JP4751479B2 - 血液成分の測定方法、それに用いるバイオセンサおよび測定装置 - Google Patents

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Description

本発明は、血液成分の測定方法、それに用いるバイオセンサおよび測定装置に関する。
臨床検査や糖尿病患者の血糖値自己測定等において、血液成分測定用センサが従来から使用されている。血液成分測定用センサは、例えば、その表面に作用極および対極が形成された絶縁基板の上に、スペーサを介してカバーが配置されている構成である。前記作用極および対極の上には、酸化還元酵素およびメディエータ（電子伝達体）等を含む試薬が配置されており、この部分が分析部となる。この分析部には、血液を導入するための流路の一端が連通しており、前記流路の他端は外部に向かって開口しており、ここが血液供給口となる。このようなセンサを用いた血液成分の分析（例えば、血糖値）は、例えば、次のようにして行われる。すなわち、まず、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。そして、指先等をランセットで傷つけて出血させ、これに前記センサの血液供給口を接触させる。血液は、毛細管現象によりセンサの流路に吸い込まれ、これを通って分析部に導入され、ここで、前記試薬と接触する。そして、血液中の成分と、酸化還元酵素が反応して酸化還元反応が起こり、メディエータを介して電子が電極へと移動する。この際に流れる電流を検出し、前記測定装置で血液成分量に換算して表示する。
しかしながら、上記のような電気化学式血糖センサのセンサ応答は、易酸化性化合物（例えば、アスコルビン酸や尿酸）をはじめとする妨害物質や、血球量／ヘマトクリット（Ｈｃｔ）の影響を受ける場合がある。そこで正しい測定値を得るためには、妨害物質量、血球量、あるいはその双方を定量し、その値に基づいて血液成分量（血糖値等）を補正する必要がある。例えば、２つの作用極と、１つの参照電極とによる血球量の測定により、血液成分量を補正するセンサがある（特許文献１参照）。この他に、メディエータを用いて血球量を測定する方法もある（特許文献２参照）。また、妨害物質検知電極を用いた、妨害物質の定量に関する方法もある（特許文献３参照）。しかしながら、従来の技術では、測定される血球量および妨害物質量の精度および信頼性に問題があり、十分な補正ができなかった。
特表２００３−５０１６２７号公報 特許第３３６９１８３号公報 特許第３２６７９３３号公報
本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、血球量および妨害物質量を高精度および高信頼性で測定することにより、血液成分量を正確に補正可能な血液成分の測定方法、それに用いるバイオセンサおよび測定装置の提供を、その目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の測定方法は、メディエータの存在下、血液成分を酸化還元酵素で酸化還元し、その際に生じる酸化還元電流を作用極および対極を有する第１の電極系で検出し、前記電流値を前記血液成分量に換算する血液成分量測定工程と、前記血液成分量を血液中の血球量で補正する血球量補正工程と、前記血液成分量を血液中の妨害物質量で補正する妨害物質量補正工程とを有し、前記血球量補正工程は、作用極および対極を有する第２の電極系を準備し、前記第２の電極系のうち、作用極上にはメディエータを配置せず、対極上にはメディエータを配置し、前記第２の電極系に血液を導入し、この状態で前記第２の電極系に電圧を印加し、これにより前記第２の電極系に流れる酸化還元電流を検出し、この電流値を前記血球量に換算し、この値を基にして前記血液成分量を補正する工程であり、前記妨害物質補正工程は、作用極および対極を有する第３の電極系を準備し、前記第３の電極系に血液を導入し、この状態で前記第３の電極系に電圧を印加し、これにより前記第３の電極系に流れる酸化還元電流を検出し、この電流値を前記妨害物質量に換算し、この量を基にして前記血液成分量を補正する工程である血液成分の測定方法である。
また、本発明のバイオセンサは、血液成分を酸化還元し、その反応による酸化還元電流を電極で検出することにより前記血液成分を測定するバイオセンサをであって、第１の分析部、第２の分析部および第３の分析部を有し、前記第１の分析部は、第１の電極系を有し、前記第２の分析部は、第２の電極系を有し、前記第３の分析部は、第３の電極系を有し、前記第１の電極系上には、少なくとも前記血液成分を基質とする酸化還元酵素とメディエータとが配置され、前記第１の分析部において、メディエータの存在下、前記血液成分を前記酸化還元酵素で酸化還元し、電圧を印加した際に生じる酸化還元電流を前記第１の電極系で検出して前記血液成分を測定し、前記第２の分析部において、前記第２の電極系は、作用極および対極を有し、前記第２の電極系のうち、作用極上にはメディエータが配置されておらず、対極上にはメディエータが配置されており、前記第２の電極系に血液を導入し、この状態で前記第２の電極系に電圧を印加し、これにより前記第２の電極系に流れる酸化還元電流を検出することにより前記血液中の血球量を測定し、前記第３の分析部において、前記第３の電極系は、作用極および対極を有し、前記第３の電極系に血液を導入し、この状態で前記第３の電極系に電圧を印加し、これにより前記第３の電極系に流れる電流を検出することにより前記血液中の妨害物質量を測定するバイオセンサである。
そして、本発明の測定装置は、前記本発明のバイオセンサを用いて血液成分量を測定する測定装置であって、前記血液成分を酸化還元酵素で酸化還元し、その際に生じる酸化還元電流を前記第１の電極系で検出し、前記電流値を前記血液成分量に換算する血液成分量測定手段と、前記血液成分量を血液中の血球量で補正する血球量補正手段と、前記血液成分量を血液中の妨害物質量で補正する妨害物質量補正手段とを有し、前記血球量補正手段は、前記血球量の測定のための第２の電極系を用い、前記血液存在下、前記第２の電極系に電圧を印加して流れる電流を検出し、この電流値を血球量に換算し、この値を基にして前記血液成分量を補正する手段であり、前記妨害物質量補正手段は、前記妨害物質量の測定のための第３の電極系を用い、前記血液存在下、前記第３の電極系に印加して流れる電流を検出し、この電流値を前記妨害物質量に換算し、この量を基にして前記血液成分量を補正する手段である測定装置である。
このように、血液成分の測定において、作用極を複数準備し、その中のある作用極を用いて血液成分量を測定し、他の作用極で血球量および妨害物質量を測定すれば、血球量および妨害物質量を高精度で測定することができ、この結果、これを用いた血液成分量の補正も高精度かつ高信頼性で行うことが可能となる。
図１は、本発明のセンサの一例を示す分解斜視図である。 図２は、図１のセンサの断面図である。 図３は、図１のセンサの平面図である。 図４は、本発明のセンサのその他の例を示す分解斜視図である。 図５は、図４のセンサの断面図である。 図６は、図４のセンサの平面図である。 図７は、本発明のセンサのさらにその他の例を示す平面図である。 図８は、本発明のセンサのさらにその他の例を示す分解斜視図である。 図９は、図８のセンサの断面図である。 図１０は、図８のセンサの平面図である。 図１１は、本発明のセンサのさらにその他の例を示す平面図である。 図１２は、妨害物質量に対する応答電流の測定結果の例を示すグラフである。 図１３は、血球量に対する応答電流の測定結果の一例を示すグラフである。（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。 図１４は、血球量に対する応答電流の測定結果のその他の例を示すグラフである。（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。 図１５は、血球量に対する応答電流の測定結果のさらにその他の例を示すグラフである。（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。 図１６は、血球量に対する応答電流の測定結果のさらにその他の例を示すグラフである。（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。 図１７は、血球量に対する応答電流の測定結果のさらにその他の例を示すグラフである。（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。
本発明において、前記血球量による補正は、予め作成した血球量と血液成分量との検量線および検量テーブルの少なくとも一方による補正であることが好ましい。また、本発明において、前記妨害物質量を基にした前記血液成分量の補正は、予め作成した妨害物質量と血液成分量との検量線および検量テーブルの少なくとも一方による補正であることが好ましい。
本発明において、前記第３の電極系のうち、少なくとも対極上にメディエータが存在することが好ましい。
本発明において、前記第１の電極系、前記第２の電極系および前記第３の電極系の作用極および対極の少なくとも一つを、他のいずれかの電極と共用してもよい。また、本発明の血液成分の測定方法において、ある工程では、作用極として用いた電極を、別の工程では、対極として用いてもよく、その逆でもよい。
本発明において、血液成分量測定、血球量測定、および妨害物質量測定の順序は特に制限されないが、血球量の測定を最後に行うことが好ましい。血液成分量測定および妨害物質量測定については、どちらを先に実施してもよく、同時に実施してもよい。
本発明において、前記妨害物質量の測定の前に、前記第３の電極系を前処理するための電圧を、前記第３の電極系に印加することが好ましい。この前処理を実施することで前記第３の電極系表面が清浄化され、より精度の高い妨害物質量、および血球量の測定が可能となる。
本発明において、前記電極前処理のために、前記第３の電極系の作用極に印加する電圧は、前記第３の電極系の対極に対して、０．０１〜１Ｖの範囲であることが好ましい。
本発明において、前記妨害物質量の測定のために、前記第３の電極系の作用極に印加する電圧は、前記第３の電極系の対極に対して０．０１〜１Ｖの範囲であることが好ましく、より好ましくは、０．０１〜０．５Ｖの範囲である。
本発明において、前記血球量の測定のために、前記第２の電極系の作用極に印加する電圧は、前記第２の電極系の対極に対して１Ｖ以上であることが好ましく、より好ましくは、１〜１０Ｖの範囲、さらに好ましくは、１〜５Ｖの範囲である。
本発明において、測定対象の血液成分は、例えば、グルコース、乳酸、尿酸、ビリルビンおよびコレステロール等である。また、前記酸化還元酵素は、測定対象の血液成分に応じ適宜選択される。前記酸化還元酵素としては、例えば、グルコースオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼなどがある。前記酸化還元酵素の量は、例えば、センサ１個当り、若しくは１回の測定当り、例えば、０．０１〜１００Ｕであり、好ましくは、０．０５〜１０Ｕであり、より好ましくは、０．１〜５Ｕである。このなかでも、グルコースを測定対象にする場合の酸化還元酵素は、グルコースオキシダーゼおよびグルコースデヒドロゲナーゼが好ましい。
本発明のバイオセンサにおいて、血液を導入するための流路を有しており、前記流路の一端から供給された血液の流れの最も上流側に前記第２の分析部または前記第３の分析部の作用極が配置され、下流側に他の電極が配置されていることが好ましい。
本発明のバイオセンサにおいて、前記流路の最も下流側に前記第１の分析部が配置されていることが好ましい。
本発明のバイオセンサにおいて、前記第３の電極系の作用極上に、メディエータが配置されなくともよく、この場合には、前記第２の電極系の作用極と、前記第３の電極系の作用極とが共用されてもよい。さらに、この場合においては、前記第２電極系の対極および前記第３の電極系の対極の少なくとも一方が、前記第１の電極系のいずれかの電極若しくはそれらの電極の組合せと共用されてもよい。
本発明のバイオセンサにおいて、前記第２の電極系の対極と、前記第３の電極系の作用極とは、互いに共用されてもよい。
本発明のバイオセンサにおいて、前記第３の電極系の作用極にメディエータが配置されてもよく、この場合には、前記第３の電極系の作用極と前記第２の電極系の対極とが共用されるとともに、前記第３の電極系の対極が、前記第１の電極系の対極と共用されてもよい。
本発明のバイオセンサにおいて、さらに、液検知電極を有し、この液検知電極は、前記各分析部の少なくとも一つよりも後方に位置し、この液検知電極により、前記各分析部の少なくとも一つに血液が導入されたことを検知可能であることが好ましい。前記液検知電極により、血液量不足による測定エラーを防止することができ、より正確な血液成分量の測定が可能となる。前記第１の電極系、前記第２の電極系および前記第３の電極系の作用極および対極の少なくとも一つが前記液検知電極を兼ねてもよい。また、本発明の装置は、さらに、前記液検知電極により、バイオセンサの内部に血液が導入されたことを検知する検知手段を含むことが好ましい。
本発明において、メディエータを用いても良い。用いられるメディエータは、特に制限されない。例えば、フェリシアン化物、ｐ−ベンゾキノン、ｐ−ベンゾキノン誘導体、フェナジンメトサルフェート、メチレンブルー、フェロセン、フェロセン誘導体等があげられる。この中で、フェリシアン化物が好ましく、より好ましくはフェリシアン化カリウムである。前記メディエータの配合量は、特に制限されず、１回の測定当り若しくはセンサ１個当り、例えば、０．１〜１０００ｍＭであり、好ましくは１〜５００ｍＭであり、より好ましくは、１０〜２００ｍＭである。
本発明において、不純物の付着防止および酸化防止等の目的で、各電極は、高分子材料により被覆されていてもよい。前記高分子材料としては、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリジン等のポリアミノ酸、ポリスチレンスルホン酸、ゼラチンおよびその誘導体、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、スターチおよびその誘導体、無水マレイン酸重合体およびその塩、アガロースゲルおよびその誘導体などがあげられる。これらは、単独で使用してもよいし、２種類以上で併用してもよい。高分子材料による電極の被覆は、特に制限されず、例えば、高分子材料溶液を準備し、これを電極表面に塗布し、ついで乾燥させて前記塗膜中の溶媒を除去すればよい。
次に、本発明の血液成分測定用センサ等の実施例について、図面に基づき説明する。
図１、図２および図３に、本発明の血液成分測定用センサの一例を示す。図１は、前記センサの分解斜視図であり、図２は断面図であり、図３は平面図であり、前記三図において、同一部分には同一符号を付している。
図示のように、このセンサは、絶縁基板１０１の上に、第１の作用極１３と第１の対極１５とからなる第１の電極系、第２の作用極１７と第２の対極１１とからなる第２の電極系と、第３の作用極１２と第３の対極１６からなる第３の電極系、および液検知電極１４が形成されている。前記第１の電極系上には、第１の試薬層２３が、前記第２の対極１１上には、第２の試薬層２１が、前記第３の電極系上には、第３の試薬層２２が配置されている。前記第１の試薬層２３は、グルコースデヒドロゲナーゼ等の酸化還元酵素、フェリシアン化カリウム等のメディエータを含み、任意成分として、酵素安定化剤、結晶均質化剤等を含む。前記第２の試薬層２１および前記第３の試薬層２２は、フェリシアン化カリウム等のメディエータを含み、任意成分として、酵素安定化剤、結晶均質化剤等を含む。前記絶縁基板１０１の上には、一方の端部（図において右側端部）を残してスペーサ１０２を介しカバー１０３が配置されている。このセンサには、各電極（１１〜１７）に血液を導入するために、絶縁基板１０１、スペーサ１０２およびカバー１０３から成る流路２４が形成されている。この流路２４の先端は、センサの他方の端部（図において左側端部）まで延伸しており、外部に対し開口することで血液供給口となっている。前記７個の電極（１１〜１７）は各々リードと連結し、これらのリードは、前記一方の端部側（図において右側端部）に延びており、リードの先端はカバーに覆われずに露出している。前記カバー１０３において、流路２４の右側端部に対応する部分には、空気孔２５が形成されている。
本発明において、前記絶縁基板の材質は、特に制限されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、モノマーキャストナイロン（ＭＣ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、メタクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ＡＢＳ樹脂（ＡＢＳ）、ガラス等が使用でき、このなかで、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）およびポリイミド（ＰＩ）が好ましく、より好ましくは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。絶縁基板の大きさは、特に制限されず、例えば、全長５〜１００ｍｍ、幅２〜５０ｍｍ、厚み０．０５〜２ｍｍであり、好ましくは、全長７〜５０ｍｍ、幅３〜２０ｍｍ、厚み０．１〜１ｍｍであり、より好ましくは、全長１０〜３０ｍｍ、幅３〜１０ｍｍ、厚み０．１〜０．６ｍｍである。前記絶縁基板の材質および大きさについては、後述の実施例２〜６においても同様である。
絶縁基板上の電極およびリードは、例えば、金、白金、パラジウム等を材料として、スパッタリング法あるいは蒸着法により導電層を形成し、これをレーザーにより特定の電極パターンに加工することで形成できる。レーザーとしては、例えば、ＹＡＧレーザー、ＣＯ2レーザー、エキシマレーザー等が使用できる。これについても、後述の実施例２〜６において同様である。
前記第１の試薬層２３は、次のようにして形成する。例えば、グルコースデヒドロゲナーゼを０．１〜５Ｕ／センサ、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、マルチトールを１〜５０ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部２０に滴下し、乾燥させる。このスリット部２０を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第１の試薬層２３をより正確な位置に配置することができる。これにより、第１の作用極１３および第１の対極１５上に第１の試薬層２３が形成される。前記乾燥は、例えば、自然乾燥でも温風を用いた強制乾燥でもよいが、高温過ぎると酵素が失活するおそれがあるので、５０℃前後の温風を用いることが好ましい。
前記第２の試薬層２１は、次のようにして形成する。例えば、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部１８に滴下し、乾燥させる。このスリット部１８を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第２の試薬層２１をより正確な位置に配置することができる。これにより、第２の対極１１上に第２の試薬層２１が形成される。
前記第３の試薬層２２は、次のようにして形成する。例えば、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部１９に滴下し、乾燥させる。このスリット部１９を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第３の試薬層２２をより正確な位置に配置することができる。これにより、第３の作用極１２および第３の対極１６上に第３の試薬層２２が形成される。
本発明において、スペーサの材質は、特に制限されず、例えば、絶縁基板と同様の材料が使用できる。また、スペーサの大きさは、特に制限されず、例えば、全長５〜１００ｍｍ、幅２〜５０ｍｍ、厚み０．０１〜１ｍｍであり、好ましくは、全長７〜５０ｍｍ、幅３〜２０ｍｍ、厚み０．０５〜０．５ｍｍであり、より好ましくは、全長１０〜３０ｍｍ、幅３〜１０ｍｍ、厚み０．０５〜０．２５ｍｍである。この例のスペーサには、血液導入のための流路となるＩ字形状の切欠部が形成されているが、その大きさは、例えば、全長０．５〜８ｍｍ、幅０．１〜５ｍｍ、好ましくは、全長１〜１０ｍｍ、幅０．２〜３ｍｍ、より好ましくは、全長１〜５ｍｍ、幅０．５〜２ｍｍである。この切欠部は、例えば、レーザーやドリル等で穿孔して形成してもよいし、スペーサの形成時に、切欠部が形成できるような金型を使用して形成してもよい。前記スペーサの材質および大きさ並びに切欠部については、後述の実施例２〜６においても同様である。
本発明において、カバーの材質は、特に制限されない。例えば、絶縁基板と同様の材料が使用できる。カバーの血液を導入するための流路の天井部に相当する部分は、親水処理されることがさらに好ましい。親水処理としては、例えば界面活性剤を塗布する方法、プラズマ処理などによりカバー表面に水酸基、カルボニル基、カルボキシル基などの親水性官能基を導入する方法等がある。また、試薬層上にレシチン等の界面活性剤からなる層を形成してもよい。カバーの大きさは、特に制限されない。例えば、全長５〜１００ｍｍ、幅３〜５０ｍｍ、厚み０．０１〜０.５ｍｍであり、好ましくは、全長１０〜５０ｍｍ、幅３〜２０ｍｍ、厚み０．０５〜０.２５ｍｍであり、より好ましくは、全長１５〜３０ｍｍ、幅５〜１０ｍｍ、厚み０．０５〜０．１ｍｍである。カバーには空気孔が形成されていることが好ましく、形状は、例えば、円形、楕円形、多角形等である。その大きさは、例えば、最大直径０．０１〜１０ｍｍ、好ましくは、最大直径０．０５〜５ｍｍ、より好ましくは、最大直径０．１〜２ｍｍである。この空気孔は、例えば、レーザーやドリル等で穿孔して形成してもよいし、カバーの形成時に、空気抜き部が形成できるような金型を使用して形成してもよい。前記カバーの材質および大きさ並びに空気孔については、後述の実施例２〜６においても同様である。
さらに、このセンサは、絶縁基板、スペーサおよびカバーをこの順序で積層し、一体化することで製造できる。前記３つの部材は、接着剤あるいは熱融着等で貼り合わせることにより一体化される。前記接着剤としては、例えば、エポキシ系接着剤、アクリル系接着剤、ポリウレタン系接着剤、また熱硬化性接着剤（ホットメルト接着剤等）、ＵＶ硬化性接着剤等が使用できる。これについても、後述の実施例２〜６において同様である。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず、専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極１５と液検知電極１４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１．０Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極１３を作用極、第１の対極１５を対極として、第１の作用極１３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極１３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは、０．１〜１０秒、より好ましくは、１〜５秒である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第３の作用極１２を作用極、第３の対極１６を対極として、第３の作用極１２に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。本実施例では、第３の電極系の作用極および対極の双方にメディエータが存在するので、前記妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が大きくなり、この結果、妨害物質量の測定をより高精度で行うことができる。
（ステップ４：血球量の測定）
第２の作用極１７を作用極、第２の対極１１を対極として、第２の作用極１７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖである。印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。
（ステップ５：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ４で測定した血球量により、ステップ２で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
図４、図５および図６に、本発明の血液成分測定用センサのその他の例を示す。図４は、前記センサの分解斜視図であり、図５は断面図であり、図６は平面図であり、前記三図において、同一部分には同一符号を付している。この例のセンサは、実施例１のセンサの第２の電極系の対極を第１の電極系若しくは第３の電極系のいずれかの電極若しくはそれらの電極の組合せと共用したものである。このように、電極を共用することで、血液を導入するための流路をより短くすることが可能となり、検体である血液の必要量をより少なくすることができる。また、前記電極の共用により、試薬層の数も２つに減らすことができる。
図示のように、このセンサは、絶縁基板３０１の上に、第１の作用極３３と第１の対極３５とからなる第１の電極系、第２の作用極３７、第３の作用極３２と第３の対極３６とからなる第３の電極系、および液検知電極３４が形成されている。前記第１の電極系上には、第１の試薬層４３が、前記第３の電極系上には、第３の試薬層４２が配置されている。前記第１の試薬層４３は、グルコースデヒドロゲナーゼ等の酸化還元酵素、フェリシアン化カリウム等のメディエータを含み、任意成分として、酵素安定化剤、結晶均質化剤等を含む。前記第３の試薬層４２は、フェリシアン化カリウム等のメディエータを含み、任意成分として、酵素安定化剤、結晶均質化剤等を含む。前記絶縁基板３０１の上には、一方の端部（図において右側端部）を残してスペーサ３０２を介しカバー３０３が配置されている。このセンサには、各電極（３２〜３７）に血液を導入するために、絶縁基板３０１、スペーサ３０２およびカバー３０３から成る流路４４が形成されている。この流路４４の先端は、センサの他方の端部（図において左側端部）まで延伸しており、外部に対し開口することで血液供給口となっている。前記６個の電極（３２〜３７）は各々リードと連結し、これらのリードは、前記一方の端部側（図において右側端部）に延びており、リードの先端はカバーに覆われずに露出している。前記カバー３０３において、流路４４の右側端部に対応する部分には、空気孔４５が形成されている。
前記第１の試薬層４３は、次のようにして形成する。例えば、グルコースデヒドロゲナーゼを０．１〜５Ｕ／センサ、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、マルチトールを１〜５０ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部４０に滴下し、乾燥させる。このスリット部４０を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第１の試薬層４３をより正確な位置に配置することができる。これにより、第１の作用極３３および第１の対極３５上に第１の試薬層４３が形成される。前記乾燥は、例えば、自然乾燥でも温風を用いた強制乾燥でもよいが、高温過ぎると酵素が失活するおそれがあるので、５０℃前後の温風を用いることが好ましい。
前記第３の試薬層４２は、次のようにして形成する。例えば、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部３９に滴下し、乾燥させる。このスリット部３９を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第３の試薬層４２をより正確な位置に配置することができる。これにより、第３の作用極３２および第３の対極３６上に第３の試薬層４２が形成される。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず、専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極３５と液検知電極３４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１.０Ｖ、好ましくは、０．１〜０.８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極３３を作用極、第１の対極３５を対極として、第１の作用極３３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極３３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは、０．１〜１０秒、より好ましくは、１〜５秒である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第３の作用極３２を作用極、第３の対極３６を対極として、第３の作用極３２に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。
（ステップ４：血球量の測定）
第２の作用極３７を作用極、第３の作用極３２を対極として、第２の作用極３７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。このステップ４は、一連のステップの最後に実施されることが好ましい。なお、本実施例では第３の作用極３２を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の作用極３３単独、第１の対極３５単独、第３の対極３６単独、第３の作用極３２と第３の対極３６の組合せ、第１の作用極３３と第１の対極３５との組合せとしてもよい。
血球量の測定を最後に行う理由は、次の通りである。血球量の測定を血液成分量や妨害物質量の測定より先に実施すると、対極として用いる電極上には、最初は酸化状態のメディエータ（例えば、フェリシアン化カリウム）が配置されているが、血球量の測定によって、還元状態のメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）が生成してしまう。その後に血液成分量や妨害物質量の測定を実施すると、生成された還元状態のメディエータがバックグランドノイズとなり測定値に誤差を与えてしまうためである。
（ステップ５：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ４で測定した血球量により、ステップ２で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
図７に、本発明の血液成分測定用センサのさらにその他の例を示す。図７は、前記センサ電極パターンの平面図であり、図６の電極パターンにおいて第３電極系の対極を第１電極系のいずれかの電極若しくはそれらの電極の組合せと共用したものである。それ以外のセンサ構成、使用部材、試薬層構成、センサ製造方法等は実施例２と同様である。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極３５と液検知電極３４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１．０Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極３３を作用極、第１の対極３５を対極として、第１の作用極３３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極３３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは、０．１〜１０秒、より好ましくは、１〜５秒である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第３の作用極３２を作用極、第１の作用極３３を対極として、第３の作用極３２に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。なお、本実施例では第１の作用極３３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極３５単独、第１の作用極３３と第１の対極３５との組合せとしてもよい。
なお、第１の作用極３３若しくは第１の作用極３３と第１の対極３５との組合せを対極とした場合には、このステップ３は、血液成分量の測定を実施した後に行うことが好ましい。妨害物質量の測定を血液成分量の測定の後に行う理由は、次の通りである。妨害物質量の測定を血液成分量の測定より先に実施すると、対極として用いる電極上には、最初は酸化状態のメディエータ（例えば、フェリシアン化カリウム）が配置されているが、妨害物質量の測定によって、還元状態のメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）が生成してしまう。この還元状態のメディエータが血液成分量測定のための第１の作用極３３上に拡散してしまうと、これが血液成分量の測定時にバックグランドノイズとなり測定値に誤差をあたえてしまうためである。
但し、第１の対極３５を単独で対極として用いた場合には、血液成分量の測定前に、このステップ３を実施してもよい。この理由は、第１の対極３５上に生成する還元状態のメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）が、第１の作用極３３上に拡散するほどの量ではないため、バックグランドノイズとなりにくいからである。
（ステップ４：血球量の測定）
第２の作用極３７を作用極、第３の作用極３２を対極として、第２の作用極３７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。このステップ４は、一連のステップの最後に実施されることが好ましい。なお、本実施例では第３の作用極３２を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の作用極３３単独、第１の対極３５単独、第１の作用極３３と第１の対極３５との組合せとしてもよい。
血球量の測定を最後に行う理由は、実施例２で述べた理由と同様である。
（ステップ５：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ４で測定した血球量により、ステップ２で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
図８、図９および図１０に、本発明の血液成分測定用センサのさらにその他の例を示す。図８は、前記センサの分解斜視図であり、図９は断面図であり、図１０は平面図であり、前記三図において、同一部分には同一符号を付している。この例のセンサは、実施例３のセンサの第３の作用極上に配置された第３の試薬層を取り除いたものである。図示のように、このセンサは、絶縁基板５０１の上に、第１の作用極５３と第１の対極５５とからなる第１の電極系、第２の作用極５７、第３の作用極５２、および液検知電極５４が形成されている。前記第１の電極系上には、第１の試薬層６３が配置されている。前記第１の試薬層６３は、グルコースデヒドロゲナーゼ等の酸化還元酵素、フェリシアン化カリウム等のメディエータを含み、任意成分として、酵素安定化剤、結晶均質化剤等を含む。前記絶縁基板５０１の上には、一方の端部（図において右側端部）を残してスペーサ５０２を介しカバー５０３が配置されている。このセンサには、各電極（５２〜５５、５７）に血液を導入するために、絶縁基板５０１、スペーサ５０２およびカバー５０３から成る流路６４が形成されている。この流路６４の先端は、センサの他方の端部（図において左側端部）まで延伸しており、外部に対し開口することで血液供給口となっている。前記５個の電極（５２〜５５、５７）は各々リードと連結し、これらのリードは、前記一方の端部側（図において右側端部）に延びており、リードの先端はカバーに覆われずに露出している。前記カバー５０３において、流路６４の右側端部に対応する部分には、空気孔６５が形成されている。
前記第１の試薬層６３は、次のようにして形成する。例えば、グルコースデヒドロゲナーゼを０.１〜５Ｕ／センサ、フェリシアン化カリウムを１０〜２００ｍＭ、マルチトールを１〜５０ｍＭ、タウリンを２０〜２００ｍＭ含む水溶液を円形のスリット部６０に滴下し、乾燥させる。このスリット部６０を設置することで、滴下された水溶液の拡がりを抑制することができ、第１の試薬層６３をより正確な位置に配置することができる。これにより、第１の作用極５３および第１の対極５５上に第１の試薬層６３が形成される。前記乾燥は、例えば、自然乾燥でも温風を用いた強制乾燥でもよいが、高温過ぎると酵素が失活するおそれがあるので、５０℃前後の温風を用いることが好ましい。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず、専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極５５と液検知電極５４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１.０Ｖ、好ましくは、０.１〜０.８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極５３を作用極、第１の対極５５を対極として、第１の作用極５３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極５３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは、０．１〜１０秒、より好ましくは、１〜５秒である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第３の作用極５２を作用極、第１の作用極５３を対極として、第３の作用極５２に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。なお、本実施例では第１の作用極５３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極５５単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
なお、第１の作用極５３若しくは第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せを対極とした場合には、このステップ３は、血液成分量の測定を実施した後に行うことが好ましい。妨害物質量の測定を血液成分量の測定の後に行う理由は、実施例３で述べた理由と同様である。
（ステップ４：血球量の測定）
第２の作用極５７を作用極、第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。第１の作用極５３を対極として用いた理由は、次の通りである。血液成分量測定後の第１の作用極５３上には、酸化状態のメディエータ（例えば、フェリシアン化カリウム）が支配的に存在する。このため、これを血球量測定のための対極として用いた場合、対極での電解還元反応が律速過程になることを抑制することができるためである。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。このステップ４は、一連のステップの最後に実施されることが好ましい。なお、本実施例では第１の作用極５３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極５５単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
血球量の測定を最後に行う理由は、実施例２で述べた理由と同様である。
（ステップ５：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ４で測定した血球量により、ステップ２で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
図１１に、本発明の血液成分測定用センサのさらにその他の例を示す。図１１は、前記センサ電極パターンの平面図であり、図１０の電極パターンにおいて第３の作用極を第２の作用極と共用したものである。それ以外のセンサ構成、使用部材、試薬層構成、センサ製造方法等は実施例４と同様である。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極５５と液検知電極５４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１．０Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極５３を作用極、第１の対極５５を対極として、第１の作用極５３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極５３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは０．１〜１０秒、より好ましくは１〜５秒である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第２の作用極５７を作用極、第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。なお、本実施例では第１の作用極５３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極５５単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
なお、第１の作用極５３若しくは第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せを対極とした場合には、このステップ２は、血液成分量の測定を実施した後に行うことが好ましい。妨害物質量の測定を血液成分量の測定の後に行う理由は、実施例３で述べた理由と同様である。
（ステップ４：血球量の測定）
第２の作用極５７を作用極、第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。第１の作用極５３を対極として用いる理由は、実施例４と同様である。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。このステップ４は、一連のステップの最後に実施されることが好ましい。なお、本実施例では第１の作用極５３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極５５単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
血球量の測定を最後に行う理由は、実施例２で述べた理由と同様である。
（ステップ５：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ４で測定した血球量により、ステップ２で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
この例では、実施例５と同様に図１１に示すセンサを用い、さらに電極前処理を行う。
このセンサを用いた血糖値測定は、例えば、次のようにして実施される。まず専用のランセットで指先等を穿刺し、出血させる。一方、前記センサを専用の測定装置（メータ）にセットする。出血した血液に、測定装置にセットしたセンサの血液供給口を接触させ、毛細管現象により血液をセンサ内部に導入する。このセンサによる分析は、次のステップにより行われる。
（ステップ１：検体（血液）の検知）
第１の対極５５と液検知電極５４の両電極間に電圧を印加することにより、血液の導入を検知する。血液検知に用いられる電極の組合せは、決してこれに限定されるものではない。血液の導入を確認後、以降のステップを開始する。ステップ１での印加電圧は、例えば、０．０５〜１.０Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖである。
（ステップ２：電極前処理）
第２の作用極５７を作用極とし、第１の対極５５を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することで、第２の作用極５７の表面を清浄化する。ステップ２での印加電圧は、０．０１〜１Ｖの範囲であることが好ましく、より好ましくは、０．０１〜０．５Ｖの範囲であり、印加時間は、例えば、０．００１〜３０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。この前処理を実施することで、前記第２の作用極５７の表面が清浄化され、より精度の高い妨害物質量の測定が可能となる。本ステップ２は、後述のステップ４（グルコースの測定）と同時、あるいはステップ４の後に実施してもよい
工程簡略化や全体の測定時間短縮の観点からは、このステップ２は、妨害物質量や血球量測定前なら、最も効率のよいタイミングで実施可能である。
（ステップ３：妨害物質量の測定）
第２の作用極５７を作用極、第１の対極５５を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することにより、妨害物質の電解酸化反応に基づく電流が検出される。この結果に基づいて妨害物質量を測定する。この妨害物質量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電流と妨害物質量との検量線から求めた妨害物質量を使用してもよいし、検出された電流をそのまま使用してもよい。ステップ３での印加電圧は、例えば、０．０１〜１Ｖ、好ましくは、０．０１〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。なお、本実施例では第１の対極５５を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の作用極５３単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
なお、第１の作用極５３若しくは第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せを対極とした場合には、このステップ３は、血液成分量の測定を実施した後に行うことが好ましい。妨害物質量の測定を血液成分量の測定の後に行う理由は、実施例３で述べた理由と同様である。ただし、本実施例６のように、第１の対極５５を単独で対極として用いた場合には、血液成分量の測定前に、このステップ３を実施してもよい。この場合は、第１の対極５５上に生成する還元状態のメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）が、第１の作用極３３上に拡散するほどの量ではないため、バックグランドノイズとなりにくいからである。
（ステップ４：グルコースの測定）
血液中のグルコースと酸化還元酵素とを一定時間反応させた後、第１の作用極５３を作用極、第１の対極５５を対極として、第１の作用極５３に電圧を印加する。酵素反応により第１の作用極５３上に生じた還元状態のメディエータを酸化し、その酸化電流を検出する。前記グルコースと酸化還元酵素との反応時間は、例えば、０〜６０秒、好ましくは、１〜３０秒、より好ましくは、２〜１０秒である。ステップ２での印加電圧は、例えば、０．０５〜１Ｖ、好ましくは、０．１〜０．８Ｖ、より好ましくは、０．２〜０．５Ｖであり、印加時間は、例えば、０．０１〜３０秒、好ましくは、０．１〜１０秒、より好ましくは、１〜５秒である。
（ステップ５：血球量の測定）
第２の作用極５７を作用極、第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７に電圧を印加することにより、血球量に依存する電解電流を検出できる。この結果に基づき血球量を測定する。この血球量は、グルコース測定時の補正に使用される。この補正では、予め作成された電解電流と血球量との検量線から求めた血球量を使用してもよいし、検出された電解電流をそのまま使用してもよい。ステップ４での印加電圧は、例えば、１〜１０Ｖ、好ましくは、１〜５Ｖ、より好ましくは、２〜３Ｖであり、印加時間は、例えば、０．００１〜６０秒、好ましくは、０．０１〜１０秒、より好ましくは、０．０１〜５秒である。このステップ４は、一連のステップの最後に実施されることが好ましい。なお、本実施例では第１の作用極５３を対極としたが、本発明はこれには限定されない。第１の対極５５単独、第１の作用極５３と第１の対極５５との組合せとしてもよい。
血球量の測定を最後に行う理由は、実施例２で述べた理由と同様である。
（ステップ６：血液成分量の補正）
ステップ３で測定した妨害物質量、およびステップ５で測定した血球量により、ステップ４で得られたグルコース量を補正する。この補正は、予め作成した検量線（検量テーブルを含む）に基づき行うことが好ましい。補正されたグルコース量は、測定装置に表示若しくは記憶される。
実施例１〜６では、血液成分測定の一例として血中グルコース濃度の測定について述べたが、本発明は、それに限定されるものではなく、前に述べたように、乳酸、コレステロールのような他の血液成分の測定にも有用である。
また、実施例１〜６では、いくつかの電極パタ−ンを示したが、本発明は、それらに限定されることはない。用途・条件等に応じて適宜変更可能である。
（参考例１）
図１、図２および図３に示す構造のセンサを作製した。第１の試薬層２３は、グルコースデヒドロゲナーゼ（１〜５Ｕ）、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調整した試薬液を円形スリット部２０に滴下した後、乾燥させることにより作製した。また、第２の試薬層２１および第３の試薬層２２は、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調製した試薬液を各円形スリット部１８および１９上に滴下した後、乾燥させることにより作製した。
このセンサを用いて、妨害物質量に対する応答電流の測定を行った。易酸化性妨害物質の一例としてアスコルビン酸を用い、０、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬのアスコルビン酸を添加した血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第３の電極系に流れる電流を測定した。第３の作用極１２への印加電圧０．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
次に、同じセンサを用いて、血球量に対する応答電流の測定を行った。血球量を２５％、４５％および６５％に調整した３種類の血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第２の電極系に流れる電解電流を測定した。第３の作用極３２を対極として、第２の作用極１７への印加電圧２．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
（参考例２）
図４、図５および図６に示す構造のセンサを作製した。第１の試薬層４３は、グルコースデヒドロゲナーゼ（１〜５Ｕ）、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調整した試薬液を円形スリット部４０に滴下した後、乾燥させることにより作製した。また、第３の試薬層４２は、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調製した試薬液を各円形スリット部３９上に滴下した後、乾燥させることにより作製した。
このセンサを用いて、妨害物質量に対する応答電流の測定を行った。易酸化性妨害物質の一例としてアスコルビン酸を用い、０、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬのアスコルビン酸を添加した血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第３の電極系に流れる電流を測定した。第３の作用極３２への印加電圧０．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
次に、同じセンサを用いて、血球量に対する応答電流の測定を行った。血球量を２５％、４５％および６５％に調整した３種類の血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第２の電極系に流れる電解電流を測定した。第２の作用極３７への印加電圧２．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
（参考例３）
図７に示す構造のセンサを作製した。第１の試薬層４３は、グルコースデヒドロゲナーゼ（１〜５Ｕ）、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調整した試薬液を円形スリット部４０に滴下した後、乾燥させることにより作製した。また、第３の試薬層４２は、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調製した試薬液を各円形スリット部３９上に滴下した後、乾燥させることにより作製した。
このセンサを用いて、妨害物質量に対する応答電流の測定を行った。易酸化性妨害物質の一例としてアスコルビン酸を用い、０、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬのアスコルビン酸を添加した血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第３の電極系に流れる電流を測定した。第１の作用極３３を対極として、第３の作用極３２への印加電圧０．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
次に、同じセンサを用いて、血球量に対する応答電流の測定を行った。血球量を２５％、４５％および６５％に調整した３種類の血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第２の電極系に流れる電解電流を測定した。第３の作用極３２を対極として、第２の作用極３７への印加電圧２．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
（参考例４）
図８、図９および図１０に示す構造のセンサを作製した。第１の試薬層６３は、グルコースデヒドロゲナーゼ（１〜５Ｕ）、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調製した試薬液を円形スリット部６０上に滴下した後、乾燥させることにより作製した。
このセンサを用いて、妨害物質量に対する応答電流の測定を行った。易酸化性妨害物質の一例としてアスコルビン酸を用い、０、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬのアスコルビン酸を添加した血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第３の電極系に流れる電流を測定した。第１の作用極５３を対極として、第３の作用極５２への印加電圧０．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
次に、同じセンサを用いて、血球量に対する応答電流の測定を行った。血球量を２５％、４５％および６５％に調整した３種類の血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第２の電極系に流れる電解電流を測定した。第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７への印加電圧２．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
（参考例５）
図１１に示す構造のセンサを作製した。第１の試薬層６３は、グルコースデヒドロゲナーゼ（１〜５Ｕ）、フェリシアン化カリウム（６０ｍＭ）、タウリン（８０ｍＭ）を、ＣＭＣ水溶液（０．１ｗｔ％）に溶解して調製した試薬液を各円形スリット部６０上に滴下した後、乾燥させることにより作製した。
このセンサを用いて、妨害物質量に対する応答電流の測定を行った。易酸化性妨害物質の一例としてアスコルビン酸を用い、０、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬのアスコルビン酸を添加した血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第３の電極系に流れる電流を測定した。第１の作用極５３を対極として、第３の作用極５２への印加電圧０．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
次に、同じセンサを用いて、血球量に対する応答電流の測定を行った。血球量を２５％、４５％および６５％に調整した３種類の血液試料を準備した。これら３つの血液試料を用いて、第２の電極系に流れる電解電流を測定した。第１の作用極５３を対極として、第２の作用極５７への印加電圧２．５Ｖ、印加時間３秒の条件下で測定を実施した。
参考例１〜５の妨害物質量に対する応答電流の測定結果を図１２のグラフに示す。図１２からわかるように、妨害物質量を反映した応答電流を検出することができた。
参考例１〜５の血球量に対する応答電流の測定結果を、図１３〜１７に示す。図１３〜１７において、（ａ）は、印加電圧（Ｖ）に対する応答電流値（μＡ）の経時的変化を表すグラフであり、（ｂ）は、印加電圧（Ｖ）に対する感度差の経時変化のグラフである。図示のように、参考例１〜５のセンサによれば、その感度差が電圧印加時間に依存せず、血球量を反映した応答電流を明確に検出することができた。
本発明の血液成分の測定方法は、妨害物質量および血球量を高精度かつ高信頼性で測定し、これに基づいて血液成分量を補正するため、血液成分の測定を高精度かつ高信頼度で実施することができる。従って本発明は、グルコース等の血液成分の測定に有用である。
１１ 第２の対極
１２、３２、５２ 第３の作用極
１３、３３、５３ 第１の作用極
１４、３４、５４ 液検知電極
１５、３５、５５ 第１の対極
１６、３６ 第３の対極
１７、３７、５７ 第２の作用極
１８、１９、２０、３９、４０、６０ 円形スリット部
２１ 第２の試薬層
２２、４２ 第３の試薬層
２３、４３、６３ 第１の試薬層
２４、４４、６４ 流路
２５、４５、６５ 空気孔
１０１、３０１、５０１ 絶縁基板
１０２、３０２、５０２ スペーサ
１０３、３０３、５０３ カバー

Claims (27)

  1. メディエータの存在下、血液成分を酸化還元酵素で酸化還元し、その際に生じる酸化還元電流を作用極および対極を有する第１の電極系で検出し、前記電流値を前記血液成分量に換算する血液成分量測定工程と、前記血液成分量を血液中の血球量で補正する血球量補正工程と、前記血液成分量を血液中の妨害物質量で補正する妨害物質量補正工程とを有し、
    前記血球量補正工程は、作用極および対極を有する第２の電極系を準備し、前記第２の電極系のうち、作用極上にはメディエータを配置せず、対極上にはメディエータを配置し、前記第２の電極系に、前記電極系上に接するスペーサに形成された長さ０．５ｍｍ〜８ｍｍおよび幅０．１ｍｍ〜５ｍｍの切欠部からなる流路から血液を導入し、この状態で前記第２の電極系に電圧を印加し、これにより前記第２の電極系に流れる酸化還元電流を検出し、この電流値を前記血球量に換算し、この値を基にして前記血液成分量を補正する工程であり、
    前記妨害物質補正工程は、作用極および対極を有する第３の電極系を準備し、前記第３の電極系に、前記電極系上に接するスペーサに形成された長さ０．５ｍｍ〜８ｍｍおよび幅０．１ｍｍ〜５ｍｍの切欠部からなる流路から血液を導入し、この状態で前記第３の電極系に電圧を印加し、これにより前記第３の電極系に流れる酸化還元電流を検出し、この電流値を前記妨害物質量に換算し、この量を基にして前記血液成分量を補正する工程である血液成分の測定方法。
  2. 前記第３の電極系のうち、少なくとも対極上にメディエータが存在することを特徴とする請求項１記載の血液成分の測定方法。
  3. 前記第１の電極系、前記第２の電極系および前記第３の電極系の作用極および対極の少なくとも一つを、他のいずれかの電極と共用する請求項１または２に記載の血液成分の測定方法。
  4. 前記血液成分量測定工程を実施した後に、前記血球量補正工程を行う請求項１〜３のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
  5. 前記妨害物質補正工程を実施した後に、前記血球量補正工程を行う請求項１〜３のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
  6. 前記妨害物質量の測定の前に、前記第３の電極系を前処理するための電圧を、前記第３の電極系に印加することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
  7. 前記電極前処理のために、前記第３の電極系の作用極に印加する電圧が、前記第３の電極系の対極に対して、０．０１〜１Ｖの範囲である請求項６記載の血液成分の測定方法。
  8. 前記妨害物質量の測定のために、前記第３の電極系の作用極に印加する電圧が、前記第３の電極系の対極に対して、０．０１〜１Ｖの範囲である請求項１〜７のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
  9. 前記切欠部が、長さ１ｍｍ〜５ｍｍおよび幅０．５ｍｍ〜２ｍｍである請求項１に記載の方法。
  10. 血液成分を酸化還元し、その反応による酸化還元電流を電極で検出することにより前記血液成分を測定するためのバイオセンサであって、第１の分析部、第２の分析部および第３の分析部を有し、前記第１の分析部は、第１の電極系を有し、前記第２の分析部は、第２の電極系を有し、前記第３の分析部は、第３の電極系を有し、前記バイオセンサは、前記第１の電極系、前記第２の電極系および前記第３の電極系上に接するスペーサを有し、前記スペーサには、前記作用極と前記対極へ血液を導入するための流路となる切欠部が形成され、前記切欠部は、長さ０．５ｍｍ〜８ｍｍおよび幅０．１ｍｍ〜５ｍｍであり、前記第１の電極系上には、少なくとも前記血液成分を基質とする酸化還元酵素とメディエータとが配置され、前記第１の分析部において、メディエータの存在下、前記血液成分を前記酸化還元酵素で酸化還元し、電圧を印加した際に生じる酸化還元電流を前記第１の電極系で検出して前記血液成分を測定し、前記第２の分析部において、前記第２の電極系は、作用極および対極を有し、前記第２の電極系のうち、作用極上には、メディエータが配置されておらず、対極上にメディエータが配置されており、前記第２の電極系に前記血液を導入し、この状態で前記第２の電極系に電圧を印加し、これにより前記第２の電極系に流れる酸化還元電流を検出することにより前記血液中の血球量を測定し、前記第３の分析部において、前記第３の電極系は、作用極および対極を有し、前記第３の電極系に前記血液を導入し、この状態で前記第３の電極系に電圧を印加し、これにより前記第３の電極系に流れる酸化還元電流を検出することにより前記血液中の妨害物質量を測定するバイオセンサ。
  11. 前記第３の電極系のうち、少なくとも対極上にメディエータが存在することを特徴とする請求項１０記載のバイオセンサ。
  12. 血液を導入するための流路を有しており、前記流路の一端から供給された血液の流れの最も上流側に前記第２の分析部または前記第３の分析部の作用極が配置され、下流側に他の電極が配置されている請求項１０または１１に記載のバイオセンサ。
  13. 前記流路の最も下流側に、前記第１の分析部が配置されている請求項１２記載のバイオセンサ。
  14. 前記第１の電極系、前記第２の電極系および前記第３の電極系の作用極および対極の少なくとも一つが、他のいずれかの電極と共用される請求項１０〜１３のいずれかに記載のバイオセンサ。
  15. 前記第３の電極系の作用極上に、メディエータが配置されず、前記第２の電極系の作用極と、前記第３の電極系の作用極とが共用される請求項１４記載のバイオセンサ。
  16. 前記第２の電極系の対極および前記第３の電極系の対極の少なくとも一方が、前記第１の電極系のいずれかの電極若しくはそれらの電極の組合せと共用される請求項１５記載のバイオセンサ。
  17. 前記第２の電極系の対極と、前記第３の電極系の作用極とが、互いに共用される請求項１４記載のバイオセンサ。
  18. 前記第３の電極系の作用極と前記第２の電極系の対極とが共用されるとともに、前記第３の電極系の対極が、前記第１の電極系の対極と共用される請求項１４記載のバイオセンサ。
  19. さらに、液検知電極を有し、この液検知電極は、前記各分析部の少なくとも一つよりも後方に位置し、この液検知電極により、前記各分析部の少なくとも一つに血液が導入されたことを検知可能である請求項１０〜１８のいずれかに記載のバイオセンサ。
  20. 前記切欠部が、長さ１ｍｍ〜５ｍｍおよび幅０．５ｍｍ〜２ｍｍである請求項１０〜１９のいずれかに記載のセンサ。
  21. 請求項１０〜２０のいずれかに記載のバイオセンサを用いて血液成分量を測定する測定装置であって、前記血液成分を酸化還元酵素で酸化還元し、その際に生じる酸化還元電流を前記第１の電極系で検出し、前記電流値を前記血液成分量に換算する血液成分量測定手段と、前記血液成分量を血液中の血球量で補正する血球量補正手段と、前記血液成分量を血液中の妨害物質量で補正する妨害物質量補正手段とを有し、前記血球量補正手段は、前記血球量の測定のための第２の電極系を用い、前記血液存在下、前記第２の電極系に電圧を印加して流れる電流を検出し、この電流値を血球量に換算し、この値を基にして前記血液成分量を補正する手段であり、前記妨害物質量補正手段は、前記妨害物質量の測定のための第３の電極系を用い、前記血液存在下、前記第３の電極系に印加して流れる電流を検出し、この電流値を前記妨害物質量に換算し、この量を基にして前記血液成分量を補正する手段である測定装置。
  22. 前記血液成分量測定を実施した後に、前記血球量の測定を行う請求項２１記載の測定装置。
  23. 前記妨害物質量の測定を実施した後に、前記血液中の血球量の測定を行う請求項２１記載の測定装置。
  24. さらに、電極前処理のための電圧を前記第３の電極系の作用極に印加する電極前処理手段を含む請求項２１〜２３のいずれかに記載の測定装置。
  25. 前記電極前処理のための前記第３の電極系の作用極に対する印加電圧が、前記第３の電極系の対極に対して、０．０１〜１Ｖの範囲である請求項２４記載の測定装置。
  26. 前記妨害物質量の測定のために、前記第３の電極系の作用極に印加する電圧が、前記第３の電極系の対極に対して、０．０１〜１Ｖの範囲である請求項２１〜２５のいずれかに記載の測定装置。
  27. さらに、前記液検知電極により、バイオセンサの内部に血液が導入されたことを検知する検知手段を含む請求項２１〜２６のいずれかに記載の測定装置。
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