JP4920290B2

JP4920290B2 - ２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−ｈ−ピラン−４−オンの製造方法およびそれに用いる中間体

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Publication number: JP4920290B2
Application number: JP2006114139A
Authority: JP
Inventors: 進悦武藤; 謙治森
Original assignee: 富士フレーバー株式会社
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2026-04-18
Also published as: JP2007284382A

Description

本発明は、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法およびそれに用いる中間体に関する。

ジンサンシバンムシ（学名Ｓｔｅｇｏｂｉｕｍｐａｎｉｃｅｕｍ）は穀類、タバコ、菓子、漢方薬、食粉乾燥加工品を食害する害虫である。体長は２．５ｍｍ〜３ｍｍの非常な小さな害虫であるため、発生の認識が遅れやすく、被害を予防または防除することが非常に困難な状況にある。そこで、この害虫を効果的に防除するためには害虫発生の確認と発生場所の特定が重要となる。発生の確認と場所を特定するために性フェロモン誘導体を用いた発生予察が行われている。適切に発生予察が行われることによって、害虫の発生を早期に発見でき、被害を最小限に抑えることが可能となる。

ジンサンシバンムシの誘引物質としては、ステゴビノンとステゴビオールが知られている。しかしながら、ステゴビノンは異性化しやすく、ステゴビオールは揮散しにくいという問題があった。ステゴビノンの製造方法としては特開昭５９−１１２９８１号公報、ステゴビノールの製造方法としては特開昭６１−２２１１８３号公報が知られている。

揮散性と安定性にすぐれた誘引物質として、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンが特開昭６２−１９８６７４号公報に開示されている。その製造方法としては、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（２−メチル−１−オキソエチル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンに対してヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム塩とブチルリチウムを用いたＷｉｔｔｉｇ反応により、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを製造する方法（特開昭６２−１９８６７４号公報）が知られている。

しかしながら、この方法はＷｉｔｔｉｇ反応でシストランスの制御が困難であるという問題点と副生成物の分離が困難であるという問題点を有する。

詳細には、従来の方法（特開昭６２−１９８６７４号公報）では側鎖部分のシス：トランスの比率が９０：１０であり、誘引活性の強いトランス体はわずか１０％しか含まれていなかった。従来の方法である２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（２−メチル−１−オキソエチル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンから目的物の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを得る工程を種々検討したが、トランス体の比率を上げることは困難であった。

また、従来の方法（特開昭６２−１９８６７４号公報）では、最終工程の原料にあたる２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（２−メチル−１−オキソエチル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンと目的物の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの構造が似ていることと、反応で生じる副生成物の構造が目的物と類似していることから、目的物と不純物の分離が困難であった。
特開昭５９−１１２９８１号公報特開昭６１−２２１１８３号公報特開昭６２−１９８６７４号公報

本発明は上記問題点を解決すべくなされたものであり、本発明の目的は、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを、シストランスを制御し、かつ副生成物の分離を容易にすることにより、簡便かつ選択的に製造しうる方法を提供することにある。

本発明における課題を解決するための手段は、以下の通りである。

第一に、エチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートを出発物質とすることを特徴とする、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第二に、エチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートからエチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを製造する第一工程と、エチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートから（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸を製造する第二工程と、（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸から３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを製造する第三工程と、３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートから２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを製造する第四工程を具備することを特徴とする、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第三に、前記第一工程でエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートの二重結合を異性化することを特徴とする、上記第二に記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第四に、前記第二工程で加水分解することを特徴とする、上記第二または第三に記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第五に、前記第三工程で２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンでエステル化することを特徴とする、上記第二から第四の何れか一つに記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第六に、前記第四工程が環化反応であることを特徴とする、上記第二から第五の何れか一つに記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
第七に、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法において、中間体として製造されることを特徴とする、３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアート。

本発明の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は図１に示すように、第一工程から第四工程からなる。以下、各工程について詳細に説明する。

第一工程においては、ブチルリチウムを用いて二重結合を異性化させる。この異性化ではトランス体を選択的に得ることができる。テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」ということがある。）溶媒中、ジイソプロピルアミン（（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＨ）とブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を混合し−１０℃〜５℃の温度で撹拌する。撹拌時間は１５分〜１時間である。ジイソプロピルアミンの使用量はエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートに対して１〜２当量の範囲である。ブチルリチウムの使用量はエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートに対して１〜１．５当量の範囲である。この反応溶液を−６０℃〜−７８℃の温度に冷却し、ヘキサメチルホスホルアミド（以下、「ＨＭＰＡ」ということがある。）を加えて撹拌する。撹拌時間は１５分〜１時間である。ＨＭＰＡの使用量はエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートに対して１〜１０当量の範囲である。この反応溶液にエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートのＴＨＦ溶液を加え、撹拌する。撹拌時間は３０分〜２時間である。反応終了後、希塩酸を加えて中和し、エーテルで抽出することにより（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートが得られる。

ここで使用した原料のエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートは市販されている（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸をエステル化することで容易に得ることができる。例えば、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸をジメチルホルムアミド溶液中で炭酸カリウムとヨウ化エチルで処理することにより得られる。

第二工程においては、加水分解によりカルボン酸に変換する。エチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートをメタノールと水の混合溶液に溶解させる。メタノールと水の比率は１：１〜４：１の範囲である。この溶液を−５℃〜１０℃の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを加える。ここで、水酸化ナトリウムの代わりに、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を用いることができる。また、水酸化ナトリウムの使用量はエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートに対して１〜２当量の範囲である。この反応液を室温で１〜４時間撹拌し反応を終了させる。反応終了後、水とヘキサンを加え、水層を分離する。この水層に希塩酸を加えて酸性にし、エーテルで抽出を行うことにより、（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸を得ることができる。

第三工程は（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸を２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて、酸無水物とした後に２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンと反応させることにより３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを得る。（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸をＴＨＦに溶解させた溶液を−５℃〜１０℃の温度に冷却する。この溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）と２，６−ジクロロベンゾイルクロリド加える。トリエチルアミン、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの使用量は、（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸に対してそれぞれ１〜１．５当量の範囲である。この反応溶液をゆっくり室温まで昇温させる。撹拌時間は１０〜２０時間である。反応後の溶液をセライト濾過して得られる濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて溶液とする。温度は−５℃〜１０℃の温度に冷却する。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンを加えて２〜５時間撹拌する。４−ジメチルアミノピリジン、２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンの使用量は、（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸に対してそれぞれ１〜１．５当量の範囲である。反応溶液に希塩酸を加えて反応を終了させ、エーテルを用いて抽出すると、３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートが得られる。ここで使った２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンは文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５３，１７４−１７８，１９８０）などの方法で製造できる。

第四工程は、３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを四塩化チタン、ジイソプロピルエチルアミンを用いて環化し、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを得る。３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートのジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを加える。ジイソプロピルエチルアミンの使用量は３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートに対して５〜１０当量である。この溶液をアセトン−ドライアイスバスを用いて約−８０℃〜−７６℃に冷却し、四塩化チタンのジクロロメタン溶液を加える。四塩化チタンの使用量は、（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートに対して４〜８当量である。この溶液を−８０℃〜−７６℃で２〜４時間撹拌し、その後、−２２℃〜−１８℃にゆっくり昇温して１２−２０時間撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、エーテルで抽出することで２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンが得られる。抽出物は、例えば、洗浄、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の操作により、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを単離、精製することができる。

第四工程では従来のＷｉｔｔｉｇ反応を使った製造方法と比べて精製が非常に容易となる。

本発明により２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを簡便にかつ選択的に製造することが可能となる。

より詳細には、本発明では第１工程で側鎖に相当する部分の中間体をトランス体９５％以上という高い比率で得ることができ、その後の工程でも比率を維持したまま進行し、目的物のトランス体も９５％以上で得ることができる。また、従来のＷｉｔｔｉｇ反応を使った製造方法と比べて精製が非常に容易となる。

以下に実施例を用いて、本発明を図１を参照しながら詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（準備工程）
出発物質としてのエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノア−トの合成

５ｇの（Ｅ）２−メチル−２−ペンテン酸と５０ｍｌのジメチルホルムアミドとの溶液に、９．１ｇの炭酸カリウムと１０．２ｇのヨウ化エチルとを室温で加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌後、水で希釈し、エ−テルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過して得られた濾液を減圧乾燥して、５．１ｇのエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノア−トを得た。

（第一工程）
５０．５ｍｌのジイソプロピルアミンと２００ｍｌのＴＨＦとの溶液を０℃に冷却し、２０６ｍｌのブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。この溶液を３０分間撹拌した後に、−６０℃に冷却し、１００ｍｌのＨＭＰＡを加え、続いて４２．６ｇのエチル＝（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートと４０ｍｌのＴＨＦとの溶液を加えた。この溶液を１時間撹拌した後に、希塩酸を加えて反応を終了させた。エーテルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過して得られた濾液を減圧乾燥して、４０．２ｇのエチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを得た。

（第二工程）
４０．２ｇのエチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを３００ｍｌのメタノールと２００ｍｌの水との混合溶液に溶解させ、０℃で、１２．０ｇの水酸化ナトリウムを加えた。この溶液を２時間、０℃で撹拌した後に、３００ｍｌの水と２００ｍｌのヘキサンとを加えた。有機層と水層を分離し、水層に濃塩酸を加えて酸性にした。水層をエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過して得られた濾液を減圧乾燥して、１７．７ｇの（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸を得た。

（第三工程）
１７．７ｇの（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸と１００ｍｌのＴＨＦとの溶液に０℃で、１５．７ｇのトリエチルアミンと３２．４ｇの２，６−ジクロロベンゾイルクロリドとを加えた。室温で２０時間撹拌した後に、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を１００ｍｌのトルエンに溶解させ、０℃で、１８．９ｇの４−ジメチルアミノピリジンと１８．５ｇの２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンと２０ｍｌのトルエンとの溶液を加えた。この溶液を０℃で３時間撹拌後、１００ｍｌの希塩酸を加えて反応を終了させた。エーテルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過して得られた濾液を減圧乾燥して、２０．９ｇの３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを得た。

（第四工程）
１．３４ｇの３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートと１５０ｍｌのジクロロメタンとの溶液に、６．１０ｇのジイソプロピルエチルアミンを加えた。この溶液に−７８℃で、３．２３ｍｌの四塩化チタンと１０ｍｌのジクロロメタンとの溶液を加えた。−７８℃で３時間撹拌後、約−２０℃までゆっくり昇温して１５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。エーテルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過して得られた濾液を減圧乾燥して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、１２０ｍｇの２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを得た。

実施例での選択性を示すデ−タは、以下の通りである。
ＧＣ分析：カラムＴＣ−ＷＡＸ
Ｉ．ｔｅｍｐ１００℃，
Ｉ．ｔｉｍｅ１ｍｉｎ，
ｒａｔｅ３℃／ｍｉｎ，
Ｆ．ｔｅｍｐ１９０℃，
保持時間
２７．１ｍｉｎ（３７．５％，トランス体），
２７．４ｍｉｎ（０．６％，シス体），
２７．６ｍｉｎ（６１．３％，トランス体），
２７．９ｍｉｎ（０．６％，シス体）
２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−プテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの選択性はトランス体：シス体＝９８．８：１．２であった。

また、本発明では鎖状化合物を環化することで目的物を得ているので、構造の違いから分離が大幅に容易となった。従来の方法では精製に３２時間程度要したが、本発明では８時間ほどで精製することができた。

本発明の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法を示す図である。

Claims

エチル−（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートからエチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを製造する第一工程と、塩基性条件下でエチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートから（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸を製造する第二工程と、塩基性条件下で（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸から３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートを製造する第三工程と、塩基性条件下で３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートから２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンを製造する第四工程を具備することを特徴とする、２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
前記第一工程でエチル−（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートの二重結合を異性化することを特徴とする、請求項１に記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
前記第二工程での塩基の使用量がエチル−（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテノアートに対して１〜２当量であって、前記第二工程で塩基添加時の温度を−５℃〜１０℃で加水分解することを特徴とする、請求項１または２に記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
前記第三工程での塩基の使用量が（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテン酸に対して１〜１．５当量であって、前記第三工程で２−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサ−３−オンでエステル化することを特徴とする、請求項１から３の何れか一つに記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
前記第四工程での塩基の使用量が３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアートに対して５〜１０当量であって、前記第四工程が環化反応であることを特徴とする、請求項１から４の何れか一つに記載の２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
２，３−ジヒドロ−２，３，５−トリメチル−６−（１−メチル−２−ブテニル）−４−Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法において、塩基性条件下で中間体として製造されることを特徴とする、３−オキソ−１，２−ジメチルペンチル−（Ｅ）−２−メチル−３−ペンテノアート。