KR20070108955A - 불안정 협심증의 치료 방법 - Google Patents

불안정 협심증의 치료 방법 Download PDF

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KR20070108955A
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토마스 에프. 뤼셔
게오르크 놀
페터 레르히
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제트엘비 바이오플라즈마 아게
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Abstract

본 발명은 불안정 협심증과 같은 급성 관상동맥 질환을 치료 또는 예방하고 고콜레스테롤혈증 환자에서 내피 작용을 개선시키는데 재구축 HDL을 사용하는 용도에 관한다.
재구축 HDL(rHDL), 혈관 내피작용, 급성 관상동맥 질환.

Description

불안정 협심증의 치료 방법{METHOD FOR TREATING UNSTABLE ANGINA PECTORIS}
본 발명은 불안정 협심증 또는 심근 경색증과 같은 급성 관상동맥 질환의 치료 또는 예방 및 고콜레스테롤혈증에서 내피 작용을 개선시키는데 재조합 HDL을 사용하는 것에 관한다.
내피는 한편으로는 혈액 및 혈관밖 조직을 분리시키고 다른 한편으로는 혈관벽의 중요한 작용을 통제한다. 내피 세포 단층이 완전히 작용하기 위한 중요한 전제 조건은 작용 및 조직의 통합성이다. 내피 세포층의 몇가지 중요한 작용은 세포(단핵세포, 소판)의 접착, 면역세포 침투 및 연근 세포의 확산 조절이다. 또한, 프로스태그란디스, 일산화질소 또는 엔도텔린-1과 같은 생활성 물질이 내피 세포에서 만들어진다. 이들 물질은 조직, 대사 및 혈관의 투과성에 영향을 미쳐 혈관 긴장을 조절하고 응집, 응고 및 염증 반응을 조절한다.
예를 들어 바람직하지 않은 지질로 야기된 내피 손상 또는 염증은 동맥경화로 발전하는 중요한 요인인 부전의 원인이 된다. 이 과정은 몇년 또는 몇십년에 걸쳐 일어날 수 있을 것이나 초기 단계에서는 증상이 일어나지 않는다. 그러나, 적당한 방법으로 이 단계에서 혈관벽내 구조적 변화를 발견할 수 있다. 고 콜레 스테롤치, 특히 LDL 콜레스테롤이 높거나 HDL 콜레스테롤이 낮으면 통상적으로 차후 플레이크로 발전하게 될 지방층 형태로 쌓이기 시작하는 동맥경화가 빠르게 진행되기 쉽다. 이러한 플레이크는 국부적인 혈류 감소 또는 물리적 스트레스가 증가할 경우 파열 및 불안정 협심증 또는 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 증후군의 원인이 될 수 있을 것이다. 불안정 협심증은 또한 내피 세포의 시스템 이상의 원인이 되는 염증 반응으로도 기술된다.
급성 관상동맥 증후군의 치료는 내피 세포의 부적절한 작용을 재생 또는 복구하려는 것이다. 이것은 관상동맥 혈관확장, 소판의 저해, 응집 또는 재혈관(바이패스, PCTA/스탠팅)의 저해를 목표로 함을 의미한다. 이러한 목적으로 사용되는 약제는 GP IIb-IIIa 길항제, 헤파린, Cox 저해제 또는 비스테로이드계 항염증제(NSAID)(아스피린), 베타 블록킹제 및 니트레이트이다. 장기적으로는 플라스마 콜레스테롤 수준을 낮추는 것이 시도되었다. 공격적 치료로는 통상적으로 48시간 이내에 급성 관상동맥 증후군을 안정화시키는 것이 가능하다.
이미 언급한 바와 같이, HDL 콜레스테롤 수준 감소는 동맥경화증 또는 급성 관상동맥 증후군을 유발할 수 있는 위험 요소이다. HDL은 소위 역방향 콜레스테롤 운반자(reverse cholesterol transport)로 주변부로부터 간으로 과량의 콜레스테롤을 운반, 여기서 콜레스테롤은 담즙산으로 바뀐 다음 담즙과 함께 분비된다. 플라스마 HDL 농도가 감소할 경우 콜레스테롤이 너무 느리게 감소되어 혈관벽에 쌓일 수 있을 것이다.
내피 작용은 여러가지 방법으로 생체내에서 측정할 수 있다. 관상동맥 순 환은 카테터 삽입 및 신규한 조영 기술로 정량할 수 있다. 전박에서 순환을 측정하는 것이 더 좋고 더 용이하게 접근할 수 있다. 혈관에서는 통상적으로 병변이 관찰되지 않으나 이 방법으로 혈관 작용의 작은 변화라도 관찰할 수 있다. 아세틸콜린으로 자극시 혈류내 작은 변화를 측정하는데 혈류측정법을 사용할 수 있다. 동맥 직경을 정확히 측정하여 혈관 작용을 체크 및 평가하기 위하여 신규한 비침투 초음파 시스템을 사용할 수 있다.
재구축 HDL은 플라스마, 아폴리포프로테인 A-I 및 대두 레시틴에서 얻을 수 있다. 재구축 HDL(rHDL)을 얻는 방법은 예를들어 Circulatory Shock 40(1993), 14-23 또는 미국 특허 제5 089 602, 제5 128 318호 및 제5 652 339호에 기술되어 있다. rHDL은 지질 또는 지질-유사 물질, 예를들어 혈액내 그람-음성 박테리아의 리포폴리사카라이드에 결합하므로 패혈증 쇼크의 치료에 사용할 수 있다.
Newton의 요약(workshop: 제약학적 치료의 새 국면, 2000년 6월)은 rHDL의 투여후 레스테노시스 및 동맥경화의 동물 모델에서 바람직한 효과가 발견되었다고 기술하고 있다. 반면 사람의 급성 및 만성 혈관 질환의 치료는 "연구되지 않은 분야"로 일컬어진다. rHDL의 투여시 가역 콜레스테롤 운반자가 이로울 수 있다는 생각이 있으나 이것은 불안정 협심증과 같은 급성 질환을 조절하는데 중요하지 않다. 따라서 rHDL을 급성 관상동맥 증후군의 단기 안정화에 사용할 수 있다는 증거가 없다. Sirtori(workshop: 제약학적 치료의 새 국면, 2000년 6월)는 혈관 질환의 치료에 아폴리포프로테인 돌연변이 및 유사물을 사용할 것을 제안한다. rHDL의 투여는 몇가지 동물 모델에서 동맥경화, 초기 확산 및 레스테노시스를 저해 하고 apoE KO 마우스와 같은 동물 모델에서 내피 작용을 개선하는 것으로 보고된다. 그러나, 동물 모델에서 얻은 데이타는 설치류 및 인가의 지질단백질 대사에서의 차이점(어떤 것은 심각함) 때문에 직접 인간에 적용할 수 없다. 게다가 동물 모델에서의 협심증과 같이 관상동맥 혈관의 합병증을 자극하는 것이 현기술로는 불가능하다. 또한, rHDL 투여가 급성 관상동맥 질환에서 단기 효과를 가질 것이라는 증거가 전혀 없다.
본 발명 조사에서, 환자에 고농도 플라스마 콜레스테롤로 rHDL을 투여하여 불안정 협심증 또는 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 증후군의 위험을 증가시켰다. rHDL의 주입시, 환자의 전박 순환으로 내피 작용을 좇았다. 이와 관련하여 놀랍게도 내피 작용이 이미 손상되었을 때 rHDL의 주입후 매우 빠른 급격한 개선이 이루어질 수 있음을 발견하였다. 이러한 급격한 효과는 예상하지 못한 것으로서, 가역 콜레스테롤 운반자내 rHDL의 생물학적 효과에 대한 현재의 개념으로 설명할 수 없거나 양립할 수 없다. 따라서, 몇시간의 짧은 실험시간 안에 rHDL의 주입으로 수십년에 걸쳐 쌓인 지방층 또는 플레이크와 같은 동맥경화의 효과를 바꿀 수는 없다. 오히려 아직 알려지지 않은 급격한 시스템 효과가 관련되어 있어 내피 세포의 부전을 매우 빠르게 개선시키므로 관상동맥 질환, 특히 불안정 협심증 또는 심근 경색의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다고 사료되어진다.
rHDL로 급성 관상동맥 증후군을 치료하는 이점은 내피 작용을 빠르게 개선시켜 몇가지 임상적으로 타당한 요소에 바람직한 효과를 보이는 것이다. 또, 지질 프로파일에 미치는 양호한 효과를 통하여 영구 효과가 일어날 수도 있다. 또한 rHDL은 치료가 실질적으로 부작용이 없도록 신체와 같은 물질이다. rHDL의 효과는 혈관벽내에서의 NO의 생 활성 개선을 기초로 하는데 이것은 소판 접착 및 응고를 저해하고 및 혈관 긴장을 풀어준다.
예를 들어 불안정 협심증과 같은 급성 관상동맥 질환을 가진 환자에서 한번 이상의 rHDL 주입후 2차 합병증의 빈도가 적어질 수 있다.
불안정 협심증은 흉부 통증이 특징인 심근 허혈의 임상적 증후군이다. 심근 경색과의 차이는 심근 손상(CK, CK-MB) 및 ECG의 생화학적 마커로 얻는다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 내피 작용 개선제, 특히 혈관 질환에서의 급격한 내피 작용, 예를들어 관상동맥 내피의 급격한 작용을 개선시키는 제제를 제조하는데 재구축 HDL을 사용하는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 예를들어 불안정 협심증 또는 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하는데 재구축 HDL을 사용하는 것이다. rHDL은 다소 높은 또는 상당히 높은 수중의 트로포닌 T를 사용하거나 사용하지 않고 예를들어 논-Q 웨이브 경색 또는 급성 관상동맥 질환과 같은 병리학적 상태에 사용할 수 있다. rHDL은 특히 환자의 내피-의존 혈관확장을 개선시키는데 사용하는 것이 바람직하다.
치료마다 체중 1kg당 10-150mg, 바람직하게는 40-80 mg의 용량으로 예를들어 동맥 또는 복강내 바람직하게는 맥관내 주사로 rHDL을 투여하는 것이 바람직하다. 투여량은 예를들어 10분 내지 몇시간동안 20-100mg, 특히 20-80mg의 양의 rHDL을 분당 0.04-0.6mg(단백질을 기준으로 한 양)으로 주사할 수 있다. 필요하면 적절할 경우 rHDL 주사를 일회 이상 반복할 수 있다.
투여된 rHDL은 바람직하게는 1:50-1:250, 특히 바람직하게는 약 1:150의 몰비로 아폴리포프로테인 A-I 및 포스포리피드, 예를들어 포스파티딜콜린을 함유하고 추가로 예를들어 콜레스테롤과 같은 추가의 지질을 (아폴리포프로테인을 기준으로) 1:20, 예를들어 1:5-1:20 이하의 몰비로 함유할 수 있을 것이다.
rHDL의 투여는 예를들어 GP IIb-IIIa 길항제, 예를들어 항체, 이를테면 RheoPro, Integrilin 또는 티로피반, 헤파린, COX 저해제 또는 NSAID 이를테면 아스피린, 베타 블록킹제 또는 니트레이트와 같은 다른 치료제와 더불어 할 수 있다. 헤파린 또는/및 아스피린과 함께 투여하는 것이 특히 바람직하다.
최종적으로, 본 발명은 예를들어 불안정 협심증 또는 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 질환 또는 관상동맥 증후군의 예방 또는/및 치료에 rHDL을 투여하는 방법에 관한다. 대상, 바람직하게는 환자에의 투여는 예를들어 주사와 같은 적당한 형태로 급성 관상동맥 증후군을 경감 또는 제거하는데 충분한 양으로 rHDL을 투여하는 식으로 행한다.
본 발명을 다음 도면 및 실시예로 더 설명하고자 한다.
실시예 1
1. 방법
1.1 환자
플라스마 LDL 콜레스테롤 농도가 155mg/dl을 넘는(4.0mmol/l를 넘는) 18인의 건강한 고콜레스테린혈증 남자 및 LDL 콜레스테롤 함량이 135mg/dl이 못 되는(3.5mmol/l가 못 되는) 8인의 건강한 정상 콜레스테롤 남자가 연구에 참가하였다. 제외 조건은 고혈압(140/90 mmHg 이상), 당뇨 및 흡연이다.
연구 수행 전 12시간 동안 환자는 음식, 알콜 또는 카페인을 섭취하지 않았다. 실험 4주전에 두 환자의 스타틴 치료를 중단하고 다른 환자들도 지질-저해제 또는 기타 제제를 섭취하지 않았다.
1.2 프로토콜
정맥 교합 혈류측정(EC-4, Hokanson)으로 양 팔에서 동시에 전박 혈류(아래팔 혈류)를 특정하였다(Benjamin등, 고혈압 25(1995), 918-923). 대상들은 정맥 배액을 개선시키기 위하여 심장 위로 다소 팔을 올리고 누웠다. 측정 1분전에 팔목 밴드로 손 순환을 막았다. 내피-의존 및 내피-독립 혈관확장을 측정하기 위하여, 아세틸콜린 및 소듐 니트로프루시드를 국소 마취로 도입한 카테터를 통하여 주입 펌프로 일정 속도로 아세틸콜린(Miochol E, 시바 버전, 스위스) 및 소듐 니트로프루시드(Nipruss, Schwarz Pharma, 독일)를 0.15, 0.45, 1.5, 4.5 alc 15㎍ x 100ml 전박 부피(FAV-1) x min-1(각각 5분간 0.9% NaCl내) 및 1.3 및 10㎍ x 100ml FAV-1 x min-1(3분간 5% 글루코스내)의 증가량으로 팔 동맥내로 주입하였다. 각 동맥 주입 사이에 30분 간격을 두었다. 아날로그/디지탈 보드(내셔널 인스트루먼츠사) 및 개선된 시판 데이타 합병 소프트웨어(LabView, 내셔널 인스트루먼츠사)를 사용하여 컴퓨터(파워북 G3; 애플 매킨토시)로 신호를 기록하였다.
고콜레스테린혈증 자원자에서, 알부민(5%; ZLB사; n=5) 또는 1:154의 비로 아폴리포프로테인 A-I 및 포스파티딜콜린을 함유하는 재구축 HDL 미립물질(rHDL, ZLB Bioplasma AG, 스위스 베른; n=7)을 4시간동안 80mg/kg의 단백질 용량으로 맥 관내 주입하였다(Lerch등, Vos Sang 71(1996), 155-164; Pajkrt등, J. Exp. Med. 184(1996), 1601-1608; Pajkrt등, Thromb, Haemostat. 77(1997), 303-307). 이후 아세틸콜린 및 소듐 니트로프루시드의 주입을 반복하였다.
5명의 추가 고콜레스테린혈증 남자에서, 아세틸콜린- 및 소듐 니트로프루시드-도입 혈관확장에 미치는 rHDL 맥관 주사의 효과를 NO 합성효소 저해제 NG-모노메틸-L-아르기닌(L-NMMA, 4μmol/min; Clinalfa)의 동맥내 동시주입시 측정하였다.
1.3 생화학적 분석
rHDL 및 알부민 주사 전 또는 후에 혈액 샘플을 취하였다. 표준 실험실 방법으로 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세리드, 간 트랜스아미나제 및 인슐린을 측정하였다. Friedewald 식(Friedewald등, Clin. Chem. 18(1972), 499-502)을 사용하여 LDL 콜레스테롤 함량을 산출하였다.
1.4 통계적 분석
결과를 평균±표준편차(SD)로 보고한다. 전박 혈류에 대한 평균치는 마지막 약물 주입시 연속 3회 이상의 기록에서 얻었다. 시스템 요소에 의하여 야기되는 혈류 변화를 고려하기 위하여 주입 대 비주입의 퍼센트 비율로서 보고한다. 반복 측정을 위하여 투웨이 ANOVA를 사용하여 혈류측정을 비교하였다. 임상적 데이타를 페어 또는 언페어 Student T테스트(StatView 4.5, Abacus concept)로 비교하였다. 통계적 현저성은 p<0.05로 평가하였다.
2. 결과
연구 참가자의 임상적 특성을 표1에 나타낸다. 고콜레스테린혈증 및 정상콜레스테롤 연구 그룹은 지질 농도 및 보디 매스 지수에서만 달랐다. 두 그룹에서 기초 전박 혈류의 차이는 없었다. 고콜레스테린혈증 남자에서 니트로프루시드가 아니라 아세틸콜린에 대한 혈관확장 반응이 현저히 감소하였다(도1).
실험실 인자 및 고콜레스테린혈증 남자의 혈액동력학 인자에 미치는 rHDL 및 알부민 주사의 효과는 표2에 나타낸다. rHDL 또는 알부민을 받은 두 고콜레스테린혈증 그룹 사이에 통계적으로 현저한 차이는 없었다. 맥관내 콜레스테롤 없는 rHDL 주사는 LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 인슐린 플라스마 농도가 아닌 플라스마 HDL 콜레스테롤 농도에 현저한 증가흘 가져왔다. rHDL 주입에 의하여 아세틸콜린의 투여후 내피-의존 혈관확장은 현저히 증가한 반면 소듐 니트로프루시드로 인한 내피-독립 혈관확장은 변화가 없었다(도2 및 표3).
아세틸콜린으로 rHDL-유도 혈관확장 개선은 L-NMMA의 동시 동맥 주사로 방해되었다(도3 및 표3). L-NMMA에 의하여 소듐 프루시드 내피-독립 혈관확장은 형향을 받지 않았다. L-NMMA는 고콜레스테린혈증인 사람들에서 기초 전박 혈류에 현저한 감소를 가져왔다(-23±3%). 아세틸콜린 및 소듐 니트로프루시드에 대한 혈관확장 반응은 L-NMMA를 동시에 주입하지 않은 고콜레스테린혈증 그룹과 비교하여 L-NMMA 주입 그룹에서 현저히 다르지 않았다.
알부민 주입은 아세틸콜린 또는 소듐 니트로프루시드에 대한 혈관확장 반응에 영향을 주지 않았다(표3). 다른 실험실 인자도 영향을 받지 않았다(표2). 부작용은 관찰되지 않았다. 연구시 동맥 혈압 또는 맥박에 현저한 변화도 없었 다. 주입하지 않은 대조구 팔에서의 혈류는 동맥 주입으로 변화되지 않았다. rHDL 및 알부민 그룹 모두에서 실험이 지속된 6시간동안 기초 전박 혈류는 뚜렷하나 통계적으로 현저하지 않은 증가를 보였다(표3).
Figure 112007077636864-PAT00001
값은 평균±SD
FBF는 전박 혈류, FAV는 전박 혈액 부피, ALAT는 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 의미함.
* p < 0.01, +p < 0.0001
Figure 112007077636864-PAT00002
값은 평균±SD
FBF는 전박 혈류, FAV는 전박 혈액 부피
* 해당하는 미리주입한 값에 비하여 p < 0.01, +p < 0.0001
Figure 112007077636864-PAT00003
값은 평균±전박 흐름의 SD
* 포스트에 비교한 프리에 대하여 p < 0.05, +p < 0.0001
실시예 2
1. 방법
1.1 환자
급성 치료를 마친, 즉 입원 3-5일후의 불안정 협심증 환자(Braunwald 분류 IIIb)가 연구에 참여하였다. 환자는 20-75세였다.
1.2 프로토콜
혈관 교합 혈류측정으로 전박 흐름을 양팔에서 동시에 측정한다. 이것은 혈액이 유출이 아닌 팔로 유입만 되도록 40mmHg로 펌프된 혈압 커프로 상박에서 혈관 혈액 유출을 막는 것을 의미한다. 전박 부위 치료로 야기된 증가를 확장-감지 고무 벨트로 측정한다. 손목 커프로 손 순환을 일시적으로 막는다. 실시예1에 기술한 바와 같이 신호를 기록한다.
실시예1에 기술한 바와 같이 각각 아세틸콜린 및 소듐 니트로프루시드를 주사하여 내피-의존 및 내피-독립 혈관확장을 측정한다.
35x4.25mm의 수직 비주얼 필드를 가지는 GE 어드밴스 PET 단층촬영(GE Medical Systems, 위스콘신 밀워키)을 양전자 방출 단층촬영(PET)에 사용한다. 700-900 MBq의 13N-암모니아 또는 15O-물을 지원자의 말초 혈관에 덩어리로 주사하여 투여하면서 심장의 단츨촬영 이미지를 기록한다(프레임: 12x10s, 4x30s, 1x60s 및 2x30s). 20분동안 기록후, 외부 68Ge 공급원을 사용하여 광자 감쇠 보정으로 20분 투과 스캔을 수행한다. 휴식 상태 및 표준 스트레스 조건하, 즉 아데노신 7분간 0.14mg/kg/min)을 투여하여 심근 혈류(MBF)를 측정한다.
미국 초음파심장촬영 협회 추천에 따라 심장을 16 세그먼트로 나눈다. 왼쪽 혈관 혈류 또한 조사한다.
Muzik등(J. Nucl. Med. 34(1993), 83-91)이 기술한 방법으로 MBF를 측정하고 Hutchins(J. Am. Coll. Cardiol. 15(1990), 1032-1042) 및 Hutchins등(J. Nucl. Med. 33(1992), 1243-1250)에 의하여 기술된 보정을 한다. 관상동맥 역류를 산출한다. Kaufmann등(J. Nucl. Med. 40(1999), 1848-1856) 및 Wyss등(Eur. Heart J. 21(2000), 568)으로 이 방법의 재생성을 확인한다.
혈류측정으로 내피 작용을 처음 측정한 다음 4시간동안 80mg/kg의 용량으로 rHDL을 맥관내 주입하고 내피 작용을 2회 측정한다. 혈압 및 백박을 계속 기록한다.
도1: 정상인 또는 고콜레스테린혈증 환자에 아세틸콜린 또는 소듐 니트로프루시드의 동맥내 주사에 대한 전박 혈류의 반응. 아세틸콜린으로 내피-의존 혈관확장은 건강인(오픈 서클)에 비하여 과콜레스테린혈증 환자(충만 서클)에서 현저히 저해된다(p<0.0001). 소듐 니트로프루시드를 이용한 내피-독립 혈관확장은 두 그룹에서 필적한다.
도2: 맥관내주사 전(오픈 서클) 또는 후(충만 서클)의 고콜레스테린혈증 환자에서 아세틸콜린 또는 소듐 니트로프루시드를 이용한 내피-의존 및 내피-독립성 혈관확장. 내피-독립 혈관확장제인 소듐 니트로프루시드가 아니라 내피-의존 아세틸콜린으로 내피-의존 혈관확장에서 현저히 개선된다(p = 0.017).
도 3: L-NMMA로 NO 합성효소의 저해시 재구축 HDL의 맥관내주사 전(오픈 서클) 또는 후(충만 서클) 고콜레스테린혈증 환자내 아세틸콜린 또는 소듐 니트로프루시드 투여후의 내피-의존 및 내피-독립 혈관확장. 아세틸콜린 또는 소듐 니트로프루시드 동맥내 주사에 대한 반응에 현저한 변화는 없다.

Claims (9)

  1. 재구축 HDL을 유효 성분으로 포함하는, 내피 작용의 급성 개선을 위한 인간의 혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 재구축 HDL을 유효 성분으로 포함하는, 급성 관상동맥 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불안정 협심증 또는 심근 경색의 예방 또는 치료용인 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 재구축 HDL을 주사로 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 맥관 주사하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 매 치료시 체중 1kg당 10-150mg의 재구축 HDL(아폴리포프로테인을 기준으로 한 중량)을 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 투여량은 10분 내지 4시간 동안 분당 0.04-0.6mg(아폴 리포프로테인을 기준으로 한 중량)의 양으로 주사하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 투여된 재구축 HDL이 1:50 내지 1:250 범위의 아폴리포프로테인 A-I 대 포스포리피드의 몰비를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 재구축 HDL의 투여가 GPIIb-IIIa 길항제, 인테그릴린, 티로피반, 헤파린, 비스테로이드계 항염증제, 베타 차단제 및 니트레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료 제제의 투여와 함께 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
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