JP2005528457A - Dna損傷誘発性細胞周期g2チェックポイントを排除し、そして/またはdna損傷処置の抗癌活性を増強する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年6月6日に出願された米国出願60/386,930の優先権を主張する。
本発明は、抗細胞増殖活性を有する化合物、およびその生成、ならびにこの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物および組成物を使用して増殖障害を処置する方法に関する。従って、本発明の化合物は、細胞増殖の阻害のため、従って、癌を含む細胞増殖障害を処置するために有用である。特に、本発明は、細胞周期G2チェックポイント(DNA損傷誘発性G2チェックポイント)を排除する化合物に関し、これは、増殖障害(例えば、癌)の処置(転移性および非転移性の固形または液体の腫瘍の処置を含む)のために有用である。
細胞周期は、S期(DNA複製)、M期(有糸分裂)、およびS期とM期との間の2つのギャップ期(G1期およびG2期)を含む。細胞周期中のチェックポイントは、細胞周期段階を通る正確な進行を保証し、そしてDNA完全性の状態、DNA複製、細胞サイズおよび周辺環境状態のモニタリングを包含する(Maller(1991)Curr.Opin.Cell Biol.,3:26)。多細胞生物にとって、ゲノムの完全性を維持することが本質的に重要であり、そしてゲノムの状態をモニタリングする複数のチェックポイントが存在する。これらの中に、G1チェックポイントおよびG2チェックポイントが、それぞれ、DNA複製およびDNA有糸分裂の前に存在する。S期に入る前にDNA損傷を修復または修正することが重要である。なぜなら、一旦、損傷したDNAが複製されると、これはしばしば変異を生じるからである(Hartwell(1992)Cell,71:543)。広範なDNA損傷を修復することのないG1チェックポイントおよびG2チェックポイントを通る進行は、有糸分裂の結末および/またはアポトーシスを誘導する。
本発明は、細胞増殖障害(例えば、良性および悪性の癌細胞に関連する障害)を処置するために使用され得る化合物を提供し、さらに、この化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明な任意の特定の機構に限定されないが、本発明の化合物は、G2チェックポイントを阻害、破壊または排除することによって、特に、DNA損傷誘発性G2チェックポイントを排除することによって、機能し得ると考えられる。本発明の化合物は、DNA損傷を有する細胞(例えば、癌細胞)を、DNA損傷の影響に対して選択的に感作することによって、抗癌剤として作用し得る。本発明の化合物は、細胞、特に、癌細胞を、DNA損傷剤または処置剤の影響に対して感作し得る。本発明の化合物は、いずれのさらなるDNA損傷処置なしで、かつ正常細胞に対する細胞傷害性がほとんどか全くなしで、細胞増殖を抑制し得る。従って、本発明の化合物は、抗癌剤として、および抗癌薬として使用される薬学的組成物中の活性成分として、任意のさらなるDNA損傷処理を伴ってかまたは伴わずに使用され得る。
本発明は、細胞増殖性障害を処置するための組成物および方法を提供する。詳細には、本発明は、細胞周期G2チェックポイントを排除する化合物を提供し、この化合物は、細胞増殖性障害(例えば、癌に関連するもの)を処置するために使用され得る。本発明は、本発明の1つ以上の化合物を、適切なキャリアまたは賦形剤中に含む薬学的組成物を提供し、ここでこれらの組成物は、DNA損傷剤のようなさらなる活性成分を含み得る。本発明は、本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物を使用するための方法を提供し、増殖中の細胞、特に、増殖性障害を有する細胞を抑制または殺傷する。本発明はさらに、DNA損傷剤を含む他の薬剤または処置剤の影響に対して細胞を選択的に感作するために、本発明の化合物を使用するための方法を提供する。
他に記載されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する(登録商標)業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中で使用される場合、以下の用語は、特に明記されない限り、この用語に与えられた意味を有する。
チオテパ、AZQ、マイトマイシンC、ジアンヒドロガラクチトール(dianhydrogalactitol)、ジブロモドシトール(dibromoducitol)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ニトロソウレア(BCNU、CCNU、4−メチルCCNUまたはACNU)、プロカルバジン、デカルバジン、レベカマイシン、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン;ADR)、ダウノルビシン(Cerubicine)、イダルビシン(Idamycin)、およびエピルビシン(Ellence))、アントラサイクリンアナログ(例えば、ミトキサトロン)、アクチニマイシンD、非介在トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン(エトポシド=VP16、テニポシド=VM−26))、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン(Bleo)、ペプレオマイシン(pepleomycin)、核酸含有白金誘導体との付加物を形成する化合物(例えば、シスプラチン(CDDP)、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン(iproplatin)、テトラプラチンおよびオキサリプラチン(oxaliplatin))、ならびにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(CPT−11)、およびSN−38が挙げられる。核酸損傷処置の特定の例としては、放射線(例えば、紫外線(UV)、赤外線(IR)、またはα線、β線もしくはγ線)、ならびに環境的ショック(例えば、温熱療法)が挙げられる。当業者は、他のDNA損傷剤および処置を同定し使用し得る。
本発明は、特定の作用機構に限定されないが、本発明の化合物が増殖細胞のG2チェックポイントを排除し得ることを観察している。G2細胞周期チェックポイントは、DNA複製および修復が完了するまで有糸分裂の開始を制限し、G2チェックポイントの破壊は、DNA複製および修復の完了前に、早まった有糸分裂を開始させる。この理論に束縛されることを望まないが、蓄積したDNA損傷を有する細胞において、本発明の化合物によるG2チェックポイントの排除は、G2チェックポイントでDNA損傷を正し、修復する機会を持たない細胞は、そのかわり、DNA修復せずにG2を進み、それにより、有糸分裂の破壊、アポトーシスまたは細胞の抑制もしくは細胞死を生じる他の状態を誘導すると考えられる。
CDBC004: 4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル
CBDC401: 4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル
CBDC402: 4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル
CBDC403: 3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル
CBDC404: 4−フルオロ−安息香酸4−ブロモ−フェニル1エステル;エタンとの配合物
CBDC405: 3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC406: 2,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC407: 4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC408: 2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−安息香酸p−トリルエステル;エタンとの配合物
CBDC409: 4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチル−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC410: 4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC411: 4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル;エタンとの配合物
CBDC412: 4−ブロモ−安息香酸4−フルオロ−フェニルエステル
CBDC413: 4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル
CBDC414: 4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシ−フェニルエステル
CBDC415: 4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
CBDC418: 4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル
CBDC440: 4−ブロモ−チオ安息香酸O−p−トリルエステル
CBDC441: 4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル
CBDC442: 4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル。
本発明は、G2チェックポイントを阻害または排除するための潜在的な治療化合物(「試験化合物」または「候補化合物」)をスクリーニングするための組成物および方法を提供する。スクリーニングのために使用され得るアッセイ形式は、周知である。結合アッセイについての異なる形式の一般的な記載については、例えば、BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY,第7版、StilesおよびTerr編(1991);ENZYME IMMUNOASSAY,Maggio編,CRC Press,Boca Raton,Florida(1980);ならびに「Practice and Theory of Enzyme Immunoassays」,Tijssen,LABORATORY TECHNIQUES IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY,Elsevier Science Publishers,B.V.Amsterdam(1985)を参照のこと。
処置のために適切な被験体としては、増殖障害または分化障害または(例えば、抗腫瘍治療)のための処置を現在受けている被験体、あるいはこの処置の候補である被験体が挙げられる。さらなる候補被験体としては、例えば、細胞増殖障害を発症する危険のある被験体が挙げられる。従って、本発明の方法は、細胞増殖障害を発症する危険にあるが、この障害の明白な症状をまだ示していない被験体を処置するために適用可能である。危険のある被験体は、細胞増殖障害を発症する遺伝的素因または家族歴を有するとして同定され得る。例えば、活性化癌遺伝子を有するかまたは腫瘍サプレッサ遺伝子の変異もしくは欠失を有する被験体は、候補被験体である。従って、危険のある被験体は、遺伝的病変の存在についての慣用的な遺伝的スクリーニング、または被験体がこの障害の危険にあることを確立する被験体の家族歴の調査を使用して、同定され得る。危険のある被験体の特定の例は、腫瘍性細胞または薬物耐性の腫瘍性細胞がCD40を発現する癌に対する素因を示す家族歴または他の遺伝的特徴を有する被験体である。遺伝的疾患の特定の例は、網膜芽細胞腫であり、これは、Rb腫瘍サプレッサ遺伝子の欠損によって引き起こされる。
本明細書中で提供される組成物および方法を使用する処置に従う増殖性障害または分化性障害としては、異常であるかもしくは所望されない細胞数、細胞増殖または細胞生存によって特徴付けられる、良性および腫瘍性の両方の疾患および非病理学的な生理的状態が挙げられる。従って、このような障害または状態は、疾患状態を構成し得、かつすべての型の癌性増殖または発癌性プロセス、転移性組織または悪性転換細胞、悪性転換組織、または悪性転換器官を含み得るか、あるいは非病理学的(すなわち、正常からの逸脱であるが、代表的には疾患と関連付けられない)であり得る。本発明に従って処置され得る非病理学的な状態の特定の例は、瘢痕を生じる創傷修復からの組織再生である。
コンビナトリアル化学ライブラリーは、新しい化合物リード(すなわち、G2細胞周期停止チェックポイントを阻害または抑止する化合物)の産生を補助するための1つの手段である。コンビナトリアル化学ライブラリーは、試薬のような多数の化学的「基礎単位」を組み合わせることによる化学合成または生合成のいずれかによって生成される、多様な化合物の収集物である。例えば、直鎖状のコンビナトリアル化学ライブラリー(例えば、ポリペプチドライブラリー)は、所定の化合物の長さ(すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数)のために可能なあらゆる方法で、アミノ酸と称される化学的基礎単位のセットを組み合わせることによって形成される。何百万もの化合物が、このような化学的基礎単位の組み合わせ混合を介して合成され得る。例えば、100個の互換性のある化学的基礎単位の系統的な組み合わせ混合は、結果として1億個の四量体化合物または100億個の五量体化合物の理論的合成物をもたらす。コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である(例えば、米国特許第6,004,617号、同第5,985,356号を参照のこと)。このようなコンビナトリアル化学ライブラリーとしては、ペプチドライブラリー(例えば、米国特許第5,010,175号;Furka(1991)Int.J.Pept.Prot.Res.、37:487−493、Houghtonら(1991)Nature、354:84−88、を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。化学的多様性ライブラリーを生成するための他の化学としては、ペプトイド(例えば、WO 91/19735を参照のこと)、コード化ペプチド(例えば、WO 93/20242を参照のこと)、ランダムバイオオリゴマー(例えば、WO 92/00091を参照のこと)、ベンゾジアゼピン(例えば、米国特許第5,288,514号を参照のこと)、ダイバーソマー(diversomer)(例えば、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド)(例えば、Hobbs(1993)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90:6909 6913、を参照のこと)、ビニル性(vinylogous)ポリペプチド(例えば、Hagihara(1992)J.Amer.Chem.Soc.114:6568、を参照のこと)、β Dグルコース骨格を有する非ペプチド性ペプチド模倣物(例えば、Hirschmann(1992)J.Amer.Chem.Soc.114:9217 9218、を参照のこと)、小化合物ライブラリーの類似の有機合成(例えば、Chen(1994)J.Amer.Chem.Soc.116:2661、を参照のこと)、オリゴカルバメート(例えば、Cho(1993)Science 261:1303、を参照のこと)、および/またはペプチジルホスホネート(例えば、Campbell(1994)J.Org.Chem.59:658、を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。また、Gordon(1994)J.Med.Chem.37:1385、を参照のこと;核酸ライブラリー、ペプチド核酸ライブラリーについて、例えば、米国特許第5,539,083号を参照のこと;抗体ライブラリーについて、例えば、Vaughn(1996)Nature Biotechnology 14:309−314、を参照のこと;糖質ライブラリーについて、例えば、Liangら(1996)Science 274:1520−1522、米国特許第5,593,853号を参照のこと;有機低分子ライブラリーについて、例えば、イソプレノイドについて米国特許第5,569,588号を;チアゾリジノン(thiazolidinone)およびメタチアザノン(metathiazanone)について米国特許第5,549,974号を;ピロリジンについて米国特許第5,525,735号および同第5,519,134号を;モルホリン化合物について米国特許第5,506,337号を;ベンゾジアゼピンについて米国特許第5,288,514号を参照のこと。
1つの実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア(賦形剤)と合わされて、薬理学的組成物が形成される。薬学的に受容可能なキャリアは、例えば、本発明の薬学的組成物を安定化するか、または本発明の薬学的組成物の吸収速度もしくはクリアランス速度を増加もしくは減少させるように作用する、生理学的に受容可能な化合物を含み得る。生理学的に受容可能な化合物としては、例えば、糖質(例えば、グルコース、スクロース、またはデキストラン)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、この化合物のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、あるいは賦形剤または他の安定剤および/もしくは緩衝剤が挙げられ得る。界面活性剤をまた用いて、この薬学的組成物(リポソームキャリアが挙げられる)を安定化し得るか、またはこの薬学的組成物の吸収を増加もしくは減少させ得る。本明細書中に開示される通りの化合物についての薬学的に受容可能なキャリアおよび処方物は、当業者に公知であり、そして科学文献および特許文献(例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania(「Remington’s」)の最新版を参照のこと)に詳細に記載されている。
この薬学的組成物は、投与方法に依存して、種々の単位投与形態で投与され得る。代表的な薬学的組成物についての投与量は、当業者にとって周知である。そのような投与量は、代表的には、本質的に助言的であり、特定の治療状況、患者の許容度などに依存して、調整される。これを達成するために十分である本発明の化合物の量が、「治療上有効な用量」として規定される。この使用のために有効な投与スケジュールおよび量(すなわち、「投与レジメン」)は、種々の要因(疾患もしくは状態の段階、その疾患もしくは状態の重篤度、患者の健康の一般的状態、患者の身体的状態、年齢、薬学的処方物および活性剤濃度などが挙げられる)に依存する。患者についての投与レジメンを計算する際に、投与様式もまた、考慮に入れられる。その投与レジメンはまた、薬物速度論(すなわち、薬学的組成物の吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなど)を考慮にいれなければならない。例えば、最新のRemington’s;Egleton(1997)「Bioavailability and transport of peptides and peptide drugs into the brain」Peptides 18:1431〜1439;Langer(1990)Science 249:1527〜1533を参照のこと。
(化学物質および試薬) ブレオマイシン、アドリアマイシン、およびコルヒシンを、Wako Pure Chemical Co.(Osaka,Japan)から購入した。これらの化学物質を、蒸留H2O中に10mg/mlで溶解し、4℃で保存した。シスプラチンを、Nihon Kayaku Co.(Tokyo,Japan)から購入し、蒸留H2O中に5mg/mlで溶解し、そして4℃で保存した。カンプトテシン(Campto)を、Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)から購入した。ヨウ化プロピジウム(PI)を、Sigmaから購入した。フィトヘマグルチニンを、Life Technologies,Inc.(Grand Island,NY)から購入した。インターロイキン2(IL−2)を、Hemagen Diagnostics Inc.から購入した。
Jurkat細胞(ヒトT細胞白血病由来細胞株)を、ブレオマイシン(40μg/ml)またはブレオマイシン+化合物CBDC402(4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル)を種々の濃度(0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/ml)で用いて24時間処理した。処理したJurkat細胞のDNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図1に示されるように、ブレオマイシン処理は、細胞周期G2/M期における細胞の蓄積を誘発した。CBDC402処理は、用量依存性様式で、G2/M細胞のブレオマイシン誘発性蓄積を無効にした。
Jurkat細胞を、コルヒシン(5μg/ml)およびコルヒシン+化合物CBDC402を種々の濃度(0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/ml)で用いて24時間処理した。処理したJurkat細胞のDNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図2に示されるように、コルヒシン処理は、G2/M期の細胞における細胞の蓄積を誘発した。CBDC402は、いかなるCBDC402濃度でも、このG2/M蓄積を排除しなかった。
Jurkat細胞を、ブレオマイシン(40μg/ml)および種々のCBDC化合物を0.2μg/ml、0.39μg/ml、0.78μg/ml、1.56μg/ml、3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/mlおよび50μg/mlで用いて処理し、そして24時間培養した。CBDC化合物004、402、403、404、405、406、407、408、409、410、および411を試験した。細胞を採集し、DNAを、ヨウ化プロピジウムで染色し、G2/M期の細胞の割合(G2/M%)を、フローサイトメトリーによって評価した。図3は、各濃度の各CBDC化合物について検出されたG2/M細胞%を示し、これは、種々のCBDC化合物によるG2チェックポイント排除についての用量応答曲線を提供する。CBDC402は、最高の活性を示した。試験したすべてのCBDC化合物は、最高濃度(50μg/ml)にてG2細胞周期チェックポイントを排除した。この実験において試験したCBDC化合物の構造が、図4に示される。
HCT116ヒト結腸癌細胞を、10μg/mlのブレオマイシン(Bleo)または1μg/mlのアドリアマイシン(ADR)または10μg/mlのカンプトテシン(Campto)または2μg/mlのシスプラチン(CDDP)、および0μM、2μM、10μM、もしくは50μMのCBDC004で、24時間処理した。DNAをヨウ化プロピジウムで染色し、各細胞の細胞周期状態を、フローサイトメトリーによって評価した。図7に示されるように、これらの抗癌剤の各々が、細胞周期G2/Mにおいて細胞の蓄積を誘発し、CBDC004との同時インキュベーションは、G2/Mの細胞数を減少した。このことは、CBDC004は、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンにより活性化されたG2チェックポイントを排除したことを示す。
組み合わせ処置の細胞傷害活性を、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンを、2μM、10μM、もしくは50μMのCBDC004とともに処理したかまたはCBDC004を伴わずに用いて処理したHCT116細胞のsubG1集団を分析することによって、決定した。このsubG1集団を、Krishan’s溶液を用いてHCT116を染色することによって決定し、そしてフローサイトメトリーにより分析した。死細胞を、DNA含量に基づいて同定し、subG1中の細胞の割合(subG1%)を、計算した。図8において示されるように、ブレオマイシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、またはシスプラチンは、HCT116細胞に対して細胞傷害効果を有した。CBDC004は、これらの抗癌剤の細胞傷害活性を、用量依存性様式で増加した。
HCT−116ヒト結腸癌細胞を、重症複合型免疫不全(SCID)マウスにおいて皮下移植した。原発性腫瘍が0.1cm3の大きさ(7mmまたは8mm)に達した時(1日目と呼ばれる)、処理を開始した。
ヒト胃癌由来細胞株由来のMK−45細胞を、6ウェルプレート中に1000細胞/ウェルで播種した。一晩培養した後、その細胞を、10μMの種々のCBDC化合物、10μg/mlのCPT−11、またはCBDC化合物とCPT−11との組み合わせを用いて3時間処理した。試験したCBDC化合物は、CBDC402、CBDC412、CBDC413、およびCBDC418であった。培養培地を交感し、そして細胞を14日間培養した。その後、コロニーをメタノールで固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。10μMのCBDC402を用いる3時間の処理によって、MK−45細胞によるコロニー形成の有意な抑制が引き起こされたが、10μM CBDC412を用いる処理は、コロニー形成のわずかな抑制を引き起こし、そして10μM CBDC413もCBDC418も、コロニー形成に対して感知できる影響は有さなかった。10μg/ml CPT−11を用いる処理は、コロニー形成の有意な抑制を引き起こしたが、10μM CBDC402の添加は、10μg/ml CPT−11の影響を増強するようであり、コロニー形成のほぼ完全な抑制を生じた。10μg/ml CPT−11と10μM CBDC412との組み合わせは、CPT−11単独を用いて観察される上記のコロニー形成のわずかな抑制を引き起こしたが、10μg/ml CPT−11と10μM CBDC413、CBDC418との組み合わせ。
活性化正常T細胞および白血病T細胞(Jurkat細胞)を、薬剤で処理して、G2期またはM期の細胞の蓄積を誘発し、細胞周期チェックポイントを通る細胞の進行に対するCBDC402の影響を、測定した。処理後に、細胞を採取し、DNAを染色し、各細胞の細胞周期段階を、上記のようにフローサイトメトリーによって決定した。1つの実験において、活性化正常T細胞に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、ブレオマイシン、CBDC402、もしくはブレオマイシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10aに示されるように、ブレオマイシン処理は、G2期の少数の細胞集団の蓄積を引き起こし、CBDC402は、G2期の活性化正常T細胞のブレオマイシン誘発性増加を排除した。別の実験において、白血病T細胞(Jurkat細胞)に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、ブレオマイシン、CBDC402、もしくはブレオマイシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10bに示されるように、ブレオマイシンは、G2期の多数の細胞集団の蓄積を引き起こし、CBDC402は、G2期の白血病T細胞(Jurkat細胞)の大きなブレオマイシン誘発性増加を排除した。別の実験において、活性化正常T細胞に、何も処理を与えない(コントロール)か、またはそれを、コルヒシン、CBDC402、もしくはコルヒシンとCBDC402との組み合わせで処理した。図10cに示されるように、コルヒシンは、M期の細胞の蓄積を引き起こした。CBDC402は、M期の活性化正常T細胞のコルヒシン誘発性増加に影響を与えなかった。これらの結果は、G2蓄積(M期チェックポイントではなく)に対するCBDC402の特異性を示し、癌細胞に対するCBDC402の特異性を示した。
10mlのジオキサン、5mmol(1.1g)の塩化4−ブロモ−安息香酸および5mmol(0.56g)の4−フルオロ−フェノールを、50mlの4口フラスコに連続して添加し、室温で溶解させた。ジオキサン中に溶解したトリエチルアミンを、この溶液中にゆっくり滴下し、この溶液を、室温で3時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、ベンゼンで抽出した。抽出した溶液を、炭酸水素ナトリウムで数回洗浄し、無水マグネシウムを添加し、生じた溶液を乾燥させて濾過した。この溶液を、低圧下で蒸留して結晶化させた。未精製結晶は、黄白色であり、1.37gであった。この結晶の一部(0.5g)を、ベンゼン中に溶解し、100gのシリカゲル(WakoゲルC−300、Japan)を用いて精製した。この精製生成物は白色であった。その純度が99.93%であることを、液体クロマトグラフィー(LC)によって確認した。その構造が以下の通りであることをNMRによって確認した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),7.38〜7.29(4H,m) 13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ159.72(C−F,d,J=240Hz)163.95(C=O)。
Claims (50)
- 細胞に投与される場合、細胞周期G2チェックポイントを排除する化合物であって、以下の構造:
- 細胞に投与される場合、DNA損傷誘発性チェックポイントを排除する、請求項1に記載の化合物。
- 正常細胞およびDNA損傷細胞を含む細胞の集団に投与される場合、DNA損傷細胞を抑制または殺傷する、請求項2に記載の化合物。
- 細胞に投与される場合、細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項2に記載の化合物。
- 4−クロロ−安息香酸4−メトキシ−フェニルエステル(CDBC004);4−クロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC401);4−ブロモ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC402);3,4,5−トリフルオロ−安息香酸p−トリル1エステル(CBDC403);4−フルオロ−安息香酸4−ブロモフェニル1エステル(CBDC404);3,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC405);2,4−ジクロロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC406);4−フルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC407);2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−安息香酸p−トリルエステル(CBDC408);4−クロロ−安息香酸3,4−ジメチルフェニルエステル(CBDC409);4−クロロ−安息香酸4−ヒドロキシフェニルエステル(CBDC410);4−フルオロ−安息香酸4−ヒドロキシフェニルエステル(CBDC411);4−ブロモ−安息香酸4−フルオロフェニルエステル(CBDC412);4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメチルフェニルエステル(CBDC413);4−ブロモ−安息香酸4−ヒドロキシフェニルエステル(CBDC414);4−ブロモ−安息香酸4−トリフルオロメトキシフェニルエステル(CBDC415);4−ブロモ−安息香酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル(CBDC418);4−ブロモ−チオ安息香酸0−p−トリルエステル(CBDC440);4−ブロモ−ジチオ安息香酸p−トリルエステル(CBDC441);4−ブロモ−チオ安息香酸S−p−トリルエステル(CBDC442)から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項1に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項2に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
- 細胞中の前記G2チェックポイントを排除する方法であって、細胞に該G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 増殖障害を有する細胞を殺傷し、または抑制するための方法であって、増殖障害を有する少なくとも1つの細胞に、前記G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 増殖障害または分化障害により特徴付けられる症状を処置する方法であって、該障害を処置するのに有効な量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
- DNA損傷細胞を選択的に抑制または殺傷する方法であって、前記DNA損傷誘発性G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項2に記載の化合物を、正常細胞およびDNA損傷細胞を含む細胞の集団に投与する工程を包含する、方法。
- 前記DNA損傷細胞が、癌細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記DNA損傷細胞が、異種移植片腫瘍細胞である、請求項31に記載の方法。
- 請求項2に記載の化合物を投与する工程が、DNA損傷細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項31に記載の方法。
- 前記DNA損傷細胞が癌細胞であり、さらに請求項2に記載の化合物を投与する工程が、該癌細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項34に記載の方法。
- DNA損傷誘発性G2チェックポイントを排除する非ペプチド化合物をスクリーニングする方法であって、以下:
(a)試験化合物を提供する工程;
(b)細胞の集団を提供する工程;
(c)該細胞の集団にG2/M期細胞の蓄積を引き起こすDNA損傷剤を投与する工程;
(d)該試験化合物を該DNA損傷剤で処置された集団の第1の処置された部分に投与する工程;
(e)該集団の該第1の処置された部分のG2/M期の細胞数を測定し、該集団の該G2/M期の細胞数が、G2細胞周期停止における細胞数を示す工程;
(f)該DNA損傷剤で処置された該集団の第2の処置されない部分の該G2/M期の細胞数を測定する工程であって、該集団の該G2/M期の細胞数を測定する工程が、該G2細胞周期停止における細胞数を示す工程;ならびに
(g)該(e)の数と該(f)の数を比較し、工程(e)のG2/M期のより低い細胞数が、該試験化合物が、第1に処置された部分における該DNA損傷細胞誘発性G2細胞周期チェックポイントを排除することを示す工程
を包含する、方法。 - 前記化合物が、請求項1に記載の化合物である、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項2に記載の化合物である、請求項42に記載の方法。
- 細胞に投与される場合、細胞周期G2チェックポイントを排除する化合物であって、以下の構造:
- 細胞に投与される場合、DNA損傷誘発性チェックポイントを排除する、請求項39に記載の化合物。
- 正常細胞およびDNA損傷細胞を含む細胞の集団に投与される場合、DNA損傷細胞を抑制または殺傷する、請求項40に記載の化合物。
- 細胞に投与される場合、細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項40に記載の化合物。
- 細胞中の前記G2チェックポイントを排除する方法であって、細胞に該G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項39に記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 増殖障害を有する細胞を殺傷し、または抑制するための方法であって、増殖障害を有する少なくとも1つの細胞に、前記G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項39に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 増殖障害または分化障害により特徴付けられる症状を処置する方法であって、該障害を処置するのに有効な量の請求項39に記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
- DNA損傷細胞を選択的に抑制または殺傷する方法であって、前記DNA損傷誘発性G2チェックポイントを阻害するのに有効な量の請求項40に記載の化合物を、正常細胞およびDNA損傷細胞を含む細胞の集団に投与する工程を包含する、方法。
- 前記DNA損傷細胞が、癌細胞である、請求項46に記載の方法。
- 前記DNA損傷細胞が、異種移植片腫瘍細胞である、請求項46に記載の方法。
- 請求項40に記載の化合物を投与する工程が、DNA損傷細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項46に記載の方法。
- 前記DNA損傷細胞が癌細胞であり、さらに請求項40に記載の化合物を投与する工程が、該癌細胞をDNA損傷剤または処置に感作する、請求項49に記載の方法。
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