ES2266234T3

ES2266234T3 - Metodo para tratamiento de la angina de pecho inestable.

Info

Publication number: ES2266234T3
Application number: ES01960527T
Authority: ES
Inventors: Thomas F. Luscher; Georg Noll; Peter Lerch
Original assignee: ZLB Bioplasma AG
Current assignee: CSL Behring AG
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2021-07-20
Also published as: DE50110552D1; NZ523784A; CA2418238C; EP1303294A2; KR20030026980A; EP1303294B1; IL154006A0; PL204406B1; KR20070108955A; HUP0300730A2; AU2001282004B2; HUP0300730A3; CA2418238A1; DK1303294T3; US20040014654A1; JP4928047B2; AU8200401A; NO329848B1; JP2004504355A; WO2002007753A2

Abstract

¿ Uso de HDL reconstituido para producir una composición para el tratamiento de trastornos vasculares para la mejora aguda de la función endotelial.

Description

Método para tratamiento de la angina de pecho inestable.

La invención se refiere al uso de HDL reconstituido para mejorar la función endotelial en la hipercolesterolemia y para la terapia o profilaxis de trastornos coronarios agudos tales como angina de pecho inestable o infarto de miocardio.

El endotelio separa por una parte la sangre del tejido extravascular, y por otra parte regula funciones importantes de la pared de los vasos. Un requisito previo importante para que la monocapa endotelial funcione plenamente es su integridad funcional y estructural. Algunas de las funciones importantes del endotelio son el control de la adhesión de las células (monocitos, plaquetas), la invasión de células inmunocompetentes y la proliferación de células musculares lisas. Adicionalmente, sustancias bioactivas tales como prostaglandinas, óxido nítrico (NO) o endotelina-1 se producen en las células endoteliales. Estas sustancias tienen efectos sobre la estructura, el metabolismo y la permeabilidad de los vasos, modulan el tono vascular y controlan la coagulación, la fibrinólisis y las reacciones inflamatorias.

La lesión del endotelio o las inflamaciones, causadas por ejemplo por perfiles desfavorables de lípidos, conducen a disfunción, un factor crítico en el desarrollo de la ateroesclerosis. Este proceso puede tener lugar a lo largo de años o décadas y en la etapa inicial no conduce a síntoma clínico alguno. Sin embargo, con métodos adecuados, es posible encontrar cambios estructurales en la pared de los vasos en esta etapa. Los niveles altos de colesterol, especialmente colesterol alto en LDL, o colesterol bajo en HDL favorecen el aumento rápido de la ateroesclerosis, que normalmente comienza con depósitos en la forma de estrías grasas que pueden evolucionar más tarde en placas. Dichas placas pueden conducir a reducciones locales en el flujo de sangre o, si existe tensión mecánica incrementada, incluso a rotura, forman trombos y conducen a síndromes coronarios agudos tales como la angina de pecho inestable o el infarto de miocardio. La angina de pecho inestable se describe también como una reacción inflamatoria que conduce a una disfunción sistemática de las células endoteliales.

La terapia de los síndromes coronarios agudos trata de restablecer o reemplazar la función inadecuada de las células endoteliales. Esto significa intentar la vasodilatación coronaria, una inhibición de las plaquetas, una inhibición de la coagulación o revascularización (derivación, PTCA/implante de dilatadores o "stents"). Los agentes farmacéuticos utilizados para este propósito son antagonistas de GP IIb-IIIa, heparina, inhibidores Cox o NSAIDs (aspirina), beta-bloqueantes y nitratos. Se intenta reducir a largo plazo el nivel de colesterol en plasma. Con terapia agresiva es posible normalmente estabilizar los síndromes coronarios agudos dentro de 48 horas.

Como ya se ha mencionado, un nivel reducido de HDL colesterol es un factor de riesgo que puede conducir a ateroesclerosis o síndromes coronarios agudos. Se supone que el HDL conduce, con el denominado transporte inverso de colesterol, el exceso de colesterol desde la periferia al hígado, donde el colesterol se procesa a ácidos biliares y se excreta subsiguientemente con la bilis. Si las concentraciones de HDL en plasma se reducen, el colesterol se elimina demasiado lentamente y puede depositarse en las paredes de los vasos.

La función endotelial puede medirse in vivo por diversos métodos. La circulación coronaria puede cuantificarse por cateterización y nuevas técnicas de formación de imágenes. La medida de la circulación en el antebrazo es mejor y más fácilmente accesible. Aunque no se observan normalmente lesiones en los vasos en dicho lugar, es posible observar con este método incluso pequeños cambios en las funciones vasculares. Puede utilizarse la pletismografía para determinar pequeños cambios en el flujo sanguíneo por estimulación con acetilcolina. Pueden utilizarse nuevos sistemas ultrasónicos no invasivos para determinar el diámetro de las arterias con exactitud y comprobar y evaluar de este modo la función vascular.

Puede obtenerse HDL reconstituido a partir de plasma, apolipoproteína A-I y lecitina de soja. Métodos para la obtención de HDL reconstituido (rHDL) se describen por ejemplo en Circulatory Shock 40 (1993), 14-23, o en las patentes US 5 089 602, 5 128 318 y 5 652 339. El rHDL se fija a los lípidos o sustancias semejantes a lípidos, por ejemplo los lipopolisacáridos de las bacterias Gram-negativas en la sangre y puede emplearse por tanto para el tratamiento del choque séptico.

Un resumen publicado por Newton (Workshop: New Aspects of Pharmacological Treatment, junio de 2000) describe que se encontró un efecto favorable en modelos animales de restenosis y arterioesclerosis después de la administración de rHDL. El tratamiento de trastornos vasculares agudos y crónicos en humanos se conoce expresamente, en contraste, como "área no investigada". Se cree que es posible que haya un beneficio para el transporte inverso de colesterol en la administración de rHDL, pero esto carece de importancia para controlar un trastorno agudo tal como la angina de pecho inestable. Por consiguiente, no hay evidencia alguna de que pudiera utilizarse rHDL para la estabilización a corto plazo de los síndromes coronarios agudos. Sirtori (Workshop: New Aspects of Pharmacological Treatment, junio de 2000) propone el uso de mutantes de apolipoproteína y miméticos para el tratamiento de trastornos vasculares. Se informa que la administración de rHDL inhibe la ateroesclerosis, la proliferación de la íntima y la restenosis en varios modelos animales, y mejora la función endotelial en un modelo animal, el ratón apoE KO. Sin embargo, los datos obtenidos en modelos animales no puede aplicarse directamente a humanos debido a las diferencias, algunas de las cuales son considerables, en el metabolismo de las lipoproteínas en roedores y humanos. Adicionalmente, no es posible en el estado actual de la técnica simular trastornos complejos de los vasos coronarios, tales como la angina de pecho en modelos animales. Además, no hay en absoluto de que la administración de rHDL pudiera tener un efecto a evidencia alguna corto plazo en los trastornos coronarios agudos.

En las investigaciones que han conducido a la presente invención, se administró rHDL a pacientes con un nivel elevado de colesterol en plasma y por consiguiente un riesgo incrementado de síndromes coronarios agudos tales como angina de pecho inestable o infarto de miocardio. Durante la infusión de rHDL, la función endotelial se siguió en la circulación del antebrazo de los pacientes. Sorprendentemente, se encontró en este contexto, que una mejora aguda muy rápida en una función endotelial previamente deteriorada puede conseguirse después de la infusión de rHDL. Este efecto agudo observado para rHDL es inesperado y no es explicable por o compatible con las ideas actuales acerca del efecto biológico del rHDL en el transporte inverso del colesterol. Así pues, una infusión de rHDL es incapaz dentro del breve periodo experimental de unas cuantas horas de invertir los efectos, que se han acumulado a lo largo de décadas, de ateroesclerosis tales como vetas o placas grasas. Se supone más bien que está implicado un efecto sistémico agudo previamente desconocido y es capaz de mejorar muy rápidamente la función deteriorada de las células endoteliales, y esto puede utilizarse para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos coronarios, especialmente angina de pecho inestable o infarto de miocardio.

Las ventajas de la terapia de los síndromes coronarios agudos con rHDL son una mejora rápida de la función endotelial que da como resultado un efecto favorable sobre varios parámetros clínicamente relevantes. Adicionalmente, podría producirse un efecto permanente por alcance de una influencia favorable sobre el perfil de lípidos. El rHDL es además una sustancia cuasi-corporal, por lo que el tratamiento carece sustancialmente de efectos secundarios. Se supone que el efecto del rHDL está basado en una biodisponibilidad incrementada de NO en la pared de los vasos, que conduce a la inhibición de la adhesión y agregación de las plaquetas, y relaja el tono vascular.

Es posible, en pacientes con trastornos coronarios agudos tales como, por ejemplo, angina de pecho inestable alcanzar una menor incidencia de complicaciones secundarias después de una o más infusiones de rHDL.

La angina de pecho inestable es un síndrome clínico de isquemia de miocardio que se caracteriza por dolor torácico anginal en reposo con cambios en el ECG. la diferenciación del infarto de miocardio se efectúa por marcadores bioquímicos de deterioro del miocardio (CK, CK-MB) y ECG.

Un aspecto de la presente invención es por consiguiente el uso de HDL reconstituido para producir una composición para mejora de la función endotelial, en particular una composición para mejorar la función aguda del endotelio en trastornos vasculares, v.g. la función aguda del endotelio coronario, especialmente en medicina humana.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de HDL reconstituido para producir una composición para la profilaxis o/y el tratamiento de trastornos coronarios agudos tales como, por ejemplo, angina de pecho inestable o infarto de miocardio. El rHDL puede emplearse por ejemplo para estados patológicos tales como infarto con ondas distintas de Q y trastornos coronarios agudos sin nivel elevado de troponina T, con nivel ligeramente elevado y nivel muy elevado de la misma. El rHDL se emplea de modo particularmente preferible para mejora de la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes humanos.

Es favorable administrar rHDL por infusión, v.g. por infusión arterial, intraperitoneal o, preferiblemente, intravenosa en una dosis de 10 a 150 mg, preferiblemente 40 a 80 mg por kg de peso corporal por tratamiento. La dosis administrada puede infundirse por ejemplo en una cantidad que va desde 20 a 100 mg, en particular 20 a 80 mg, de rHDL, correspondiente a 0,04 a 0,6 mg de rHDL por min (dosis basada en proteína) durante un tiempo que va desde 10 minutos a varias horas. Es posible, en caso apropiado, repetir la infusión de rHDL una o más veces si se requiere.

El rHDL administrado contiene apolipoproteína A-I y fosfolípido, v.g. fosfatidilcolina, preferiblemente en una relación molar de 1:50 a 1:250, de modo particularmente preferible en una relación de aproximadamente 1:150, y puede comprender además otros lípidos tales como, por ejemplo, colesterol, preferiblemente hasta una relación molar de 1:20, v.g. 1:5 a 1:20 (con relación a la apolipoproteína).

La administración de rHDL puede combinarse con administración de otros agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, antagonistas de GP IIb-IIIa, v.g. anticuerpos tales como RheoPro, Integrilina o tirofibán, heparina, inhibidores COX o NSAIDs tales como aspirina, beta-bloqueantes o nitratos. Es particularmente preferida la administración combinada con heparina o/y aspirina.

Finalmente, la invención se refiere al uso para la profilaxis o/y el tratamiento de trastornos coronarios o síndromes coronarios agudos tales como, por ejemplo, angina de pecho inestable o infarto de miocardio, en el cual se administra rHDL. La administración a un individuo, preferiblemente un paciente humano, tiene lugar de tal manera que se administra rHDL en una cantidad suficiente para aliviar o eliminar los síndromes coronarios agudos, en una forma adecuada, por ejemplo por infusión.

La invención se explicará adicionalmente por las figuras y ejemplos siguientes. Estos muestran:

Figura 1: Las reacciones del flujo sanguíneo en el antebrazo a la infusión intraarterial de acetilcolina o nitroprusiato de sodio en personas normales o hipercolesterolémicas. La vasodilatación dependiente del endotelio con acetilcolina se inhibe significativamente (p < 0,0001) en las personas hipercolesterolémicas (círculos llenos) comprada con los individuos sanos (círculos vacíos). La vasodilatación independiente del endotelio con nitroprusiato de sodio es comparable en ambos grupos.

Figura 2: La vasodilatación dependiente e independiente del endotelio con acetilcolina o nitroprusiato de sodio en personas con hipercolesterolemia antes (círculos vacíos) o después (círculos llenos) de la infusión intravenosa de HDL reconstituido. Existe un aumento importante (p = 0,017) en la vasodilatación dependiente del endotelio con acetilcolina, pero no con nitroprusiato de sodio, un vasodilatador independiente del endotelio.

Figura 3: La vasodilatación dependiente e independiente del endotelio después de administración de acetilcolina o nitroprusiato de sodio en pacientes hipercolesterolémicos antes (círculos vacíos) y después (círculos llenos) de la infusión intravenosa de HDL reconstituido durante la inhibición de la NO-sintasa con L-NMMA. No existe cambio significativo alguno en las reacciones a las infusiones intra-arteriales con acetilcolina o nitroprusiato de sodio.

Ejemplo 1 1. Métodos 1.1 Pacientes

18 hombres hipercolesterolémicos sanos con una concentración de LDL colesterol en plasma > 155 mg/dl (> 4,0 mmol/l) y 8 hombres normocolesterolémicos sanos con un contenido de LDL-colesterol < 135 mg/dl (< 3,5 mmol/l) tomaron parte en el estudio. Los criterios para exclusión fueron hipertensión arterial (\geq 140/90 mmHg), diabetes mellitus y hábito de fumar.

Los pacientes no tomaron alimento alguno, alcohol o cafeína durante las 12 horas precedentes al estudio. Una terapia con estatinas de dos pacientes se interrumpió cuatro semanas antes del experimento, y ninguna de las restantes personas tomaba agentes reductores de los lípidos u otros agentes.

1.2 Protocolo

El flujo sanguíneo del antebrazo (flujo sanguíneo en la parte inferior del brazo) se determinó simultáneamente en ambos brazos por pletismografía de oclusión venosa (EC-4, Hokanson) (Benjamin et al., Hypertension 25 (1995), 918-923). Las personas se tumban estiradas con los brazos ligeramente elevados por encima del nivel del corazón a fin de mejorar el drenaje venoso. La circulación en la mano se impidió por vendajes de muñeca con una presión suprasistólica (220 mmHg) un minuto antes de las medidas (Kerslake, J. Physiol. 108 (1949), 451-457). Para determinar la vasodilatación dependiente e independiente del endotelio, se infundieron acetilcolina (Miochol E, Ciba Vision, Suiza) y nitroprusiato de sodio (Nipruss, Schwarz Pharma, Alemania) en al arteria braquial en cantidades crecientes de 0,15, 0,45, 1,5, 4,5 y 15 \mug x 100 ml de volumen del antebrazo (FAV)^{-1} x min^{-1} (cada uno en NaCl al 0,9% durante 5 minutos) y 1,3 y 10 \mug por 100 ml de FAV^{-1} x min^{-1} (en glucosa al 5% durante 3 minutos) a una velocidad constante mediante una bomba de infusión a través de un catéter introducido bajo anestesia local. Se dejó un intervalo de 30 minutos entre cada una de las infusiones intra-arteriales. Las señales fueron registradas por un ordenador (PowerBook G3; Apple Macintosh) utilizando una placa analógica/digital (National Instruments) y un soporte lógico comercial modificado de adquisición de datos (LabViev, National Instruments).

En los voluntarios hipercolesterolémicos, se infundieron partículas de HDL reconstituido (rHDL, ZLB Bioplasma AG, Berna, Suiza; n = 7) que contenían apolipoproteína A-I y fosfatidilcolina en una relación de 1:154 o albúmina (5%, asimismo de ZLB; n = 5) por vía intravenosa en una dosis equivalente de proteína de 80 mg/kg durante 4 horas (Lerch et al., Vox Sang 71 (1996), 155-164; Pajkrt et al., J. Exp. Med. 184 (1996), 1601-1608; Pajkrt et al., Thromb. Haemostat. 77 (1997), 303-307). Se repitieron luego las infusiones de acetilcolina y nitroprusiato de sodio.

En 5 hombres hipercolesterolémicos adicionales, se determinaron los efectos de la infusión intravenosa de rHDL sobre la vasodilatación inducida por acetilcolina y nitroprusiato de sodio durante la coinfusión intraarterial de N^{G}-monometil-L-arginina (L-NMMA, 4 \mumol/min; Clinalfa), un inhibidor de la NO-sintasa. Se registraron continuamente la presión sanguínea intraarterial y el pulso.

1.3 Análisis bioquímicos

Se tomaron muestras de sangre antes o después de la infusión de rHDL y albúmina. Se determinaron colesterol total, HDL-colesterol, triglicéridos, transaminasas hepáticas e insulina por métodos estándar de laboratorio. El contenido de LDL colesterol se calculó utilizando la fórmula de Friedewald (Friedewald et al., Clin. Chem. 18 (1972), 499-502).

1.4 Análisis estadísticos

Los resultados se consignan como valores medios \pm desviación estándar (SD). Los valores medios para el flujo sanguíneo en el antebrazo se obtuvieron a partir de al menos tres registros consecutivos durante el último minuto de infusión del fármaco. Los mismos se consignan como relación porcentual del brazo infundido al no infundido, a fin de tener en cuenta los cambios en el flujo sanguíneo causados por factores sistémicos. Las medidas de pletismografía se compararon utilizando la metodología ANOVA de dos vías para medidas repetidas (Wallenstein and Zucker, Circ. Res. 47 (1980), 1-9). Los datos clínicos se compararon con el ensayo T de Student apareado o no apareado (Statview 4.5, Abacus Concept). Se supuso significación estadística con P < 0,05.

2. Resultados

Las características clínicas de los participantes en el estudio se muestran en la Tabla 1. Los grupos de estudio hipercolesterolémicos y normocolesterolémicos diferían únicamente en las concentraciones de lípidos y el índice de masa corporal. No había diferencia alguna en el flujo sanguíneo de la línea base en el antebrazo en los dos grupos. La reacción vasodilatadora a la acetilcolina, pero no al nitroprusiato, se reducía significativamente en los hombres hipercolesterolémicos (Fig. 1).

Los efectos de las infusiones de rHDL y albúmina sobre los parámetros de laboratorio y parámetros hemodinámicos de los hombres hipercolesterolémicos se muestran en la Tabla 2. No había ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos hipercolesterolémicos que recibieron rHDL o albúmina. La infusión intravenosa de rHDL exento de colesterol condujo a un aumento significativo en la concentración de HDL-colesterol en plasma, pero no en la concentración de LDL-colesterol, triglicéridos o insulina en plasma. La vasodilatación dependiente del endotelio después de la administración de acetilcolina se incrementó significativamente por la infusión de rHDL, mientras que la vasodilatación independiente del endotelio con nitroprusiato de sodio se mantuvo inalterada (Fig. 2 y Tab. 3).

La mejora inducida por rHDL en la vasodilatación con acetilcolina se impidió por infusión intraarterial simultánea de L-NMMA (Fig. 3 y Tab. 3). La vasodilatación independiente del endotelio con nitroprusiato de sodio no se vio afectada por L-NMMA. L-NMMA condujo a una reducción importante en el flujo de sangre de la línea base del antebrazo en las personas hipercolesterolémicas (-23\pm3%). Las reacciones vasodilatadoras a la acetilcolina y al nitroprusiato de sodio no diferían significativamente en el grupo de infusión con L-NMMA comparado con el grupo hipercolesterolémico sin infusión simultánea de L-NMMA.

La infusión de albúmina no influía en la reacción vasodilatadora frente a la acetilcolina o al nitroprusiato de sodio (Tab. 3). Otros parámetros de laboratorio se mantenían también inafectados (Tab. 2). No se encontró efecto secundario alguno. No había tampoco ningún cambio significativo en la presión sanguínea arterial o en el pulso durante el periodo de estudio. El flujo sanguíneo en el brazo de control no infundido no se vio alterado por las infusiones intra-arteriales. Tanto en el grupo de rHDL como en el grupo de albúmina había un aumento claro pero no significativo estadísticamente en el flujo sanguíneo del antebrazo de la línea base durante las seis horas que duraron los experimentos (Tab. 3).

TABLA 1 Características clínicas y valores de laboratorio

	Individuos de ensayo	Individuos de ensayo
	normocoleste-rolémicos (n = 8)	hipercoleste-rolémicos (n = 18)
Edad (años)	50\pm10	58\pm9
Indice de masa corporal (kg\cdotm^{-2})	22,9\pm1,7	26,4\pm2,7*
Presión sanguínea sistólica (mmHg)	118\pm9	127\pm11
Presión sanguínea diastólica (mmHg)	70\pm5	73\pm16
Frecuencia cardíaca (latidos por minuto)	56\pm6	66\pm13
FBF línea base (ml\cdot100 ml FAV^{-1}\cdotmin^{-1})	2,6\pm0,7	2,8\pm1,1
Colesterol total (mmol/l)	4,8\pm0,7	7,1\pm0,9\ding{61}
HDL colesterol (mmol/l)	1,6\pm0,5	1,4\pm0,3
LDL colesterol (mmol/l)	2,8\pm0,7	5,0\pm0,7\ding{61}
Triglicéridos (mmol/l)	0,8\pm0,2	1,6\pm0,7*
Glucosa (mmol/l)	4,8\pm0,8	5,0\pm0,4
ALAT (U/l)	24\pm8	30\pm13

Los valores son valores medios \pm SD

FBS significa flujo de sangre en el antebrazo, FAV volumen de sangre en el antebrazo y ALAT alanina-aminotransferasa.

* P < 0,01, \ding{61}P < 0,0001

TABLA 2 Efecto de las infusiones sobre las características de los individuos de ensayo hipercolesterolémicos

	rHDL (n = 12)	Albúmina (n = 5)
	pre	post	pre	post
Edad (años)	55\pm3	.	58\pm4	.
Índice de masa corporal (kg\cdotm^{-2})	27\pm1,2	.	26,0\pm1,1	.
Presión sanguínea sistólica (mmHg)	123\pm2	123\pm1	121\pm11	123\pm11
Presión sanguínea diastólica (mmHg)	61\pm3	61\pm3	62\pm4	64\pm6
Pulso (min-1)	64\pm3	66\pm3	60\pm15	57\pm5
Colesterol total (mmol/l)	6,7\pm0,3	7,4\pm0,3	6,5\pm0,4	6,4\pm0,4
HDL colesterol (mmol/l)	1,2\pm0,0	2,1\pm0,1*	1,4\pm0,1	1,4\pm0,1
LDL colesterol (mmol/l)	5,2\pm0,3	4,9\pm0,2	4,5\pm0,3	4,5\pm0,4
Triglicéridos (mmol/l)	1,5\pm0,2	2,1\pm0,3	1,2\pm0,2	1,2\pm0,2
Insulina (pmol/l)	66\pm14	63\pm11	76\pm15	62\pm10
Glucosa (mmol/l)	5,0\pm0,2	.	5,1\pm0,2	.
Alanina-aminotransferasa (U/L)	18\pm1,3	18\pm1,3	.	.

Los valores son valores medios \pm SD

FBF significa flujo sanguíneo en el antebrazo, y FAV volumen de sangre en el antebrazo

* P < 0,0001 comparado con el valor de pre-infusión correspondiente

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 2 1. Métodos 1.1 Pacientes

Tomaron parte en el estudio pacientes con angina de pecho inestable (clasificación IIIb de Braunwald) después que había tenido lugar el tratamiento agudo, a saber 3-5 días después de la hospitalización. Los pacientes tenían una edad comprendida entre 20 y 75 años.

1.2 Protocolo

Se determina El flujo sanguíneo del antebrazo simultáneamente en ambos brazos por pletismografía de oclusión venosa. Esto implica que se impide el flujo de salida de la sangre venosa en la parte superior del brazo con un manguito de presión sanguínea bombeado a 40 mmHg, de tal modo que sólo puede fluir sangre al brazo - pero no salir del mismo. El aumento producido por ello en la circunferencia del antebrazo se mide por medio de una cinta de caucho sensible a la expansión. Se para temporalmente la circulación en la mano con un manguito de muñeca. Las señales se registran como se describe en el Ejemplo 1.

La vasodilatación dependiente e independiente del endotelio se mide por infusión de acetilcolina y nitroprusiato de sodio, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 1.

Se utiliza un tomógrafo GE con avance PET (GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) con un campo visual axial de 35 x 4,25 mm para la tomografía de emisión de positrones (PET). Se administran 700-900 MBq de ^{13}N-amoniaco o ^{15}O-agua a los voluntarios por inyección de bolus en una vena periférica, mientras se registran imágenes tomográficas seriadas transaxiales del corazón (marco: 12 x 10 s, 4 x 30 s, 1 x 60 s y 2 x 30 s). Después del registro durante 20 minutos, se lleva a cabo un barrido de transmisión de 20 minutos para corrección de la atenuación fotónica utilizando fuentes externas de ^{68}Ge. Se mide el flujo sanguíneo miocárdico (MBF) en reposo y en condiciones estándar de estrés, a saber administración de adenosina (0,14 mg/kg/min durante 7 minutos).

Se divide el corazón en 16 segmentos de acuerdo con las recomendaciones de la American Society of Echocardiography. Se investiga también el flujo sanguíneo del ventrículo izquierdo.

Se determina el MBF por un método descrito por Muzik et al. (J. Nucl. Med. 34 (1993), 83-91) y se somete a una corrección descrita por Hutchins (J. Am. Coll. Cardiol. 15 (1990), 1032-1042) y Hutchins et al. (J. Nucl. Med. 33 (1992), 1243-1250). Se calcula la reserva de flujo coronario (CFR) como la relación entre los valores MBF hiperémicos y en reposo. La reproducibilidad de este método ha sido confirmada por Kaufmann et al. (J. Nucl. Med. 40 (1999), 1848-1856) y por Wiss et al. (Eur. Heart J. 21, (2000), 568).

Después de una medida inicial de la función endotelial por medio de pletismografía y tomografía de emisión de positrones, se infunde rHDL por vía intravenosa en una dosis de 80 mg/kg durante 4 horas, y se mide la función endotelial una segunda vez. Se registran continuamente la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca.

Claims

1. Uso de HDL reconstituido para producir una composición para el tratamiento de trastornos vasculares para la mejora aguda de la función endotelial.

2. Uso de HDL reconstituido para producir una composición para la profilaxis o/y el tratamiento de trastornos coronarios agudos.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para la profilaxis o/y el tratamiento de la angina de pecho inestable o el infarto de miocardio.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se administra rHDL por infusión.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque tiene lugar infusión intravenosa.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se administran 10-150 mg de rHDL (peso basado en la apolipoproteína) por kg de peso corporal por tratamiento.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la dosis a administrar se infunde en una cantidad de 0,04 a 0,6 mg de rHDL (peso basado en la apolipoproteína) por min durante un tiempo de 10 min a varias horas.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el rHDL administrado tiene una relación molar de apolipoproteína A-I a fosfolípidos comprendida en el intervalo de 1:50 a 1:250, y comprende opcionalmente lípidos adicionales tales como colesterol en una relación molar de hasta 1:20 referida a la apolipoproteína.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la administración de rHDL se combina con administración de otros agentes terapéuticos.