JP4925503B2 - 複素環式芳香族カルボン酸類の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医薬品、農薬、液晶化合物等の合成中間体として有用な複素環式芳香族カルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
複素環式芳香族カルボン酸類は、従来、対応する複素環式芳香族アルデヒドの過マンガン酸酸化、酸化銀もしくは酸化銀と酸素で酸化するなどによって製造されていたが、それぞれ多量の副生物が生成するばかりでなく、環境汚染等の問題があり満足できるものではなかった。
【０００３】
例えば、インドール−３−アルデヒドを過マンガン酸カリで酸化する方法（Ｇ，Ｌ．，Ａｒｍ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．，２９，１０６２，（１９７６））、インドール−３−アルデヒドを水溶液中、アルカリの存在下に酸化銀（１）または酸化銀と酸素含有ガスにより酸化する方法（特開平１−９６１６８号公報）、飽和もしくは不飽和の脂環式または芳香族のアルデヒド類をジメチルホルムアミド、γ−ピコリン等の塩基性有機溶媒中で過酢酸、過安息香酸等の有機過酸で酸化処理し、対応するカルボン酸類に誘導するカルボン酸類の合成方法（特開平３−１５７３４５号公報）、インドール−３−アルデヒドを水溶液中、酸化銀（１）およびアルカリの存在下、過酸化水素により酸化する方法（特開平１１−１８０９５３号公報）等が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記インドール−３−アルデヒドを過マンガン酸カリで酸化する方法は、反応の制御と過マンガン酸カリや二酸化マンガンの後処理が大変で、工業的に製造するには問題があり、しかも収率が６５％前後で十分とは言い難い。また、特開平１−９６１６８号公報に開示の方法は、比較的良好な方法であるが、高価な酸化銀を多量に使用するためイニシャルコストが高く、酸素含有ガスを吹き込む場合発泡が激しく、基質濃度が上げられず生産性が十分でない等の問題があり、収率も８４％で満足できる方法とはいえない。特開平３−１５７３４５号公報に開示の方法は、酸化反応に使用する過酢酸、過安息香酸等の有機過酸自体が高価であり、また、安全性の面からも必ずしも取扱い易いものではなく、工業的に優れた方法とは言えない。
【０００５】
特開平１１−１８０９５３号公報に開示の方法は、比較的良好な方法であるが、高価な酸化銀を多量に使用するためイニシャルコストが高く満足できるものではない。
【０００６】
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解消し、工業的に有利な温和な反応条件で安全に反応を行うことができ、かつ、高純度、高収率で複素環式芳香族カルボン酸が得られる複素環式芳香族カルボン酸の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の複素環式芳香族カルボン酸の製造方法は、複素環式芳香族アルデヒド類を芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素または芳香族エーテルから選ばれた１種以上の非極性有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物と加熱下に、分子状酸素の供給を行うことなく反応させることを特徴とする。このように、複素環式芳香族アルデヒド類を非極性有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下、分子状酸素の供給を行うことなく加熱することによって、温和な反応条件で、安全に反応を行うことができると共に、従来に比較して高純度、高収率で複素環式芳香族カルボン酸を得ることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において原料として使用する複素環式芳香族アルデヒド類は、環原子として窒素、硫黄または酸素原子を含む複素環にアルデヒド基が付加したもので、市場で容易に入手することができるもの、または、例えばビルスマイヤー反応等、常法により容易に合成できるもので、分子内に少なくとも１つ以上のアルデヒド基を有するものである。
【０００９】
本発明において用いる原料の複素環式芳香族アルデヒド類には、置換基が導入されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン等が挙げられる。アルキル基としては、炭素数が１〜５の低級アルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。アルコキシ基としては、炭素数が１〜５の低級アルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基が好ましい。水酸基は、アセチル基等でエステル化されていてもよい。本発明において用いる原料の複素環式芳香族アルデヒド類には、上記置換基が２つ以上導入されていてもかまわない。
【００１０】
本発明において原料の複素環式芳香族アルデヒド類としては、インドール、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、キナルジン、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェンおよびベンゾチオフェンにアルデヒド基が付加したものが挙げられる。
【００１１】
本発明において使用する非極性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタレン、メチルビフェニル等の芳香族炭化水素、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、クロルベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、メチルフェニルエーテル等の芳香族エーテル類等を挙げることができる。これらの非極性有機溶媒は、単独でも、混合しても使用できる。
【００１２】
非極性有機溶媒の使用量は、任意に選択でき特に制限されないが、通常、複素環式芳香族アルデヒド１重量部に対して約２〜２０重量部の範囲が好ましい。
【００１３】
本発明で使用するアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム等を単独あるいは混合して使用できるが、安価で工業的に入手が容易な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。より好ましくは、反応温度を低くできる水酸化カリウムである。
【００１４】
アルカリ金属水酸化物の使用量は、原料である複素環式芳香族アルデヒドに対して２〜１０倍モル、好ましくは３〜７倍モルである。アルカリ金属水酸化物の使用量は、複素環式芳香族アルデヒドに対して２倍モル未満では反応が完結せず、１０倍モルを超えるとコスト面で不利となる。
【００１５】
使用するアルカリ金属水酸化物の形状は、特に制限されないが、分散状態を良好に保つため、予め粉砕するか、溶媒中ディスパーサー等で粉砕して使用することもできる。
【００１６】
反応温度は、特に指定されないが、アルカリ金属水酸化物が溶融する温度は必要でなく、４０〜１８０℃で反応可能で、好ましくは６０〜１２０℃である。
【００１７】
原料である複素環式芳香族アルデヒド類の仕込み方法は、最初に一括して仕込んでも反応には全く支障はないが、反応が速やかに起こるために時間当たりの発熱量が大きくなり、反応液の温度が急激に上昇する恐れがある。したがって、反応温度を制御するためには、非極性有機溶媒とアルカリ金属水酸化物を反応容器に仕込み、所定温度に加熱したのち、原料の複素環式芳香族アルデヒド類を逐次送入することが望ましい。この際、非極性有機溶媒に複素環式芳香族アルデヒド類が溶ける場合は、非極性有機溶媒に複素環式芳香族アルデヒド類を溶解した溶液を連続的に滴下するのが、操作性の面から好ましい。
【００１８】
反応時間は、０．５〜５時間程度であり、適正な温度であれば０．５〜２時間で反応は完了する。反応終了時生成した複素環式芳香族カルボン酸類は、アルカリ金属塩となり、溶媒中にスラリーとなって分散している。したがって、生成した複素環式芳香族カルボン酸は、任意の方法、例えば、反応完了後水を加え、複素環式芳香族カルボン酸アルカリ金属塩を溶解して分液後、水層を酸析して回収するか、あるいは、水を添加して複素環式芳香族カルボン酸アルカリ金属塩を溶解し、分液前に酸析して溶媒層に複素環式カルボン酸を抽出分離し、溶媒を濃縮して回収する。回収した複素環式芳香族カルボン酸は、必要に応じて公知の方法によって精製する。
【００１９】
【実施例】
実施例１容量５００ｍｌの撹拌機付きフラスコにキシレン１５０ｇ、純度９５％の水酸化カルウム３０ｇ（０．５０９モル）、インドール−３−アルデヒド１５．０ｇ（０．０９６モル）を仕込み、撹拌下、１１０℃まで昇温し、２時間撹拌を継続して反応させた。その後、反応液に水２００ｇを加え、生成したインドール−３−カルボン酸カリウム塩を溶解したのち、３０分間静置後分液し、下層の水層に塩酸を加えてｐＨ２．０とし、析出した結晶を濾過、水洗し、乾燥してインドール−３−カルボン酸１４．９ｇを得た。このインドール−３−カルボン酸を液体クロマトグラフを用いて分析し、面積百分率による純度と収率を求めた。その結果、インドール−３−カルボン酸の純度は９９．７％、収率は８９モル％であった。
【００２０】
実施例２〜６実施例１の反応溶媒のキシレンを表１に示す他の反応溶媒に代えた以外は、実施例１と同一条件で同様の操作を行い、実施例１と同様にインドール−３−カルボン酸の純度と収率を求めた。その結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
実施例７、８実施例１の原料であるインドール−３−アルデヒドに代えて等モルの表２に示す原料を用い、実施例１と同一条件で同様の操作を行い、実施例１と同様に得られた複素環式芳香族カルボン酸の純度と収率を求めた。その結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】

【００２４】
比較例実施例１の反応溶媒をキシレンからＤＭＦ、トリエチレングリコールまたはスルホランに代えた以外は、実施例１と同一条件で同様の操作を行なったが、いずれの場合もインドール−３−カルボン酸はほとんど生成しなかった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の複素環式芳香族カルボン酸類の製造方法は、高価な酸化剤が不要で、温和な反応条件で安全に反応を行うことができるから、特殊な反応装置も必要なく、高純度、高収率で複素環式芳香族カルボン酸を得ることができ、工業的に極めて有効な方法である。

Claims (1)

1. 複素環式芳香族アルデヒド類を、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素または芳香族エーテルから選ばれた１種以上の非極性有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物と加熱下に、分子状酸素の供給を行うことなく反応させることを特徴とする複素環式芳香族カルボン酸の製造方法。