JP4921497B2 - 多環式３級アミンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は多環式３級アミンの製造方法に関する。
一般式（２）で示される多環式第３級アミン（Ｅ）は、医農薬物の中間体として非常に有用な物質である。また４級化することにより、第４級アンモニウム塩の電解質として電気化学素子用電解液に用いることができる。電気化学素子とは電気化学キャパシタ、二次電池、色素増感太陽電池等を示す。
従来、多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法として、
（１）ヒドロキシルアルキル基を有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテルを臭化水素により臭素化して得られた、トリブロムアルキル化合物をメタノール性アンモニアと封管中で１３０〜１５０℃に加熱することにより、ＨＢｒを脱離させ環化させる方法（非特許文献１）、
（２）アミノアルキル基を有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテルにハロゲン化水素を反応させて得られる、ジハロゲン化第１級アミン化合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に滴下して、ハロゲン化水素の脱離により分子内環化反応を行う方法（非特許文献２）、
（１）ヒドロキシルアルキル基を有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテルを臭化水素により臭素化して得られた、トリブロムアルキル化合物をメタノール性アンモニアと封管中で１３０〜１５０℃に加熱することにより、ＨＢｒを脱離させ環化させる方法（非特許文献１）、
（２）アミノアルキル基を有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテルにハロゲン化水素を反応させて得られる、ジハロゲン化第１級アミン化合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に滴下して、ハロゲン化水素の脱離により分子内環化反応を行う方法（非特許文献２）、
（３）カルボキシアルキル基を有するピペリジン、ピロリジンなどの環状第２級アミンを水素化アルミニウムリチウム等で還元、あるいはカルボキシアルキル基を有するピリジンなどの芳香族アミンをナトリウムとエタノールなどにより還元することによりヒドロキシアルキル基を有する環状第２級アミンを得る。さらに、臭化水素、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸を反応させることにより水酸基を置換しハロゲン化物を得る。このハロゲン化環状第２級アミン化合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に滴下して、ハロゲン化水素の脱離により分子内環化反応を行い、第３級アミンを合成する方法（非特許文献３）
、
、
（４）４−（２−ブロモエチル）ピペリジンを水中で塩基の存在下環化させる方法（非特許文献４）等が知られている。
しかし非特許文献１及び２の方法は、出発原料の合成が困難であり、多段階の工程を要するため工業的に実施するには困難な方法である。非特許文献３及び４の方法では系中の生成物濃度が０．１〜０．０５重量％という低濃度条件下でないと、原料と生成物の分子間脱水縮合物が副生し、多環式第３級アミン化合物収率が大幅に低下することが判っており、どれも工業的に満足のいく製法とは言えない。
しかし非特許文献１及び２の方法は、出発原料の合成が困難であり、多段階の工程を要するため工業的に実施するには困難な方法である。非特許文献３及び４の方法では系中の生成物濃度が０．１〜０．０５重量％という低濃度条件下でないと、原料と生成物の分子間脱水縮合物が副生し、多環式第３級アミン化合物収率が大幅に低下することが判っており、どれも工業的に満足のいく製法とは言えない。
Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｎ.,５３２，８３（１９３７）
Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｎ.,５３５，３７（１９３８）
Ｇ．Ｒ．Ｃｌｅｍｏ、Ｊ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４００（１９３８）
Ｒ．Ｌｕｋｅｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２、１１７（１９５７）。
本発明の目的は、多環式第３級アミン（Ｅ）を収率よく、工業的に容易に得ることのできる製造方法を見出すことにある。
本発明者らは上記事情に鑑み勢力的に研究を重ねた結果、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、
溶媒（Ｓ）中で、一般式（１）で表される環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化せしめた後、塩基性化合物（Ｃ）で中和することにより一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、該溶媒（Ｓ）がエステル（Ａ）と水を含有することを特徴とする多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法；
即ち、本発明は、
溶媒（Ｓ）中で、一般式（１）で表される環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化せしめた後、塩基性化合物（Ｃ）で中和することにより一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、該溶媒（Ｓ）がエステル（Ａ）と水を含有することを特徴とする多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法；
及び、溶媒（Ｓ）中で、一般式(３)で表される環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化せしめた後、塩基性化合物（Ｃ）で中和することにより一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、該溶媒（Ｓ）がエステル（Ａ）と水を含有することを特徴とする多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法である。
本発明によれば、工業的に容易に多環式第３級アミン（Ｅ）を高収率で製造することができる。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明では、一般式（１）で表される環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化し、一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法、又は一般式(３) で表される環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化せしめた後、一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、従来、水であった溶媒を、エステル（Ａ）を含有する水に変更することで、エステル（Ａ）の加水分解によってできた酸が多環式第３級アミン（Ｅ）と塩を形成することにより、環状アミン（Ｂ’）との分子間脱水縮合を抑えられることを見出した。このことにより多環式第３級アミン（Ｅ）の収率を大幅に向上することに成功した。
本発明では、一般式（１）で表される環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化し、一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法、又は一般式(３) で表される環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化せしめた後、一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、従来、水であった溶媒を、エステル（Ａ）を含有する水に変更することで、エステル（Ａ）の加水分解によってできた酸が多環式第３級アミン（Ｅ）と塩を形成することにより、環状アミン（Ｂ’）との分子間脱水縮合を抑えられることを見出した。このことにより多環式第３級アミン（Ｅ）の収率を大幅に向上することに成功した。
一般式（１）で示される化合物において、Ｒ１は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、及びエーテル結合を有する基(以下、これらを官能基Ｙと記す。) からなる群より選ばれる少なくとも１種の基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基、炭素数１〜１０のフルオロアルキル基、フッ素原子、又は水素原子であり、炭化水素基としては、直鎖脂肪族炭化水素基、分岐脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が含まれる。Ｒ１の具体例を以下に挙げる。
炭化水素基が直鎖脂肪族炭化水素基の場合：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びｎ−デシル基、並びに官能基Ｙを有する基としてはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基及び２−ヒドロキシエチル基、ニトロメチル基、ニトロエチル基、シアノメチル基、シアノエチル基、メトキシメチル基、及びメトキシエチル基、フルオロアルキル基等が挙げられる。
炭化水素基が分岐脂肪族炭化水素基の場合：ｉｓｏ−プロピル基、２−メチルプロピル基、２−ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−ヘプチル基、２−エチルブチル基、３−メチルペンチル基、３−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基及び２−エチルオクチル基、並びに官能基Ｙを有する基としては２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−アミノ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ニトロ−ｉｓｏ−プロピル基、１−ニトロ−２−メチルプロピル基、２−シアノ−ｉｓｏ−プロピル基、１−シアノ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−ｉｓｏ−プロピル基及び１−メトキシ−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
炭化水素基が環式炭化水素基の場合：シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基及び４−メチルシクロヘキシル基、並びに官能基Ｙを有する基としては１−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基及び４−ヒドロキシシクロヘキシル基、１−メトキシシクロヘキシル基、２−メトキシシクロヘキシル基、３−メトキシシクロヘキシル基及び４−メトキシシクロヘキシル基等が挙げられる。
炭化水素基が芳香族炭化水素基の場合：フェニル基、トルイル基及びベンジル基等が挙げられる。
フルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基等が挙げられる。
フルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基等が挙げられる。
これらＲ１のうち直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基、エーテル結合を有する基を有する脂肪族炭化水素基、フルオロアルキル基、及び水素原子が好ましい。さらに好ましくはメチル基、エチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基、及び水素原子である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基及び水素原子である。極めて好ましくは、水素原子である。
一般式（１）においてＲ2〜Ｒ１３は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のフルオロアルキル基、フッ素原子、又は水素原子であり、炭素数１〜５のアルキル基には直鎖脂肪族炭化水素基、分岐脂肪族炭化水素基が含まれる。Ｒ２〜Ｒ１３は同じでも異なっていてもよい。
Ｒ2〜Ｒ１３の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−プロピル基、２−メチルプロピル基、２−ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基、水素原子、フッ素原子、等が挙げられる。これらのうち、好ましいものは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル、水素原子、フッ素原子である。さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、水素原子、フッ素原子である。特に好ましくは、水素原子、フッ素原子である。極めて好ましくは水素原子である。
Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。これらのなかで、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
一般式（１）において、i、ｊ、ｘ、ｙ及びｚは０〜６の整数であり、同じでも異なっていてもよい。i＋ｘは０〜６の整数、ｊ＋ｚは１〜６の整数である。好ましくは、ｙは０、又は１、又は２、及びｊ＋ｚが２又は３の整数であり、i＋ｘが２又は１又は０である。
環状アミン塩（Ｂ）のうち、一般式（４）で表されるピペリジン塩（Ｂ１）が好ましい。
環状アミン塩（Ｂ）の具体例としては４−（２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（２−メチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２−メチル−２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２−メチル−２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（１−メチル−２−ブロモエチル）、４−（１−メチル−２−クロロエチル）、４−（１−メチル−２−ヨードエチル）、４−（２,２−ジメチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２,２−ジメチル−２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２,２−ジメチル−２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（１,１−ジメチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（１,１−ジメチル−２−クロロエチル）ピペリジン、４−（１,１−ジメチル−２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（２−エチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２−エチル−２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２−エチル−２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（１−エチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（１−エチル−２−クロロエチル）ピペリジン、４−（１−エチル−２−ヨードエチル）ピペリジン、４−（１−ブロモメチル）ピペリジン、４−（１−クロロメチル）ピペリジン、４−（１−ヨードメチル）ピペリジン、４−（１−メチル−ブロモメチル）ピペリジン、４−（１−メチル−クロロメチル）ピペリジン、４−（１−メチル−ヨードメチル）ピペリジン等のフッ酸塩、ホウフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩等が挙げられる。
環状アミン（Ｂ’）としては上記の環状アミン塩（Ｂ）のフリーなアミンが挙げられる。
環状アミン（Ｂ’）としては上記の環状アミン塩（Ｂ）のフリーなアミンが挙げられる。
環状アミン塩（Ｂ）の製造方法としては、例えば工業的に入手可能である４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンをハロゲン化水素水等で処理し、脱水させることにより得られる。
詳細は、Ｒ．Ｌｕｋｅｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２、１１７（１９５７）に記載されている。
詳細は、Ｒ．Ｌｕｋｅｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２、１１７（１９５７）に記載されている。
本発明の多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法は、以下の２通りのいずれかの方法で実施される。
（１）エステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）中で、環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下で環化反応させる。
環状アミン塩（Ｂ）は、（Ｂ）と溶媒（Ｓ）の合計重量に対して、０．１〜１５重量％含有させるのが好ましく、１〜１０重量％がさらに好ましい。
（２）エステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）中で、環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化反応させる。
環状アミン（Ｂ’）は、（Ｂ’）と溶媒（Ｓ）の合計重量に対して、０．１〜１５重量％含有させるのが好ましく、１〜１０重量％がさらに好ましい。
上記（１）又は（２）の方法のようにすれば、容易に多環式第３級アミン（Ｅ）を得ることができる。
（１）エステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）中で、環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下で環化反応させる。
環状アミン塩（Ｂ）は、（Ｂ）と溶媒（Ｓ）の合計重量に対して、０．１〜１５重量％含有させるのが好ましく、１〜１０重量％がさらに好ましい。
（２）エステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）中で、環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化反応させる。
環状アミン（Ｂ’）は、（Ｂ’）と溶媒（Ｓ）の合計重量に対して、０．１〜１５重量％含有させるのが好ましく、１〜１０重量％がさらに好ましい。
上記（１）又は（２）の方法のようにすれば、容易に多環式第３級アミン（Ｅ）を得ることができる。
エステル（Ａ）としてはカルボン酸エステル類、りん酸エステル類、硫酸エステル類、硝酸エステル、炭酸エステルが挙げられる。これらのうち好ましくはカルボン酸エステル類で、カルボン酸エステル類、好ましくはカルボン酸アルキルエステルの具体例としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられる。
溶媒（Ｓ）において、エステル（Ａ）の重量と水の重量の比率は好ましくは９９：１〜９：９１であり、さらに好ましくは９５：５〜５０：５０である。
なお、水を塩基性化合物を溶解させるために使用した場合も溶媒（Ｓ）に含まれる。
上記のようなエステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）は、環状アミン塩（Ｂ）または環状アミン（Ｂ’）、塩基性化合物（Ｃ）を溶解させることができる。
なお、水を塩基性化合物を溶解させるために使用した場合も溶媒（Ｓ）に含まれる。
上記のようなエステル（Ａ）と水を含有する溶媒（Ｓ）は、環状アミン塩（Ｂ）または環状アミン（Ｂ’）、塩基性化合物（Ｃ）を溶解させることができる。
溶媒（Ｓ）にはさらにメタノール、エタノール等の炭素数１〜５の低級アルコールを含有させてもよい。低級アルコールの含有量はエステル（Ａ）と水の合計重量に対して好ましくは３〜４５重量部である。
塩基性化合物（Ｃ）としては、無機塩基及び有機塩基を使用できる。そのなかで、その塩基性度が、ＰＫｂで９未満である塩基性化合物が好ましい。無機塩基としては、例えばアンモニア、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩又はフッ化物等が挙げられる。有機塩基としては、アルカリ金属のアルコキシド、アミン等が挙げられる。これらは１種単独又は２種以上を混合して使用できる。
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物としては、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩としては、具体的には炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸水素塩としては、具体的には炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ金属のリン酸塩としては、具体的にはリン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属のフッ化物としては、具体的にはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。
アルカリ金属のアルコキシドとしては、具体的にはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。アミンとしては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン等が挙げられ、第一級アミンとしては、具体的にはメチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン等が挙げられる。第二級アミンとしては、具体的にはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン等が挙げられる。第三級アミンとしては、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ジエチルピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン等が挙げられる。
これらの塩基性化合物（Ｃ）の中で特に好ましいものは、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物である。
かかる塩基性化合物（Ｃ）の使用量としては、環化反応時は環状アミン塩（Ｂ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。また、中和時は環状アミン塩（Ｂ）または環状アミン（Ｂ’）１モルに対して、通常１〜１．５モル、好ましくは１〜１．１モルである。
また、塩基はそのまま用いてもよいし、水、低級アルコール等の溶剤に溶解して用いてもよい。
また、塩基はそのまま用いてもよいし、水、低級アルコール等の溶剤に溶解して用いてもよい。
環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化する環化反応の反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃である。
環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化する環化反応の反応温度は、通常４０℃〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。
環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化する環化反応の反応温度は、通常４０℃〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。
環化反応終了後、第３級アミン塩を主成分とする反応液を、塩基性化合物（Ｃ）で中和する。中和の温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃である。
中和後、一般的に知られている抽出、濃縮、蒸留等の所望の分離精製手段により、目的の多環式第３級アミン（Ｅ）を得ることができる。
環状アミン塩（Ｂ）または環状アミン（Ｂ’）を環化させるときに使用する（Ｃ）と上記中和に使用する（Ｃ）は、同じ化合物であっても、異なる化合物であってもよい。
中和後、一般的に知られている抽出、濃縮、蒸留等の所望の分離精製手段により、目的の多環式第３級アミン（Ｅ）を得ることができる。
環状アミン塩（Ｂ）または環状アミン（Ｂ’）を環化させるときに使用する（Ｃ）と上記中和に使用する（Ｃ）は、同じ化合物であっても、異なる化合物であってもよい。
多環式第３級アミン（Ｅ）の例としては１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、２−メチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、３−メチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、２，２−ジメチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、３，３−ジメチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、２−エチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、３−メチル−１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、１−アザビシクロ[２，２，１]ヘプタン、３−メチル−１−アザビシクロ[２，２，１]ヘプタン、１−アザビシクロ[３，２，２]ノナン、１−アザビシクロ[２，１，１]ヘキサン、１−アザビシクロ[３，３，０]オクタン、１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン、などがあげられる。
多環式第３級アミン（Ｅ）は、例えば、ジアルキル炭酸のような炭酸エステルで４級化し、多環式第４級アンモニウムの炭酸エステル塩を得て、さらに酸を加えて酸アニオンの塩、第４級アンモニウム塩（Ｆ）に交換することができる（例えば特許第３１４５０４９号を参照）。また３級アミンをアルキルハライドで４級化し、得られたハライド塩を酸でアニオン交換する方法もある。
第４級アンモニウム塩（Ｆ）は下記の一般式（６）で表される。
第４級アンモニウム塩（Ｆ）は下記の一般式（６）で表される。
（式中Ｒ１、Ｒ２〜Ｒ１３は一般式（１）と同じ基、i、ｊ、ｘ、ｙ、ｚは一般式（１）と同じ数字を表す。Ｒ１４は水酸基、ニトロ基、シアノ基及びエーテル結合を有する基からなる群より選ばれる少なくとも１種の基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基または炭素数１〜１０のフルオロアルキル基である。Ｚ−は対アニオンを表す。）
多環式第３級アミン（Ｅ）の化学構造は、通常の有機化学的手法で特定することができ、例えば、1Ｈ−ＮＭＲ（例えば機器：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）、溶媒：重水、周波数：３００ＭＨｚ）、及び13Ｃ−ＮＭＲ（例えば機器：ＡＬ−３００（日本電子製）、溶媒：重水、周波数：３００ＭＨｚ）等によって特定することができる。また、純度は１Ｈ−ＮＭＲで測定できる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
製造例１
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４７５ｇ（３．６８ｍｏｌ）及び４７重量％臭化水素水１６０６ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−１）を製造した。かかる４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４７５ｇ（３．６８ｍｏｌ）及び４７重量％臭化水素水１６０６ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−１）を製造した。かかる４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
実施例１
製造例１で得られた、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−１）１５０ｇ（０．５５ｍｏｌ）に対して１５０ｇのイオン交換水を加え、さらに酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを加え７０℃に加熱し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３３０ｇ［水酸化ナトリウム（Ｃ−１）１．６５ｍｏｌ、６６ｇと水２６４ｇから調製した。］を添加し、７０℃で２時間反応した。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
反応終了後、水相を分液し、水相を固体が析出するまで濃縮した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６５ｇ（０．８３ｍｏｌ）とトルエン（２７０ｇ）を添加し、生成物を抽出した。1Ｈ−ＮＭＲで同定を行なったところ、１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンであることがわかった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４８ｇであった（収率８０％）。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンは昇華性があるためトルエン溶液として得た。
収率は４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩基準で算出した値である。以下の実施例も同様な基準で算出した値である。
製造例１で得られた、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−１）１５０ｇ（０．５５ｍｏｌ）に対して１５０ｇのイオン交換水を加え、さらに酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを加え７０℃に加熱し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３３０ｇ［水酸化ナトリウム（Ｃ−１）１．６５ｍｏｌ、６６ｇと水２６４ｇから調製した。］を添加し、７０℃で２時間反応した。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
反応終了後、水相を分液し、水相を固体が析出するまで濃縮した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６５ｇ（０．８３ｍｏｌ）とトルエン（２７０ｇ）を添加し、生成物を抽出した。1Ｈ−ＮＭＲで同定を行なったところ、１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンであることがわかった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４８ｇであった（収率８０％）。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンは昇華性があるためトルエン溶液として得た。
収率は４−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭酸塩基準で算出した値である。以下の実施例も同様な基準で算出した値である。
製造例２
４−（２−ブロモメチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４２４ｇ（３．６８
ｍｏｌ）及び４７重量％臭化水素水１６０６ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−２）を製造した。かかる４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
４−（２−ブロモメチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４２４ｇ（３．６８
ｍｏｌ）及び４７重量％臭化水素水１６０６ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−２）を製造した。かかる４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
実施例２
環状アミン塩として４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−２）１５０ｇを用いた以外は、実施例１と同様とした。環化反応後１−アザビシクロ[２，２，１]ヘプタンの収量は４１ｇであった（収率７７％）。環化反応において、（Ｂ−２）の重量が、（Ｂ−２）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
環状アミン塩として４−（２−ブロモメチル）ピペリジン臭酸塩（Ｂ−２）１５０ｇを用いた以外は、実施例１と同様とした。環化反応後１−アザビシクロ[２，２，１]ヘプタンの収量は４１ｇであった（収率７７％）。環化反応において、（Ｂ−２）の重量が、（Ｂ−２）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
製造例３
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４７５ｇ（３．６８ｍｏｌ）及び３７重量％塩化水素水９２２ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（Ｂ−３）を製造した。かかる４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（広栄化学工業株式会社製）４７５ｇ（３．６８ｍｏｌ）及び３７重量％塩化水素水９２２ｇを反応容器に入れ、１４０℃で水を留去させながら３時間反応させて、４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（Ｂ−３）を製造した。かかる４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
実施例３
環状アミン塩として４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（Ｂ−３）１５０ｇを用いた以外は、実施例１と同様とした。環化反応・抽出後、トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は３６ｇであった（収率６０％）。環化反応において、（Ｂ−３）の重量が、（Ｂ−３）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
環状アミン塩として４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（Ｂ−３）１５０ｇを用いた以外は、実施例１と同様とした。環化反応・抽出後、トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は３６ｇであった（収率６０％）。環化反応において、（Ｂ−３）の重量が、（Ｂ−３）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
実施例４
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇの代わりに、酢酸メチル（Ａ−２）１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４５ｇであった（収率７５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−２）［（Ａ−２）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−２）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇの代わりに、酢酸メチル（Ａ−２）１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４５ｇであった（収率７５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−２）［（Ａ−２）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−２）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
実施例５
実施例１において、２０重量％水酸化ナトリウム（Ｃ−１）水溶液３３０ｇ（１．６５ｍｏｌ）の代わりに、２０重量％炭酸ナトリウム（Ｃ−２）水溶液８７５ｇ（１．６５ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４５ｇであった（収率７５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−３）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、６重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は６４：３６であった。
実施例１において、２０重量％水酸化ナトリウム（Ｃ−１）水溶液３３０ｇ（１．６５ｍｏｌ）の代わりに、２０重量％炭酸ナトリウム（Ｃ−２）水溶液８７５ｇ（１．６５ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は４５ｇであった（収率７５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−３）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、６重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は６４：３６であった。
実施例６
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを１５ｇに減らした以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は１８ｇであった（収率３０％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−４）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、２３重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は３：９７であった。
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを１５ｇに減らした以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は１８ｇであった（収率３０％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−４）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、２３重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は３：９７であった。
実施例７
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを４５００ｇにした以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は５１ｇであった（収率８５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−５）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、３重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は９２：８であった。
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを４５００ｇにした以外は実施例１と同様に行なった。トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は５１ｇであった（収率８５％）。環化反応において、（Ｂ−１）の重量が、（Ｂ−１）と溶媒（Ｓ−５）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、３重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は９２：８であった。
比較例１
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇの代わりに水１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様に行なった。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンの収量は１１ｇであった。（収率１８％）
実施例１において、酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇの代わりに水１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様に行なった。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンの収量は１１ｇであった。（収率１８％）
比較例２
実施例１において、酢酸エチル１５００ｇの代わりにトルエン１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様とした。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンの収量１２ｇであった。
(収率２０％)
実施例１において、酢酸エチル１５００ｇの代わりにトルエン１５００ｇを用いた以外は実施例１と同様とした。１−アザビシクロ[２，２，２]オクタンの収量１２ｇであった。
(収率２０％)
実施例８
環状アミンとして４−（２−クロロエチル）ピペリジン１５０ｇ（１．１２ｍｏｌ）（Ｂ−１’）に対して１５０ｇのイオン交換水を加え、さらに酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを加え７０℃で２時間加熱した以外は、実施例１と同様とした。環化反応・抽出後、トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は８３ｇであった（収率６７％）。環化反応において、（Ｂ−１’）の重量が、（Ｂ−１’）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
環状アミンとして４−（２−クロロエチル）ピペリジン１５０ｇ（１．１２ｍｏｌ）（Ｂ−１’）に対して１５０ｇのイオン交換水を加え、さらに酢酸エチル（Ａ−１）１５００ｇを加え７０℃で２時間加熱した以外は、実施例１と同様とした。環化反応・抽出後、トルエン溶液中の１−アザビシクロ[２，２，２]オクタン収量は８３ｇであった（収率６７％）。環化反応において、（Ｂ−１’）の重量が、（Ｂ−１’）と溶媒（Ｓ−１）［（Ａ−１）と水の混合物］の合計重量に対して、７重量％であり、エステル（Ａ−１）の重量と水の重量の比率は７８：２２であった。
実施例９
実施例１で得られた１５重量％１−アザビシクロ[２，２，２]オクタントルエン溶液２５５ｇとメタノール５１ｇ、ジメチルカーボネート１３８ｇを混合し１３０℃で３時間反応した。得られた反応液を 乾固することにより、第４級アンモニウムメチル炭酸塩を得ることができた。かかる第４級アンモニウムメチル炭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
実施例１で得られた１５重量％１−アザビシクロ[２，２，２]オクタントルエン溶液２５５ｇとメタノール５１ｇ、ジメチルカーボネート１３８ｇを混合し１３０℃で３時間反応した。得られた反応液を 乾固することにより、第４級アンモニウムメチル炭酸塩を得ることができた。かかる第４級アンモニウムメチル炭酸塩は定量的に得られた。同定は1Ｈ−ＮＭＲで行った。
上記実施例、比較例から明らかな通り、本発明製造方法によれば、容易な方法で、多環式第３級アミンの収率が大幅に向上する。
本発明の製造方法によれば、医農薬物の中間体や電気化学素子用電解液に使用される電解質として有用な物質である多環式第３級アミンを収率よく製造することができる。
Claims (10)
- 溶媒（Ｓ）中で、一般式（１）で表される環状アミン塩（Ｂ）を塩基性化合物（Ｃ）の存在下に環化せしめた後、塩基性化合物（Ｃ）で中和することにより一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、該溶媒（Ｓ）がエステル（Ａ）と水を含有することを特徴とする多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法。
- 溶媒（Ｓ）中で、一般式(３)で表される環状アミン（Ｂ’）を加熱して環化せしめた後、塩基性化合物（Ｃ）で中和することにより一般式（２）で表される多環式第３級アミン（Ｅ）を製造する方法において、該溶媒（Ｓ）がエステル（Ａ）と水を含有することを特徴とする多環式第３級アミン（Ｅ）の製造方法。
- エステル（Ａ）が、カルボン酸アルキルエステルである請求項１又は２に記載の製造方法。
- エステル（Ａ）が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、プロピオン酸メチル、及びプロピオン酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の製造方法。
- 環状アミン塩（Ｂ）又は環状アミン（Ｂ’）の環化反応において、（Ｂ）又は（Ｂ’）の重量が、（Ｂ）又は（Ｂ’）と溶媒（Ｓ）の合計重量に対して、０．１〜１５重量％であり、該溶媒（Ｓ）において、エステル（Ａ）の重量と水の重量の比率が９：９１〜９１：９である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 環状アミン塩（Ｂ）が、一般式（４）で表されるピペリジン塩（Ｂ１）である請求項１、３〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 環状アミン（Ｂ’）が、一般式（５）で表されるピペリジン（Ｂ１’）である請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 塩基性化合物（Ｃ）の塩基性度がＰＫｂで表され、９未満である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
- 塩基性化合物（Ｃ）がアルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法により製造される、多環式第３級アミン（Ｅ）をさらに４級化反応させることを特徴とする一般式（６）で表される第４級アンモニウム塩（Ｆ）の製造方法。
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