JP4842544B2

JP4842544B2 - インドメタシン含有エアゾール剤

Info

Publication number: JP4842544B2
Application number: JP2005030349A
Authority: JP
Inventors: 直人國; 至堀池
Original assignee: Toyo Aerosol Industry Co Ltd; Kowa Co Ltd
Current assignee: Toyo Aerosol Industry Co Ltd; Kowa Co Ltd
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2011-12-21
Anticipated expiration: 2025-02-07
Also published as: JP2006213680A

Description

本発明は、噴射飛沫の飛散が防止され、噴射異常がなく、噴射安定性が良好で、噴射塗布面での液だれが少ないインドメタシン含有エアゾール剤に関する。

インドメタシンを含有する外用製剤としてゲル剤、クリーム剤、液剤等の剤型が上市されており、それぞれの剤型は特有の特徴を有している。しかし、これらの剤型はいずれも外用製剤を直接指に取り、患部に塗布して使用することが多いため、指が汚れたり、また指に異物、雑菌等が付着していた場合には、これらが容器中の外用製剤の本体に混入してしまう等衛生的に問題があった。また、異物が混入しにくいボトル及びチューブタイプ容器の場合には、塗布時に外用製剤のたれが生じやすいため、高粘度にする必要があるが、高粘度の外用製剤はべたつきが強く、延びが悪い等、使用感の点で問題があった。
そこで衛生的なインドメタシンを含有する外用製剤の剤型として、異物、雑菌等の直接混入を防ぐことが可能なエアゾール剤が提案された。しかしながら、一般的にエアゾール剤は、内容物であるエアゾール剤用組成物を広範囲に噴射することを目的としているため、該組成物の飛散量が多く、噴射した患部への付着率の低下のみならず、身体への吸引等の問題があった。

インドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物の飛散防止を目的として、粘性を高めて飛散を防止する高分子を使用することが検討され、例えばヒドロキシプロピルセルロースを配合した液状エアゾール剤用組成物（特許文献１）が提案されている。しかし、繰り返し使用すると、噴射口に残留したエアゾール剤用組成物中の高分子が皮膜を形成して、詰まり等の噴射異常の発生原因となった。更には、低温での使用時にエアゾール缶の内圧が下がり、エアゾール剤用組成物の粘性に対して十分な噴射圧が得られず、噴射状態が不安定であった。
このように、噴射異常が発生せず、更にインドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物の飛散が防止されたエアゾール剤を得ることは困難であった。
特開２００４−２６７３７号公報

本発明の目的は、噴射されたインドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物の飛散が防止され、噴射異常がなく、噴射安定性が良好で、噴射塗布面での液だれが少ないエアゾール剤を提供することにある。

本発明者は、噴射したときの飛散が防止され、噴射異常がなく、噴射安定性が良好で、噴射塗布面での液だれが少ないインドメタシンを含有するエアゾール剤を見出すべく種々検討した。そして、今般、特定量のインドメタシン、メントール、水、低級アルコール及びヒドロキシプロピルセルロースを含有し、更に、これに特定量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加して得られるエアゾール剤用組成物を用いてエアゾール剤を製造すると、エアゾール剤用組成物の飛散が防止され、噴射異常がなく、噴射安定性が良好で、塗布面での液だれが少ないエアゾール剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、インドメタシン０．０１〜５質量％、メントール０．１〜１０質量％、水１０〜７０質量％、低級アルコール１０〜６０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース０．０１〜５質量％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０１〜５質量％を含有することを特徴とするエアゾール剤用組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記インドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物と噴射剤とを含有するエアゾール剤を提供するものである。

本発明のエアゾール剤は、インドメタシンを含有するエアゾール用組成物が飛散せず的確に患部に付着し、皮膜を形成するため有効成分であるインドメタシンの浸透が良好である。また、噴射異常がなく、噴射安定性が良好で、噴射塗布面での液だれが少なく、使用感に優れる。更に、インドメタシンを含有するエアゾール用組成物の患部への付着性がよく、噴射剤が徐々に揮散し冷却感が持続する。

本発明におけるインドメタシンの配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して０．０１〜５質量％であるが、好ましくは０．１〜２質量％であり、特に０．５〜１．５質量％であるのが好ましい。

本発明におけるメントールの配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して０．１〜１０質量％であるが、好ましくは１〜５質量％であり、特に２〜４質量％であるのが好ましい。

本発明における水の配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して１０〜７０質量％であるが、好ましくは２０〜６０質量％であり、特に３５〜５５質量％であるのが好ましい。

本発明で使用する低級アルコールとしては、炭素数１〜４を有する脂肪族アルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール等が挙げられる。
低級アルコールの配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して１０〜６０質量％であるが、好ましくは２０〜５０質量％であり、特に３０〜４０質量％であるのが好ましい。

本発明に使用するヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピル
エーテルであって、粘度が１．０〜１０ｍＰａ・ｓ（２０℃）のものが好ましい。ここで
粘度は、試料１０ｇを水４５０ｇに溶解した水溶液を、Ｂ型粘度計を用い、Ｎｏ．１ロー
ターを使用し、２０℃にて６０ｒｐｍ、２４０秒回転させたときの値をいう。
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して０．
０１〜５質量％であるが、好ましくは０．０３〜２質量％であり、特に０．０５〜１質量
％であるのが好ましい。

本発明で使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基含有率が１９〜３０％であるのが好ましく、更に２７〜３０％であるのが好ましい。またヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２％であるのが好ましく、更に４〜８質量％であるのが好ましい。そして、粘度が１０００〜１００００ｍｍ²／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等が挙げられ、市販品としては、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は、エアゾール剤用組成物の全量に対して０．０１〜５質量％であるが、好ましくは０．０５〜３質量％であり、特に０．１〜２質量％であるのが好ましい。

本発明のエアゾール剤用組成物には、これらの成分の他に、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油分等の外用製剤に使用される成分を、必要によりその配合目的に合わせて使用することができる。
中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸；塩酸等の無機酸；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等が挙げられる。
湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
油分としては、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類が挙げられる。

エアゾール剤用組成物のｐＨは、インドメタシンの安定性、皮膚刺激等の点から、通常２０℃においてｐＨ４〜８、好ましくはｐＨ５〜７である。

エアゾール剤用組成物の粘度は、３０〜３０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは４０〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５０〜１００ｍＰａ・ｓである。粘度の値を３０〜３０００ｍＰａ・ｓの範囲に調節することにより、エアゾール剤とした場合、噴射されるエアゾール剤用組成物の粒子の飛散を防止できる。一方、粘度が３０ｍＰａ・ｓ未満では噴射粒子径が小さく、付着率が低下するので好ましくなく、３０００ｍＰａ・ｓを超えると均一に噴射塗布することができないので好ましくない。本発明において、粘度は、Ｂ型粘度計を用い、Ｎｏ．１ローターを使用し、２０℃にて６０ｒｐｍ、６０秒回転させたときの値をいう。

本発明のエアゾール剤用組成物は、公知のエアゾール容器に噴射剤と共に充填してエアゾール剤とすることができる。噴射剤としては、ジメチルエーテル、液化石油ガス又はこれらの混合物が挙げられ、特にジメチルエーテル又は液化石油ガスが好ましい。また、適宜、窒素ガス、炭酸ガス等の圧縮ガスを加えることも可能である。
エアゾール剤用組成物と噴射剤との質量比が３５：６５〜９５：５、更に５０：５０〜８０：２０であるのが好ましい。

本発明のインドメタシンを含有するエアゾール剤は、通常の方法で製造できる。例えば、低級アルコール及び必要に応じて使用される湿潤剤、油分等を含む混合液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを水に分散、膨潤させた水相及びｌ−メントールにインドメタシンを溶解させた主薬相を加えて、均一になるまで混合しインドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物を製造する。次いで、得られたエアゾール剤用組成物と噴射剤とをエアゾール缶に充填してエアゾール剤を製造する。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
次の方法で本発明のエアゾール剤を製造した。
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ−１５００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。
（３）（２）で得られた均一溶液に、ｌ−メントール３ｇ及びインドメタシン１ｇを溶解して主薬相を得た。
（４）（１）で得られた水相と（３）で得られた主薬相を加えて撹拌混合して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液及びエアゾール剤用組成物のｐＨが５．８となり、更に全量が１００ｇとなるように調製した１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を加えてよく撹拌混合してエアゾール剤用組成物を製造した。粘度は、２０℃で６０ｍＰａ・ｓであった。
（５）得られたエアゾール剤用組成物６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、エアゾール缶に密閉充填し、インドメタシンを含有する本発明エアゾール剤を製造した。

試験例
実施例１で得られた本発明エアゾール剤について、噴射異常の有無、噴射安定性及び使用感を、以下の方法により評価した。
噴射異常の有無は、５０℃３日保存、室温１日保存、次いで５℃３日保存の後、３秒間噴射を３回繰り返しこれを１サイクルとし、１４サイクル行った後の噴射状態について目視観察にて評価した。
噴射安定性は、５℃１日保存した後、取り出した直後に噴射し、切れ目なく継続して噴射されるか否かを目視観察にて評価した。
液だれは、噴射塗布面での液だれについて、エアゾール剤を５ｃｍの距離から前腕部に３秒間噴射し、液だれ状態を目視観察にて評価した。

本発明のエアゾール剤は、噴射異常を認めず、噴射安定性が良好で、噴射塗布面での液だれがなく使用感が優れていた。また、インドメタシンを含有するエアゾール剤用組成物が飛散せず的確に患部に付着し、皮膜を形成しインドメタシンの浸透が良好であった。更に、エアゾール剤用組成物の患部への付着性がよく、噴射剤が徐々に揮散し冷却感が持続した。

Claims

インドメタシン０．０１〜５質量％、メントール０．１〜１０質量％、水１０〜７０質量％、低級アルコール１０〜６０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース０．０１〜５質量％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０１〜５質量％を含有することを特徴とするエアゾール剤用組成物。
水を３５〜７０質量％含有するものである、請求項１記載のエアゾール剤用組成物。
２０℃における粘度が、３０〜３０００ｍＰａ・ｓである請求項１又は２記載のエアゾール剤用組成物。
ｐＨが、４〜８である請求項１〜３のいずれか１項記載のエアゾール剤用組成物。
請求項１〜４のいずれか１項記載のエアゾール剤用組成物と噴射剤とを含有するエアゾール剤。
噴射剤が、ジメチルエーテル及び／又は液化石油ガスである請求項５記載のエアゾール剤。