB)及びEKGによって行われる。
【0013】
本発明の対象は、従って内皮機能の改善のための医薬品、特に血管疾患における急性の内皮機能の改善、例えば冠動脈内皮の急性の機能の変化の改善のための医薬品の製造のための、特にヒトの医学における再構成HDLの使用である。
【0014】
本発明の更なる対象は、急性冠動脈疾患、例えば不安定狭心症又は心筋梗塞の予防及び/又は治療のための医薬品の製造のための再構成HDLの使用である。rHDLは、例えば病型、例えば非Q波梗塞及び急性冠動脈疾患においてトロポニンT濃度なくして、僅かに高められたトロポニンT濃度で及び強く高められたトロポニンT濃度で使用できる。特に有利にはrHDLはヒトの患者において内皮依存性の血管拡張の改善のために使用される。
【0015】
rHDLの投与は、有利には注入、例えば動脈内注入、腹膜腔内注入又は、有利には静脈内注入によって治療につき体重1kgあたり10〜150mg、有利には40〜80mgで行われる。投与される用量は、例えば20〜100mg、特に20〜80mgのrHDL量において、1分間当たり0.04〜0.6mgのrHDL(タンパク質に基づく用量)に相応して10分乃至数時間の間で注入してよい。場合によりrHDL注入は必要に応じて1回又は複数回反復してよい。
【0016】
投与されるrHDLはアポリポタンパク質A−I及びリン脂質、例えばホスファチジルコリンを、有利には1:50〜1:250、特に約1:150のモル比で含有し、かつ更に他の脂質、例えばコレステリンを、有利には1:20までのモル比で、例えば1:5〜1:20(アポリポタンパク質に対して)で含有してよい。
【0017】
rHDL投与は更なる治療薬、例えばGP IIb−IIIaアンタゴニスト、例えば抗体、例えばRheoPro、インテグリリン(Integrilin) (R) 又はチロフィバン(Tirofiban)、ヘパリン、COXインヒビター又はNSAID、例えばアスピリン (R) 、β−遮断薬又は硝酸塩の添加と組み合わせてよい。特に有利にはヘパリン及び/又はアスピリン (R) との組合せ投与である。
【0018】
最後に本発明は、rHDLを投与して急性の冠動脈疾患もしくは冠動脈症候群、例えば不安定狭心症又は心筋梗塞を予防及び/又は治療するための方法に関する。該投与は被験者、有利にはヒトの患者に、急性の冠動脈症候群の軽減又は排除のために充分な量のrHDLを適当な形で、例えば注入によって投与するように実施される。
【0019】
更に本発明は以下の図面及び実施例によって説明されるべきである。
【0020】
図1は、正常者又はコレステロール過剰血症者におけるアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムの動脈内注入に対する前腕血流の反応を示している。アセチルコリンに対する内皮依存性の血管拡張はコレステロール過剰血症者(閉じた○)において健康な被験者(開いた○)と比較して明らかに抑制されている(p<0.0001)。ニトロプルシッドナトリウムに対する内皮依存性の血管拡張は両方の群において比較可能である。
【0021】
図2は、再構成HDLの静脈内注入の前(開いた○)又は後(閉じた○)のコレステロール過剰血症者でのアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムに対する内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張を示してる。アセチルコリンに対する内皮依存性の血管拡張においては重大な改善(p=0.017)があるが、ニトロプルシッドナトリウム、内皮非依存性の血管拡張剤に対しては大きな改善はない。
【0022】
図3は、L−NMMAによるNO合成の阻害の間の再構成HDLの静脈内注入の前(開いた○)及び後(閉じた○)でのコレステロール過剰血症者におけるアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムの投与の後の内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張を示している。アセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムでの動脈内注入に対する反応に重大な変化はない。
【0023】
例1
1.方法
1.1 患者
血漿LDLコレステリン濃度>155mg/dl(>4.0ミリモル/l)を有する18人の健康なコレステロール過剰血症の男性及びLDLコレステリン含量<135mg/dl(<3.5ミリモル/l)を有する8人の健康な正常コレステリン血の男性が試験に参加する。除外基準は動脈高血圧(≧140/90mmHg)、真性糖尿病及び喫煙であった。
【0024】
これらの患者は調査前に最後の12時間の間に栄養、アルコール、更にカフェインを摂取した。スタチン治療を2人の患者において試験4週間前に取りやめ、他の全ての者は脂質降下剤(lipidsenkenden Mittel)又は別の医薬品を摂取しなかった。
【0025】
1.2 プロトコール
前腕血流を同時に両腕において静脈閉塞プレチスモグラフィ(EC−4、Hokanson)によって測定した(Benjamin et al, Hypertension 25(1995), 918-923)。これらの者は、静脈ドレナージを改善するために心臓の高さより上に両腕を少し持ち上げて横たわらせた。手の循環を筋収縮期性の圧力より高い圧力(220mmHg)で手首帯具によって測定1分前に妨げた(Kerslake, J. Physiol. 108(1949), 451-457)。内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張の測定のためにアセチルコリン(Miochol E, Ciba Vision Schwarz)及びニトロプルシッドナトリウム(Nipruss, Schwarz Pharma, Deutschland)を上腕動脈に0.15、0.45、1.5、4.5及び15μg×100ml前腕容量(FAV)- 1×分- 1(それぞれ0.9%のNaClで5分間)及び1.3及び10μg×100mlFAV- 1×分- 1(グルコース中で3分間)の増大量で一定の速度で、局所麻酔をして導入されたカテーテルを介して注入ポンプによって注入した。動脈内注入の間に、その都度30分間の休憩をさせた。これらのシグナルをコンピュータ(PowerBook G3; Apple Macintosh)を用いてアナログ/デジタルボード(National Instruments)及び変更された市販のデータ解析ソフトウェア(LabView, National Instruments)を使用して記録した。
【0026】
コレステロール過剰血症の志願者において、アポリポタンパク質A−I及びホスファチジルコリンを1:154の比で含有する再構成HDL粒子(rHDL, ZLB Bioplasma AG, Bern, Schweiz; n=7)又はアルブミン(同様に5%のZLB;n=5)を静脈内に80mg/kgの同等のタンパク質用量において4時間にわたり注入した(Lerch et al, Vox Sang 71(1996), 155-164; Pajkrt et al, J. Exp. Med. 184(1996), 1601-1608; Pajkrt et al, Thromb. Haemostat. 77(1997), 303-307)。次いでアセチルコリン及びニトロプルシッドナトリウムの注入を反復した。
【0027】
5人の他のコレステロール過剰血症の男性においては、アセチルコリン及びニトロプルシッドナトリウムに誘発される血管拡張に対する、NG−モノメチル−L−アルギニン(L−NMMA、4マイクロモル/分;Clinalfa)、NOシンターゼのインヒビターの動脈内同時注入の間の静脈内rHDL注入の作用を測定した。動脈内血圧及び心拍を連続的に記録した。
【0028】
1.3 生化学的分析
血液試料をrHDLもしくはアルブミンの注入の前又は後に採取した。全コレステリン、HDL−コレステリン、トリグリセリド、肝臓トランスアミナーゼ及びインスリンを標準的な実験方法によって測定した。LDL−コレステリン含量をフリーデヴァルト式(Friedwald-Formel)を使用して計算した(Friedewald et al, Clin. Chem. 18(1972), 499-502)。
【0029】
1.4 統計分析
前記の結果を平均値±標準偏差(SD)として示す。前腕血流に関する平均値を医薬品注入の最後の数分の間に続いて生じる少なくとも3つの記録から得られた。これらは注入された腕と注入されていない腕とのパーセント比として示し、全身性の要因によって引き起こされる血流の変化を考慮した。プレチスモグラフィ測定を反復される測定のために双方向ANOVAを使用して比較した(Wallenstein und Zucker, Circ. Res. 47(1980), 1-9)。臨床的データの比較はペアード又は非ペアードのスチューデント−T検定によって実施した(StatView 4.5, Abacus Konzept)。統計的有意性はP<0.05で採択された。
【0030】
2. 結果
調査の参加者の臨床的特徴を第1表に示す。コレステロール過剰血症試験群及び常コレステリン血症試験群は脂質濃度及び身体のサイズ指数においてのみ異なる。両群において基礎的な前腕血流に差異はない。アセチルコリンに対するが、ニトロプルシドに対するものでない血管拡張反応はコレステロール過剰血症者において大きく低減した(図1)。
【0031】
コレステロール過剰血症者の実験パラメータ及び血流力学パラメータに対するrHDL注入もしくはアルブミン注入の作用を第2表に示す。rHDLもしくはアルブミンが投与された両方のコレステロール過剰血症群の間に統計的に大きな差異は存在しない。静脈内のコレステリン不含のrHDL注入は血漿HDLコレステリン濃度の大きな増加をもたらすが、LDLコレステリン血漿濃度、トリグリセリド血漿濃度又はインスリン血漿濃度には大きな増加はもたらされなかった。アセチルコリンの投与後の内皮依存性の血管拡張はrHDL注入によって大きく高められるが、ニトロプルシッドナトリウムに対する内皮依存性の血管拡張は不変のまま維持する(図2及び第3表)。
【0032】
アセチルコリンに対する血管拡張におけるrHDLに誘導される改善はL−NMMAの同時の動脈内注入によって抑制される(図3及び第3表)。ニトロプルシッドナトリウムに対する内皮依存性の血管拡張はL−NMMAによって影響を受けない。L−NMMAはコレステロール過剰血症者の基礎的な前腕血流の大きな低下に導く(−23±3%)。アセチルコリン及びニトロプルシッドナトリウムに対する血管拡張反応はL−NMMA注入群において、同時にL−NMMA注入を伴わないコレステロール過剰血症群と比較して大きく異ならない。
【0033】
アルブミン注入はアセチルコリンに対する血管拡張反応にもニトロプルシッドナトリウムに対する血管拡張反応にも影響を及ぼさない(第3表)。またその他の実験パラメータは影響を受けなかった(第2表)。副作用は見られなかった。また動脈血圧又は心拍にも調査期間の間に大きな変化は見られなかった。注入されていない対照腕での血流は動脈内注入によって変化しなかった。rHDLにおいてもアルブミン群においても基礎的な前腕血流は6時間の実験にわたって、明らかではあるが統計的でない大きな増大を示した。
【0034】
第1表:臨床的特徴及び実験値
【0035】
【表1】
【0036】
これらの値は平均値±SDである
FBFは前腕血流を、FAVは前腕血液容量及びALATはアラニン−アミノトランスフェラーゼを意味する
* P<0.01、+ P<0.0001
第2表:コレステロール過剰血症試験者の特徴に対する注入の作用
【0037】
【表2】
【0038】
これらの値は平均値±SDである
FBFは前腕血流を、FAVは前腕血液容量を意味する
* 相応の前注入値に対してはP<0.0001
第3表:コレステロール過剰血症者における前腕血流に対する種々の医薬品の作用
【0039】
【表3】
【0040】
これらの値は前腕流の平均値±SDである
* 後に対する前に関してはP<0.05
例2
1. 方法
1.1 患者
不安定狭心症(Braunwald分類IIIb)を有する患者は、行われた急性治療の後、すなわち入院の3〜5日後に試験に参加した。患者の年齢は20〜75歳の間であった。
【0041】
1.2 プロトコール
前腕血流を同時に両腕で静脈閉塞プレチスモグラフィによって測定した。この場合に、40mmHgにまでポンプアップされた血圧腕帯によって上腕の静脈排出を抑止するので、腕中の血液だけは流入するが、流出できない。それによって引き起こされる前腕周の増大を延伸感受性のゴムバンドによって測定する。手の循環を手首腕帯によって一時的に中断する。シグナルの記録は例1に記載されるように行う。
【0042】
内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張の測定のために、アセチルコリンもしくはニトロプルシッドナトリウムを、例1に記載のように注入する。
【0043】
陽電子射出断層撮影(PET)のために、35×4.25mmの軸方向視野でGEアドヴァンスPETトモグラフ(GE Advance PET Tomograph)(GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin)を使用する。志願者に700〜900MBqの13N−アンモニア又は15O−水を末梢血管に大量注入によって投与し、一方で心臓の連続的な断層トモグラフィーイメージを記録する(範囲:12×10s、4×30s、1×60s及び2×30s)。20分間の記録後に、20分間の透過スキャンを光子減衰補正(Photonenattenuierungskorrektur)のために外部の68Ge源を使用して実施する。心筋血流(MBF)を安静時に、かつ標準的なストレス条件下に、すなわちアデノシン(0.14g/kg/分で7分間)の添加下に測定する。
【0044】
心臓を米国エコーカルディオグラフィ学会(American Society of Echocardiography)の推奨に従って16セグメントに区分する。更に左心室血流を調査する。
【0045】
MBFをMuzik他(J. Nucl. Med. 34(1993), 83-91)に記載される方法により測定し、かつHutchins(J. Am. Coll. Cardiol. 15(1990), 1032-1042)及びHutchins他(J. Nucl. Med. 33(1992), 1243-1250)により補正を行った。冠動脈血流量リザーブ(CFR)を充血性MBF値及び安静時MBF値の間の比として計算する。この方法の再現性はKaufmann他(J. Nucl. Med. 40(1999), 1848-1856)及びWyss他(Eur. Heart J. 21 (2000), 568)によって確認された。
【0046】
プレチスモグラフィ及び陽電子射出断層撮影による内皮機能の第1の測定の後に、rHDLを80mg/kgの用量で4時間にわたり静脈内に注入し、かつ内皮機能は2回にわたって測定する。血圧及び心拍を連続的に記録する。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、正常者又はコレステロール過剰血症者におけるアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムの動脈内注入に対する前腕血流の反応を示している。
【図2】 図2は、再構成HDLの静脈内注入の前(開いた○)又は後(閉じた○)のコレステロール過剰血症者でのアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムに対する内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張を示してる。
【図3】 図3は、L−NMMAによるNO合成の阻害の間の再構成HDLの静脈内注入の前(開いた○)及び後(閉じた○)でのコレステロール過剰血症者におけるアセチルコリン又はニトロプルシッドナトリウムの投与の後の内皮依存性及び内皮非依存性の血管拡張を示している。
Claims (9)
- 合成HDL(rHDL)を含む、ヒト患者における内皮機能の急性の改善のための血管疾患治療用医薬組成物であって、rHDLがアポリポタンパク質A〜Iとリン脂質を含み、かつrHDLが血管内皮の拡張を生じさせる、前記組成物。
- 急性冠動脈疾患の予防及び/又は治療のための請求項1に記載の医薬組成物。
- 不安定狭心症又は心筋梗塞の予防及び/又は治療のための、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記rHDLが注入により投与される、請求項1から3までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 静脈内注入が特徴である、請求項4記載の医薬組成物。
- 治療につき体重1kgあたり10〜150mgのrHDL(アポリポタンパク質に対する質量)が投与される、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 治療につき体重1kgあたり20〜80mgのrHDL(アポリポタンパク質に対する質量)が投与される、請求項6記載の医薬組成物。
- 投与されるrHDLがアポリポタンパク質A〜Iとリン脂質とのモル比を1:50〜1:250の範囲で有する、請求項1から7までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- rHDLの投与を、GP IIb−IIIaアンタゴニスト、抗体、RheoPro、若しくはチロフィバン(Tirofiban)、ヘパリン、COXインヒビター、NSAIDs、β−遮断薬又は硝酸塩から選択される別の治療薬の投与と組み合わせる、請求項1から8までのいずれか1項記載の医薬組成物。
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