JP4919598B2 - Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 - Google Patents
Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4919598B2 JP4919598B2 JP2004511251A JP2004511251A JP4919598B2 JP 4919598 B2 JP4919598 B2 JP 4919598B2 JP 2004511251 A JP2004511251 A JP 2004511251A JP 2004511251 A JP2004511251 A JP 2004511251A JP 4919598 B2 JP4919598 B2 JP 4919598B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzoic acid
- ester
- bromo
- compound
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 224
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 title claims abstract description 73
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 123
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 20
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- PXOUBADUWAGFJF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXOUBADUWAGFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- MNOZJWPXMFQEMG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl) 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 MNOZJWPXMFQEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QODPSUCGKVLBCA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QODPSUCGKVLBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JOGOAHIJEXORJI-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 3,4-dichlorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JOGOAHIJEXORJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FQUIEDRUWCOOLC-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl) 4-bromobenzoate Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FQUIEDRUWCOOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 4-bromo-benzoic acid 4-trifluoro Methoxy-phenyl ester Chemical class 0.000 claims description 7
- DEHYOYZMBPNUMR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl] 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DEHYOYZMBPNUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- NBVXHMSLWQURSM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NBVXHMSLWQURSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ORAMXWHXJXUJEW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl] 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ORAMXWHXJXUJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SBGIMQDVJFIAGC-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl) 4-fluorobenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SBGIMQDVJFIAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSZPFWFDFWYVOE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MSZPFWFDFWYVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFXJUSMYQLUPPS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-bromobenzenecarbodithioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(=S)C1=CC=C(Br)C=C1 KFXJUSMYQLUPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FNKKDQKBNWQMMW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FNKKDQKBNWQMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XWBAMEAPKBOZMK-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-fluorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XWBAMEAPKBOZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- ZNWWIJMEMQDIOJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethylphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNWWIJMEMQDIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSPBLNDBRBQFHN-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZSPBLNDBRBQFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 2
- AHKOLAZRIZPPJJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AHKOLAZRIZPPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- NIUSEDLKLCBZTB-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 3,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 NIUSEDLKLCBZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KMGHFAGCHUDSMG-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylphenyl) benzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGHFAGCHUDSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHDHVWKNDKDGPY-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenecarbodithioic acid Chemical compound SC(=S)C1=CC=C(Br)C=C1 QHDHVWKNDKDGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMBXJDANSITEOO-UHFFFAOYSA-N O-(4-methylphenyl) benzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=S)C1=CC=CC=C1 VMBXJDANSITEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 288
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 68
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 43
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 36
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 36
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 36
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 33
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 24
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 23
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 23
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 16
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 14
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 14
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 11
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 9
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 6
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 101150095530 CDS1 gene Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000003546 nucleic acid damage Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 3
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 244000146510 Pereskia bleo Species 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 3
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWALAMKTKVXDJL-LTHGFNDWSA-N (3R,4R,5R)-2-(6-amino-7H-purin-2-yl)-3-fluorooxane-3,4,5-triol Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@]1(O)F OWALAMKTKVXDJL-LTHGFNDWSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100031441 Cell cycle checkpoint protein RAD17 Human genes 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001130422 Homo sapiens Cell cycle checkpoint protein RAD17 Proteins 0.000 description 2
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 2
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- FZQYSSYQXKFNJG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2,4-dichlorobenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FZQYSSYQXKFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VJMYKESYFHYUEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VJMYKESYFHYUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 O=C(c1ccc(*2CC2)cc1)Oc(cc1)ccc1OC(F)(F)F Chemical compound O=C(c1ccc(*2CC2)cc1)Oc(cc1)ccc1OC(F)(F)F 0.000 description 1
- 241000283283 Orcinus orca Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021255 Small acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710174775 Small acidic protein Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710102803 Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- LICDEYBJSTYQPU-UHFFFAOYSA-N [Cl].OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 Chemical compound [Cl].OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LICDEYBJSTYQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229940053013 bio-mycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- BJRQSVWVXBCBPP-UHFFFAOYSA-N o-(4-methylphenyl) 4-bromobenzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=S)C1=CC=C(Br)C=C1 BJRQSVWVXBCBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- FQKVDRSUOXLGEH-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylphenyl) 4-bromobenzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FQKVDRSUOXLGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/36—Esters of dithiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本願は、2002年6月6日に出願された米国出願60/386,930の優先権を主張する。
本発明は、抗細胞増殖活性を有する化合物、およびその生成、ならびにこの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物および組成物を使用して増殖障害を処置する方法に関する。従って、本発明の化合物は、細胞増殖の阻害のため、従って、癌を含む細胞増殖障害を処置するために有用である。特に、本発明は、細胞周期G2チェックポイント(DNA損傷誘発性G2チェックポイント)を排除する化合物に関し、これは、増殖障害(例えば、癌)の処置(転移性および非転移性の固形または液体の腫瘍の処置を含む)のために有用である。
細胞周期は、S期(DNA複製)、M期(有糸分裂)、およびS期とM期との間の2つのギャップ期(G1期およびG2期)を含む。細胞周期中のチェックポイントは、細胞周期段階を通る正確な進行を保証し、そしてDNA完全性の状態、DNA複製、細胞サイズおよび周辺環境状態のモニタリングを包含する(Maller(1991)Curr.Opin.Cell Biol.,3:26)。多細胞生物にとって、ゲノムの完全性を維持することが本質的に重要であり、そしてゲノムの状態をモニタリングする複数のチェックポイントが存在する。これらの中に、G1チェックポイントおよびG2チェックポイントが、それぞれ、DNA複製およびDNA有糸分裂の前に存在する。S期に入る前にDNA損傷を修復または修正することが重要である。なぜなら、一旦、損傷したDNAが複製されると、これはしばしば変異を生じるからである(Hartwell(1992)Cell,71:543)。広範なDNA損傷を修復することのないG1チェックポイントおよびG2チェックポイントを通る進行は、有糸分裂の結末および/またはアポトーシスを誘導する。
本発明は、細胞増殖障害(例えば、良性および悪性の癌細胞に関連する障害)を処置するために使用され得る化合物を提供し、さらに、この化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明な任意の特定の機構に限定されないが、本発明の化合物は、G2チェックポイントを阻害、破壊または排除することによって、特に、DNA損傷誘発性G2チェックポイントを排除することによって、機能し得ると考えられる。本発明の化合物は、DNA損傷を有する細胞(例えば、癌細胞)を、DNA損傷の影響に対して選択的に感作することによって、抗癌剤として作用し得る。本発明の化合物は、細胞、特に、癌細胞を、DNA損傷剤または処置剤の影響に対して感作し得る。本発明の化合物は、いずれのさらなるDNA損傷処置なしで、かつ正常細胞に対する細胞傷害性がほとんどか全くなしで、細胞増殖を抑制し得る。従って、本発明の化合物は、抗癌剤として、および抗癌薬として使用される薬学的組成物中の活性成分として、任意のさらなるDNA損傷処理を伴ってかまたは伴わずに使用され得る。
本発明は、細胞増殖性障害を処置するための組成物および方法を提供する。詳細には、本発明は、細胞周期G2チェックポイントを排除する化合物を提供し、この化合物は、細胞増殖性障害(例えば、癌に関連するもの)を処置するために使用され得る。本発明は、本発明の1つ以上の化合物を、適切なキャリアまたは賦形剤中に含む薬学的組成物を提供し、ここでこれらの組成物は、DNA損傷剤のようなさらなる活性成分を含み得る。本発明は、本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物を使用するための方法を提供し、増殖中の細胞、特に、増殖性障害を有する細胞を抑制または殺傷する。本発明はさらに、DNA損傷剤を含む他の薬剤または処置剤の影響に対して細胞を選択的に感作するために、本発明の化合物を使用するための方法を提供する。
他に記載されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する(登録商標)業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中で使用される場合、以下の用語は、特に明記されない限り、この用語に与えられた意味を有する。
チオテパ、AZQ、マイトマイシンC、ジアンヒドロガラクチトール(dianhydrogalactitol)、ジブロモドシトール(dibromoducitol)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ニトロソウレア(BCNU、CCNU、4−メチルCCNUまたはACNU)、プロカルバジン、デカルバジン、レベカマイシン、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン;ADR)、ダウノルビシン(Cerubicine)、イダルビシン(Idamycin)、およびエピルビシン(Ellence))、アントラサイクリンアナログ(例えば、ミトキサトロン)、アクチニマイシンD、非介在トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン(エトポシド=VP16、テニポシド=VM−26))、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン(Bleo)、ペプレオマイシン(pepleomycin)、核酸含有白金誘導体との付加物を形成する化合物(例えば、シスプラチン(CDDP)、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン(iproplatin)、テトラプラチンおよびオキサリプラチン(oxaliplatin))、ならびにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(CPT−11)、およびSN−38が挙げられる。核酸損傷処置の特定の例としては、放射線(例えば、紫外線(UV)、赤外線(IR)、またはα線、β線もしくはγ線)、ならびに環境的ショック(例えば、温熱療法)が挙げられる。当業者は、他のDNA損傷剤および処置を同定し使用し得る。
本発明は、特定の作用機構に限定されないが、本発明の化合物が増殖細胞のG2チェックポイントを排除し得ることを観察している。G2細胞周期チェックポイントは、DNA複製および修復が完了するまで有糸分裂の開始を制限し、G2チェックポイントの破壊は、DNA複製および修復の完了前に、早まった有糸分裂を開始させる。この理論に束縛されることを望まないが、蓄積したDNA損傷を有する細胞において、本発明の化合物によるG2チェックポイントの排除は、G2チェックポイントでDNA損傷を正し、修復する機会を持たない細胞は、そのかわり、DNA修復せずにG2を進み、それにより、有糸分裂の破壊、アポトーシスまたは細胞の抑制もしくは細胞死を生じる他の状態を誘導すると考えられる。
CDBC004: 4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル
CBDC401: 4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル
CBDC402: 4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル
CBDC403: 3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル
CBDC404: 4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル;エタンとの配合物
CBDC405: 3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC406: 2,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC407: 4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC408: 2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC409: 4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC410: 4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC411: 4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC412: 4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル
CBDC413: 4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル
CBDC414: 4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル
CBDC415: 4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
CBDC418: 4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル
CBDC440: 4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル
CBDC441: 4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル
CBDC442: 4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル。
本発明は、G2チェックポイントを阻害または排除するための潜在的な治療化合物(「試験化合物」または「候補化合物」)をスクリーニングするための組成物および方法を提供する。スクリーニングのために使用され得るアッセイ形式は、周知である。結合アッセイについての異なる形式の一般的な記載については、例えば、BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY,第7版、StilesおよびTerr編(1991);ENZYME IMMUNOASSAY,Maggio編,CRC Press,Boca Raton,Florida(1980);ならびに「Practice and Theory of Enzyme Immunoassays」,Tijssen,LABORATORY TECHNIQUES IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY,Elsevier Science Publishers,B.V.Amsterdam(1985)を参照のこと。
処置のために適切な被験体としては、増殖障害または分化障害または(例えば、抗腫瘍治療)のための処置を現在受けている被験体、あるいはこの処置の候補である被験体が挙げられる。さらなる候補被験体としては、例えば、細胞増殖障害を発症する危険のある被験体が挙げられる。従って、本発明の方法は、細胞増殖障害を発症する危険にあるが、この障害の明白な症状をまだ示していない被験体を処置するために適用可能である。危険のある被験体は、細胞増殖障害を発症する遺伝的素因または家族歴を有するとして同定され得る。例えば、活性化癌遺伝子を有するかまたは腫瘍サプレッサ遺伝子の変異もしくは欠失を有する被験体は、候補被験体である。従って、危険のある被験体は、遺伝的病変の存在についての慣用的な遺伝的スクリーニング、または被験体がこの障害の危険にあることを確立する被験体の家族歴の調査を使用して、同定され得る。危険のある被験体の特定の例は、腫瘍性細胞または薬物耐性の腫瘍性細胞がCD40を発現する癌に対する素因を示す家族歴または他の遺伝的特徴を有する被験体である。遺伝的疾患の特定の例は、網膜芽細胞腫であり、これは、Rb腫瘍サプレッサ遺伝子の欠損によって引き起こされる。
本明細書中で提供される組成物および方法を使用する処置に従う増殖性障害または分化性障害としては、異常であるかもしくは所望されない細胞数、細胞増殖または細胞生存によって特徴付けられる、良性および腫瘍性の両方の疾患および非病理学的な生理的状態が挙げられる。従って、このような障害または状態は、疾患状態を構成し得、かつすべての型の癌性増殖または発癌性プロセス、転移性組織または悪性転換細胞、悪性転換組織、または悪性転換器官を含み得るか、あるいは非病理学的(すなわち、正常からの逸脱であるが、代表的には疾患と関連付けられない)であり得る。本発明に従って処置され得る非病理学的な状態の特定の例は、瘢痕を生じる創傷修復からの組織再生である。
コンビナトリアル化学ライブラリーは、新しい化合物リード(すなわち、G2細胞周期停止チェックポイントを阻害または抑止する化合物)の産生を補助するための1つの手段である。コンビナトリアル化学ライブラリーは、試薬のような多数の化学的「基礎単位」を組み合わせることによる化学合成または生合成のいずれかによって生成される、多様な化合物の収集物である。例えば、直鎖状のコンビナトリアル化学ライブラリー(例えば、ポリペプチドライブラリー)は、所定の化合物の長さ(すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数)のために可能なあらゆる方法で、アミノ酸と称される化学的基礎単位のセットを組み合わせることによって形成される。何百万もの化合物が、このような化学的基礎単位の組み合わせ混合を介して合成され得る。例えば、100個の互換性のある化学的基礎単位の系統的な組み合わせ混合は、結果として1億個の四量体化合物または100億個の五量体化合物の理論的合成物をもたらす。コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である(例えば、米国特許第6,004,617号、同第5,985,356号を参照のこと)。このようなコンビナトリアル化学ライブラリーとしては、ペプチドライブラリー(例えば、米国特許第5,010,175号;Furka(1991)Int.J.Pept.Prot.Res.、37:487−493、Houghtonら(1991)Nature、354:84−88、を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。化学的多様性ライブラリーを生成するための他の化学としては、ペプトイド(例えば、WO 91/19735を参照のこと)、コード化ペプチド(例えば、WO 93/20242を参照のこと)、ランダムバイオオリゴマー(例えば、WO 92/00091を参照のこと)、ベンゾジアゼピン(例えば、米国特許第5,288,514号を参照のこと)、ダイバーソマー(diversomer)(例えば、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド)(例えば、Hobbs(1993)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90:6909 6913、を参照のこと)、ビニル性(vinylogous)ポリペプチド(例えば、Hagihara(1992)J.Amer.Chem.Soc.114:6568、を参照のこと)、β Dグルコース骨格を有する非ペプチド性ペプチド模倣物(例えば、Hirschmann(1992)J.Amer.Chem.Soc.114:9217 9218、を参照のこと)、小化合物ライブラリーの類似の有機合成(例えば、Chen(1994)J.Amer.Chem.Soc.116:2661、を参照のこと)、オリゴカルバメート(例えば、Cho(1993)Science 261:1303、を参照のこと)、および/またはペプチジルホスホネート(例えば、Campbell(1994)J.Org.Chem.59:658、を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。また、Gordon(1994)J.Med.Chem.37:1385、を参照のこと;核酸ライブラリー、ペプチド核酸ライブラリーについて、例えば、米国特許第5,539,083号を参照のこと;抗体ライブラリーについて、例えば、Vaughn(1996)Nature Biotechnology 14:309−314、を参照のこと;糖質ライブラリーについて、例えば、Liangら(1996)Science 274:1520−1522、米国特許第5,593,853号を参照のこと;有機低分子ライブラリーについて、例えば、イソプレノイドについて米国特許第5,569,588号を;チアゾリジノン(thiazolidinone)およびメタチアザノン(metathiazanone)について米国特許第5,549,974号を;ピロリジンについて米国特許第5,525,735号および同第5,519,134号を;モルホリン化合物について米国特許第5,506,337号を;ベンゾジアゼピンについて米国特許第5,288,514号を参照のこと。
1つの実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア(賦形剤)と合わされて、薬理学的組成物が形成される。薬学的に受容可能なキャリアは、例えば、本発明の薬学的組成物を安定化するか、または本発明の薬学的組成物の吸収速度もしくはクリアランス速度を増加もしくは減少させるように作用する、生理学的に受容可能な化合物を含み得る。生理学的に受容可能な化合物としては、例えば、糖質(例えば、グルコース、スクロース、またはデキストラン)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、この化合物のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、あるいは賦形剤または他の安定剤および/もしくは緩衝剤が挙げられ得る。界面活性剤をまた用いて、この薬学的組成物(リポソームキャリアが挙げられる)を安定化し得るか、またはこの薬学的組成物の吸収を増加もしくは減少させ得る。本明細書中に開示される通りの化合物についての薬学的に受容可能なキャリアおよび処方物は、当業者に公知であり、そして科学文献および特許文献(例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania(「Remington’s」)の最新版を参照のこと)に詳細に記載されている。
この薬学的組成物は、投与方法に依存して、種々の単位投与形態で投与され得る。代表的な薬学的組成物についての投与量は、当業者にとって周知である。そのような投与量は、代表的には、本質的に助言的であり、特定の治療状況、患者の許容度などに依存して、調整される。これを達成するために十分である本発明の化合物の量が、「治療上有効な用量」として規定される。この使用のために有効な投与スケジュールおよび量(すなわち、「投与レジメン」)は、種々の要因(疾患もしくは状態の段階、その疾患もしくは状態の重篤度、患者の健康の一般的状態、患者の身体的状態、年齢、薬学的処方物および活性剤濃度などが挙げられる)に依存する。患者についての投与レジメンを計算する際に、投与様式もまた、考慮に入れられる。その投与レジメンはまた、薬物速度論(すなわち、薬学的組成物の吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなど)を考慮にいれなければならない。例えば、最新のRemington’s;Egleton(1997)「Bioavailability and transport of peptides and peptide drugs into the brain」Peptides 18:1431〜1439;Langer(1990)Science 249:1527〜1533を参照のこと。
(化学物質および試薬) ブレオマイシン、アドリアマイシン、およびコルヒシンを、Wako Pure Chemical Co.(Osaka,Japan)から購入した。これらの化学物質を、蒸留H2O中に10mg/mlで溶解し、4℃で保存した。シスプラチンを、Nihon Kayaku Co.(Tokyo,Japan)から購入し、蒸留H2O中に5mg/mlで溶解し、そして4℃で保存した。カンプトテシン(Campto)を、Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)から購入した。ヨウ化プロピジウム(PI)を、Sigmaから購入した。フィトヘマグルチニンを、Life Technologies,Inc.(Grand Island,NY)から購入した。インターロイキン2(IL−2)を、Hemagen Diagnostics Inc.から購入した。
Jurkat細胞(ヒトT細胞白血病由来細胞株)を、ブレオマイシン(40μg/ml)またはブレオマイシン+化合物CBDC402(4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル)を種々の濃度(0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/ml)で用いて24時間処理した。処理したJurkat細胞のDNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図1に示されるように、ブレオマイシン処理は、細胞周期G2/M期における細胞の蓄積を誘発した。CBDC402処理は、用量依存性様式で、G2/M細胞のブレオマイシン誘発性蓄積を無効にした。
Jurkat細胞を、コルヒシン(5μg/ml)およびコルヒシン+化合物CBDC402を種々の濃度(0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/ml)で用いて24時間処理した。処理したJurkat細胞のDNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図2に示されるように、コルヒシン処理は、G2/M期の細胞における細胞の蓄積を誘発した。CBDC402は、いかなるCBDC402濃度でも、このG2/M蓄積を排除しなかった。
Jurkat細胞を、ブレオマイシン(40μg/ml)および種々のCBDC化合物を0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/mlで用いて処理し、そして24時間培養した。CBDC化合物004、402、403、404、405、406、407、408、409、410、および411を試験した。細胞を採集し、DNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、G2/M期の細胞の割合(G2/M%)を、フローサイトメトリーによって評価した。図3は、各濃度の各CBDC化合物について検出されたG2/M細胞%を示し、これは、種々のCBDC化合物によるG2チェックポイント排除についての用量応答曲線を提供する。CBDC402は、最高の活性を示した。試験したすべてのCBDC化合物は、最高濃度(50μg/ml)にてG2細胞周期チェックポイントを排除した。この実験において試験したCBDC化合物の構造が、図4に示される。
HCT116ヒト結腸癌細胞を、10μg/mlのブレオマイシン(Bleo)または1μg/mlのアドリアマイシン(ADR)または10μg/mlのカンプトテシン(Campto)または2μg/mlのシスプラチン(CDDP)、および0μM、2μM、10μM、もしくは50μMのCBDC004で、24時間処理した。DNAをヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図7に示されるように、これらの抗癌剤の各々が、細胞周期G2/Mにおいて細胞の蓄積を誘発し、CBDC004との同時インキュベーションは、G2/Mの細胞数を減少した。このことは、CBDC004は、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンにより活性化されたG2チェックポイントを排除したことを示す。
組み合わせ処置の細胞傷害活性を、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンを、2μM、10μM、もしくは50μMのCBDC004とともに処理したかまたはCBDC004を伴わずに用いて処理したHCT116細胞のsubG1集団を分析することによって、決定した。このsubG1集団を、Krishan’s溶液を用いてHCT116を染色することによって決定し、そしてフローサイトメトリーにより分析した。死細胞を、DNA含量に基づいて同定し、subG1中の細胞の割合(subG1%)を、計算した。図8において示されるように、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンは、HCT116細胞に対して細胞傷害効果を有した。CBDC004は、これらの抗癌剤の細胞傷害活性を、用量依存性様式で増加した。
HCT−116ヒト結腸癌細胞を、重症複合型免疫不全(SCID)マウスにおいて皮下移植した。原発性腫瘍が0.1cm3の大きさ(7mmまたは8mm)に達した時(1日目と呼ばれる)、処理を開始した。
ヒト胃癌由来細胞株由来のMK−45細胞を、6ウェルプレート中に1000細胞/ウェルで播種した。一晩培養した後、その細胞を、10μMの種々のCBDC化合物、10μg/mlのCPT−11、またはCBDC化合物とCPT−11との組み合わせを用いて3時間処理した。試験したCBDC化合物は、CBDC402、CBDC412、CBDC413、およびCBDC418であった。培養培地を交感し、そして細胞を14日間培養した。その後、コロニーをメタノールで固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。10μMのCBDC402を用いる3時間の処理によって、MK−45細胞によるコロニー形成の有意な抑制が引き起こされたが、10μM CBDC412を用いる処理は、コロニー形成のわずかな抑制を引き起こし、そして10μM CBDC413もCBDC418も、コロニー形成に対して感知できる影響は有さなかった。10μg/ml CPT−11を用いる処理は、コロニー形成の有意な抑制を引き起こしたが、10μM CBDC402の添加は、10μg/ml CPT−11の影響を増強するようであり、コロニー形成のほぼ完全な抑制を生じた。10μg/ml CPT−11と10μM CBDC412との組み合わせは、CPT−11単独を用いて観察される上記のコロニー形成のわずかな抑制を引き起こしたが、10μg/ml CPT−11と10μM CBDC413、CBDC418との組み合わせ。
活性化正常T細胞および白血病T細胞(Jurkat細胞)を、薬剤で処理して、G2期またはM期の細胞の蓄積を誘発し、細胞周期チェックポイントを通る細胞の進行に対するCBDC402の影響を、測定した。処理後に、細胞を採取し、DNAを染色し、各細胞の細胞周期段階を、上記のようにフローサイトメトリーによって決定した。1つの実験において、活性化正常T細胞に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、ブレオマイシン、CBDC402、もしくはブレオマイシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10aに示されるように、ブレオマイシン処理は、G2期の少数の細胞集団の蓄積を引き起こし、CBDC402は、G2期の活性化正常T細胞のブレオマイシン誘発性増加を排除した。別の実験において、白血病T細胞(Jurkat細胞)に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、ブレオマイシン、CBDC402、もしくはブレオマイシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10bに示されるように、ブレオマイシンは、G2期の多数の細胞集団の蓄積を引き起こし、CBDC402は、G2期の白血病T細胞(Jurkat細胞)の大きなブレオマイシン誘発性増加を排除した。別の実験において、活性化正常T細胞に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、コルヒシン、CBDC402、もしくはコルヒシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10cに示されるように、コルヒシンは、M期の細胞の蓄積を引き起こした。CBDC402は、M期の活性化正常T細胞のコルヒシン誘発性増加に影響を与えなかった。これらの結果は、G2蓄積(M期チェックポイントではなく)に対するCBDC402の特異性を示し、癌細胞に対するCBDC402の特異性を示した。
10mlのジオキサン、5mmol(1.1g)の塩化4−ブロモ−安息香酸および5mmol(0.56g)の4−フルオロ−フェノールを、50mlの4口フラスコに連続して添加し、室温で溶解させた。ジオキサン中に溶解したトリエチルアミンを、この溶液中にゆっくり滴下し、この溶液を、室温で3時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、ベンゼンで抽出した。抽出した溶液を、炭酸水素ナトリウムで数回洗浄し、無水マグネシウムを添加し、生じた溶液を乾燥させて濾過した。この溶液を、低圧下で蒸留して結晶化させた。未精製結晶は、黄白色であり、1.37gであった。この結晶の一部(0.5g)を、ベンゼン中に溶解し、100gのシリカゲル(WakoゲルC−300、Japan)を用いて精製した。この精製生成物は白色であった。その純度が99.93%であることを、液体クロマトグラフィー(LC)によって確認した。その構造が以下の通りであることをNMRによって確認した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),7.38〜7.29(4H,m) 13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ159.72(C−F,d,J=240Hz)163.95(C=O)。
Claims (68)
- 3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC403);3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405);2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC408);4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC410);4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル(CBDC412);4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(CBDC413);4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC414);4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(CBDC415);4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418);4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル(CBDC440);4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441);および4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)からなる群より選択される、化合物。
- 細胞に投与される場合、DNA損傷誘発性G2チェックポイントを排除する、請求項1に記載の化合物。
- 正常細胞およびDNA損傷細胞を含む細胞の集団に投与される場合、DNA損傷細胞を抑制または殺傷する、請求項2に記載の化合物。
- 細胞に投与される場合、細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項2に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項2に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 細胞におけるG2チェックポイントを排除するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
- DNA損傷細胞を抑制または殺傷するための組成物であって、該組成物は、細胞に投与された場合に、細胞周期G2チェックポイントを排除する少なくとも一つの化合物を有効量で含み、該化合物は4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル(CBDC004)、4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC401)、4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC402)、3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル(CBDC403)、4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル(CBDC404)、3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405)、4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC407)、4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル(CBDC409)、4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC410)、4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC411)、4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル(CBDC412)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(CBDC413)、4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC414)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(CBDC415)、4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418)、4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル(CBDC440)、4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441)、および4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)からなる群より選択される、組成物。
- 前記DNA損傷細胞が、DNA損傷誘発性G2チェックポイントを有する、請求項20に記載の組成物。
- 前記DNA損傷細胞が、損傷したG1チェックポイントを有する、請求項20に記載の組成物。
- 前記DNA損傷細胞が、癌細胞である、請求項20に記載の組成物。
- DNA損傷剤または処置とともに使用するための請求項20に記載の組成物であって、前記化合物が、細胞のDNA損傷剤または処置に対する感受性を増加させる、組成物。
- DNA損傷細胞を選択的に標的化するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含み、該組成物は、DNA損傷細胞および正常細胞を含む細胞の集団への投与に適しており、前記G2チェックポイントの排除は、DNA損傷細胞を抑制または殺傷し、そして正常細胞に対する細胞傷害効果をほとんど有さないか、あるいは有さない、組成物。
- DNA傷害剤または処置とともに使用するための、請求項25に記載の組成物。
- 前記DNA損傷細胞が、癌細胞である、請求項25に記載の組成物。
- インビボでの投与に適している、請求項25に記載の組成物。
- エキソビボでの投与に適している、請求項25に記載の組成物。
- インビトロでの投与に適している、請求項25に記載の組成物。
- DNA損傷細胞を選択的に標的化するための組成物であって、該組成物は4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル(CBDC004)、4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC401)、4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC402)、3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル(CBDC403)、4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル(CBDC404)、3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405)、4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC407)、4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル(CBDC409)、4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC410)、4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC411)、4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル(CBDC412)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(CBDC413)、4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC414)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(CBDC415)、4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418)、4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル(CBDC440)、4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441)、および4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含み、該組成物は、DNA損傷細胞および正常細胞を含む細胞の集団への投与に適しており、前記G2チェックポイントの排除は、DNA損傷細胞を抑制または殺傷し、そして正常細胞に対する細胞傷害効果をほとんど有さないか、あるいは有さない、組成物。
- DNA傷害剤または処置とともに使用するための、請求項31に記載の組成物。
- 前記DNA損傷細胞が、癌細胞である、請求項31に記載の組成物。
- インビボでの投与に適している、請求項31に記載の組成物。
- エキソビボでの投与に適している、請求項31に記載の組成物。
- インビトロでの投与に適している、請求項31に記載の組成物。
- 細胞増殖障害を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含み、少なくとも1つのDNA損傷細胞の異常増殖または望まない増殖によって特徴付けられる細胞増殖障害を有する被験体への投与に適している、組成物。
- 前記障害が、新生物または癌である、請求項37に記載の組成物。
- 前記新生物または癌が、腫瘍である、請求項38に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、固体腫瘍である、請求項37に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、液体腫瘍である、請求項39に記載の組成物。
- DNA損傷処置とともに使用するための、請求項37に記載の組成物。
- 抗増殖治療とともに使用するための、請求項37に記載の組成物。
- 細胞増殖障害を処置するための組成物であって、該組成物は4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル(CBDC004)、4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC401)、4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC402)、3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル(CBDC403)、4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル(CBDC404)、3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405)、4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC407)、4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル(CBDC409)、4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC410)、4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC411)、4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル(CBDC412)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(CBDC413)、4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC414)、4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(CBDC415)、4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418)、4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル(CBDC440)、4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441)、および4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含み、少なくとも1つのDNA損傷細胞の異常増殖または望まない増殖によって特徴付けられる細胞増殖障害を有する被験体への投与に適している、組成物。
- 前記障害が、新生物または癌である、請求項44に記載の組成物。
- 前記新生物または癌が、腫瘍である、請求項45に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、固体腫瘍である、請求項46に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、液体腫瘍である、請求項46に記載の組成物。
- DNA損傷処置とともに使用するための、請求項44に記載の組成物。
- 抗増殖治療とともに使用するための、請求項44に記載の組成物。
- 該化合物が4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル(CBDC004)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC401)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC402)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル(CBDC403)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル(CBDC404)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC407)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル(CBDC409)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC410)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC411)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル(CBDC412)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(CBDC413)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル(CBDC414)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(CBDC415)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50に記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル(CBDC440)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
- 該化合物が4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)である、請求項20〜24、31〜36および44〜50のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38693002P | 2002-06-06 | 2002-06-06 | |
US60/386,930 | 2002-06-06 | ||
PCT/IB2003/003164 WO2003104181A2 (en) | 2002-06-06 | 2003-06-06 | Compounds that abrogate dna-damage-induced cell cycle g2 checkpoint and/or augment the anti-cancer activity of dna-damaging treatments |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010099281A Division JP2010168398A (ja) | 2002-06-06 | 2010-04-22 | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005528457A JP2005528457A (ja) | 2005-09-22 |
JP2005528457A5 JP2005528457A5 (ja) | 2006-07-20 |
JP4919598B2 true JP4919598B2 (ja) | 2012-04-18 |
Family
ID=29736236
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004511251A Expired - Fee Related JP4919598B2 (ja) | 2002-06-06 | 2003-06-06 | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
JP2010099281A Withdrawn JP2010168398A (ja) | 2002-06-06 | 2010-04-22 | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010099281A Withdrawn JP2010168398A (ja) | 2002-06-06 | 2010-04-22 | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7030111B2 (ja) |
EP (1) | EP1511713B8 (ja) |
JP (2) | JP4919598B2 (ja) |
KR (1) | KR100984951B1 (ja) |
CN (1) | CN100577631C (ja) |
AT (1) | ATE520653T1 (ja) |
AU (1) | AU2003247044B8 (ja) |
CA (1) | CA2487388C (ja) |
ES (1) | ES2369534T3 (ja) |
IL (2) | IL165323A0 (ja) |
NO (1) | NO20045556L (ja) |
WO (1) | WO2003104181A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200409650B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4919598B2 (ja) * | 2002-06-06 | 2012-04-18 | 株式会社 キャンバス | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
US7297709B2 (en) * | 2003-05-22 | 2007-11-20 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
JP2007501608A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | 株式会社 キャンバス | 抗癌治療の効力を推定するための感受性試験 |
WO2007097010A1 (ja) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | The Kitasato Institute | Fki−2342物質およびその製造法 |
CA2679955A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-29 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Novel chemotherapeutic agents against inflammation and cancer |
EP2152692B9 (en) * | 2007-04-11 | 2020-03-25 | Canbas Co. Ltd. | Compounds with anti-cancer activity |
EP3578974A1 (en) * | 2018-06-08 | 2019-12-11 | Novagray | Bleomycin for mimicking the effect of ionizing radiations on t cells |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2913483A (en) * | 1958-05-08 | 1959-11-17 | Dow Chemical Co | Lower alkylphenyl 2, 4-dichloro-benzoates |
JPS56110777A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-02 | Chisso Corp | Ester derivative of 4-fluorobenzoic acid |
JPS58188838A (ja) * | 1982-04-27 | 1983-11-04 | Chisso Corp | 4−(4′−フルオロベンゾイルオキシ)フエノ−ルのエステル誘導体 |
US4612386A (en) * | 1980-09-16 | 1986-09-16 | The Dow Chemical Company | Process for making esters |
JPH04238353A (ja) * | 1991-01-23 | 1992-08-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像形成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2049865A1 (en) * | 1970-10-10 | 1972-04-13 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Aromatic acid aryl esters - prepd from aromatic trichloromethyl cpds phenols and water |
US4394389A (en) * | 1979-03-01 | 1983-07-19 | Riet Bartholomeus Van T | Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters as ribonucleotide reductase inhibitors |
US4934389A (en) * | 1988-12-06 | 1990-06-19 | Pettiford William L | Dental floss dispenser |
FR2649977B1 (fr) | 1989-07-18 | 1991-10-04 | Cird | Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
US5733920A (en) * | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6017958A (en) | 1996-06-04 | 2000-01-25 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
CA2216559A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-03-25 | Michel Roberge | G2 checkpoint inhibitors and assay |
ATE251624T1 (de) | 1998-03-13 | 2003-10-15 | Univ British Columbia | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs |
JP2002507567A (ja) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | ラージ スケール バイオロジー コーポレイション | 血管形成を阻害するための安息香酸誘導体 |
ES2239037T3 (es) | 1999-09-22 | 2005-09-16 | Canbas Co., Ltd. | Metodos y composiciones para inhibir la deteccion del ciclo celular en g2 y sensibilizar celulas a agentes dañinos del dna. |
US6211164B1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-04-03 | Abbott Laboratories | Antisense oligonucleotides of the human chk1 gene and uses thereof |
CN101092455B (zh) | 2002-01-17 | 2012-07-04 | 坎巴斯有限公司 | 具有抗增殖活性和/或可增强核酸损伤剂或治疗的效果的肽和肽模拟物 |
US7202244B2 (en) * | 2002-05-29 | 2007-04-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chk-1 inhibitors |
JP4919598B2 (ja) * | 2002-06-06 | 2012-04-18 | 株式会社 キャンバス | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 |
US6881573B2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-19 | Allan L. Louderback | Augmented solvent/detergent method for inactivating enveloped and non-enveloped viruses |
-
2003
- 2003-06-06 JP JP2004511251A patent/JP4919598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 US US10/457,029 patent/US7030111B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 AU AU2003247044A patent/AU2003247044B8/en not_active Ceased
- 2003-06-06 WO PCT/IB2003/003164 patent/WO2003104181A2/en active Application Filing
- 2003-06-06 CA CA2487388A patent/CA2487388C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 CN CN03818476A patent/CN100577631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 IL IL16532303A patent/IL165323A0/xx unknown
- 2003-06-06 ES ES03757173T patent/ES2369534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-06 AT AT03757173T patent/ATE520653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 KR KR1020047019826A patent/KR100984951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 EP EP03757173A patent/EP1511713B8/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-22 IL IL165323A patent/IL165323A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-29 ZA ZA200409650A patent/ZA200409650B/en unknown
- 2004-12-20 NO NO20045556A patent/NO20045556L/no unknown
-
2006
- 2006-01-17 US US11/334,160 patent/US7407985B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-02 US US12/131,639 patent/US7629364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-02 US US12/131,564 patent/US7652042B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-22 JP JP2010099281A patent/JP2010168398A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2913483A (en) * | 1958-05-08 | 1959-11-17 | Dow Chemical Co | Lower alkylphenyl 2, 4-dichloro-benzoates |
JPS56110777A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-02 | Chisso Corp | Ester derivative of 4-fluorobenzoic acid |
US4612386A (en) * | 1980-09-16 | 1986-09-16 | The Dow Chemical Company | Process for making esters |
JPS58188838A (ja) * | 1982-04-27 | 1983-11-04 | Chisso Corp | 4−(4′−フルオロベンゾイルオキシ)フエノ−ルのエステル誘導体 |
JPH04238353A (ja) * | 1991-01-23 | 1992-08-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像形成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1511713B8 (en) | 2012-02-08 |
KR20050019730A (ko) | 2005-03-03 |
US7629364B2 (en) | 2009-12-08 |
US7030111B2 (en) | 2006-04-18 |
NO20045556L (no) | 2005-03-04 |
AU2003247044B8 (en) | 2009-04-09 |
WO2003104181A3 (en) | 2004-07-29 |
CN1671644A (zh) | 2005-09-21 |
JP2005528457A (ja) | 2005-09-22 |
ATE520653T1 (de) | 2011-09-15 |
ZA200409650B (en) | 2006-09-27 |
EP1511713B1 (en) | 2011-08-17 |
IL165323A (en) | 2015-05-31 |
CA2487388C (en) | 2011-05-10 |
US20080293137A1 (en) | 2008-11-27 |
IL165323A0 (en) | 2006-01-15 |
US20040198727A1 (en) | 2004-10-07 |
AU2003247044B2 (en) | 2009-03-26 |
KR100984951B1 (ko) | 2010-10-01 |
ES2369534T3 (es) | 2011-12-01 |
US7652042B2 (en) | 2010-01-26 |
CN100577631C (zh) | 2010-01-06 |
AU2003247044A1 (en) | 2003-12-22 |
WO2003104181A2 (en) | 2003-12-18 |
CA2487388A1 (en) | 2003-12-18 |
US20080227827A1 (en) | 2008-09-18 |
EP1511713A2 (en) | 2005-03-09 |
US7407985B2 (en) | 2008-08-05 |
US20060122269A1 (en) | 2006-06-08 |
JP2010168398A (ja) | 2010-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010168398A (ja) | Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 | |
ES2863996T3 (es) | Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer | |
US8415357B2 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
US9597325B2 (en) | Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics | |
EP2502649A1 (en) | Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer | |
TWI507191B (zh) | 含src同源區2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效劑及其治療方法 | |
TW200803852A (en) | Inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
US20120316203A1 (en) | Compositions and Methods for Inhibition of Cancers | |
CA2913459A1 (en) | Telomerase activating compounds and methods of use thereof | |
US20230100458A1 (en) | Novel anthranilic amides and the use thereof | |
EP3532065B1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof | |
US9802948B2 (en) | Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics | |
US9815845B2 (en) | Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics | |
US8691851B2 (en) | Lanthanide metal complexes useful in treating cancer | |
US20210387970A1 (en) | Benzimidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof | |
CN107501219B (zh) | 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用 | |
US7799811B2 (en) | Agent for prevention and treatment of cancer comprising oxadiazole urea compound obstructing activity of stat | |
KR102576102B1 (ko) | Uch37 탐지용 프로브 및 이의 용도 | |
CN118717739A (zh) | 百菌清在制备用于诱导crbn底物泛素化降解的抗肿瘤药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060531 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060531 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100324 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100331 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120113 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120131 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150210 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |