JP4745233B2 - Thipの製造方法 - Google Patents
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Description
本明細書において使用される単数形の記載は、それが明確に1つを意味する場合を除いて、「1つまたはそれ以上」または「少なくとも1つ」を意味する。
a)式(2)
b)(4)の4級塩を穏やかな還元剤と反応させることにより、式(5)
c)式(5)の化合物を式(6a)
d)(7a)および(7b)の混合物を求核試薬と反応させ、引き続いて酸性化することにより、Y、ZおよびR’ が上述のように定義される式(8a)
e)式(8a)の化合物を酸と反応させ、酸付加塩としてTHIPを得ること、
を含むTHIPの製造方法に関する。
c2)式(5)の化合物を、式(6b)
d2)(7c)および(7d)の混合物を求核試薬と反応させ、引き続き酸性化することにより、W、U’およびRが上述のように定義される式(8b)
e2)式(8b)の化合物を酸と反応させて、酸付加塩としてTHIPを得ること、
をさらに含むTHIPの製造方法に関する。
HPLC解析を以下に記載するような手順に従って行った。
少量のサンプル(0.1 < mg < 1.0)に約1.2 mLの移動相を添加し、完全に溶解するまでサンプルを振とうした。
サンプルを注入し、総面積と同様に所望のピークの面積を測定した。生成物含有率(product assay)を式:
含有率% = サンプル面積/総面積
を用いて計算した。
撹拌している、水/氷(50/50, 1700 mL)におけるメチル 3-ヒドロキシ-イソニコチネート(176 g; 1.15 mol)の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン(127.9 g; 1.84 mol)を添加した。温度を-5 ℃まで下げ、その後に添加の間の温度を5 ℃以下に維持しながらNaOH水溶液(454 mL, 28% w/v)を滴加した。その後、該反応混合物を常温(ambient temperature)で1.5時間撹拌し、引き続き60 ℃に加熱した。この温度において、塩酸水溶液(10 M)を添加することによりpHを5.4に調節すると、多量の沈殿物が生成した。該反応混合物をその後常温で撹拌し、引き続いて5 ℃に冷却した。続いて塩酸水溶液(10 M)を添加することによりpHを4.0に調節し、その後冷却しながら1.5時間撹拌した。結晶をろ過により回収し、水(3 x 100 mL)で洗浄し、フィルター上で乾燥して、その後さらに減圧下および40 ℃で一晩乾燥することにより、3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (169.3 g, 96%; HPLC純度 98%)を白色固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ= 7.55 (1H, d, J=6 Hz); 8.11 (1H, d, J=6 Hz); 8.32 (1H, s); 9.56 (1H, s, ブロードなピーク); 11.50 (1H, s, ブロードなピーク) ppm。
方法A
常温中において水浴で冷却しながら撹拌している、DMF(300 mL)における3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (50 g; 0.32 mol)の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(DCI)を添加した(66.4 g; 0.41 mol)。該反応液を常温で一晩撹拌した。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ= 7.84 (1H, d, J=6 Hz), 8.53 (1H, d, J=6 Hz), 9.08 (1H, s) ppm。
ピリジン(1600 mL)における3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (168 g; 1.09 mol)の懸濁液を、均一に懸濁させるために15分間激しく撹拌し、氷浴上で5 ℃に冷却した。温度を10 ℃以下に維持しながら塩化チオニル(241 g; 2.03 mol)を1時間かけて滴加し、該反応液に関してヒドロキサム酸試験(1MのHClにおける5 %のFeCl3をエタノール中の反応サンプルに添加し、ヒドロキサム酸が存在する場合には赤紫色が生成した)の方法により未反応の開始物質の確認を行った。添加を完全に終了した後に冷却浴を外して、該反応物を1時間かけて常温に温めた。該反応混合物を激しく撹拌している2 kgの氷/水に注ぎ入れ、濃塩酸水溶液(約1.1 L, 10 M)を用いてpHを3に調節した。表題化合物が結晶化され、混合物を氷浴上で2時間撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、減圧下60 ℃で一晩乾燥することにより、イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (123 g, 83 %; HPLC純度 98 %)を白色固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ= 7.84 (1H, d, J=6 Hz), 8.53 (1H, d, J=6 Hz), 9.08 (1H, s) ppm。
撹拌しているイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (50.0 g, 367 mmol)のNMP(100 ml)溶液に、臭化ベンジル(75.4 g, 441 mmol)を迅速に滴加した。この濃い溶液を24時間撹拌した。その後、該混合物をアセトン(1.5 L)に撹拌しながらゆっくりと添加すると、溶液に種結晶が生じた(solution was seeded)。撹拌を室温で30分間継続し、その後さらに1時間氷/水浴上で継続した。該混合物をろ過し、残渣をアセトンで洗浄して、その後に減圧下で乾燥することにより、6-ベンジル-3-ヒドロキシ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イウムブロミド (94.1 g, 83%; HPLC: 純度91%)を白色結晶質固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ= 6.03 (2H, s), 7.4-7.5 (3H, m), 7.6 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=6 Hz), 9.03 (1H, d, J=6 Hz), 10.15 (1H, s) ppm。
撹拌している6-ベンジル-3-ヒドロキシ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イウムブロミド (93 g, 303 mmol)のエタノール/水(500 mL/500 mL)溶液に、温度を35 ℃以下に維持しながらNaBH4 (18.66 g, 494 mmol)を少量ずつ慎重に添加した(添加中の泡に注意)。混合物を24時間撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。合わせたろ液を、全てのエタノールが蒸発するまで減圧下で留去した。固体が沈殿し始めるので、混合物を氷浴上で撹拌しながら30分間冷却した。溶液をろ過し、残渣を冷水で洗浄した。該残渣を乾燥することにより、6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (48.6 g, 70%; HPLC 純度94%)を黄色がかった固体として得た。さらに母液を合わせて留去することで、2回目としてさらに10.3 g (HPLC: 純度97.7%)を得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ= 2.3 (2H, t, J=6 Hz), 2.67 (2H, t, J=6 Hz), 3.45 (2H, s), 3.7 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 11.3 (1H, bs) ppm。
方法A
撹拌している6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (11.5 g, 50 mmol)およびDMAP (0.61 g, 5 mmol)の酢酸エチル(100 mL)溶液に、窒素雰囲気下で(Boc)2O (16.4 g, 75 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を添加した。30分後、DIPEA (4.35 mL, 25 mmol)およびメチルクロロホルメート(7.73 mL, 100 mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。該混合物を氷-水浴中で冷却し、アンモニア水溶液(25% w/v, 120 mL)を添加した。15分後に水相を分離し、塩酸水溶液(10 M)を添加することによりpHを1.0に調節した。この水相を酢酸エチルで2回抽出し、これらの合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で留去した。残渣を気体HBrの酢酸溶液(33% w/v, 30 mL)に溶解し、該混合物を40℃で6時間撹拌した。その後、該混合物を氷-水浴中で冷却し、エタノール(90 mL)を添加した。沈殿物が生じるので、混合物をさらに1時間冷却しながら撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を冷エタノールで洗浄して乾燥することにより、4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール臭化水素酸塩(6.4 g, 58%; HPLC純度>99%)を白色固体として得た。
撹拌している6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (2.3 g, 10 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液に、窒素雰囲気下でDIPEA (2.6 mL, 15 mmol)およびメチルクロロホルメート (2.7 mL, 35 mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。該混合物を氷-水浴上で冷却し、アンモニア水溶液(25 % w/v, 30 mL)を添加した。15分後に水相を分離し、塩酸水溶液(10 M)を添加することによりpHを1.0に調節した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、これらの合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で留去した。残渣を気体HBrの酢酸溶液(33% w/v, 6.3 mL)に溶解し、該混合物を40℃で6時間撹拌した。その後、混合物を氷-水浴上で冷却し、エタノール(25 mL)を添加した。沈殿物が生じるので、混合物をさらに1時間冷却しながら撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を冷エタノールで洗浄して乾燥することにより、4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール臭化水素酸塩 (1.35 g, 58 %; HPLC 純度>99 %)を白色固体として得た。さらに回収することにより0.15 g得ることができ、総収率は68 %になった(HPLC: >純度99 %)。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ= 2.6 (2H, t, J=6 Hz), 3.35 (2H, t, J=6 Hz), 4.3 (2H, s), 9.5 (ca. 2H, bs), ca. 11.6 (ca. 1H, bs) ppm。
Claims (18)
- 以下の段階:
a)式(2)
b)(4)の4級塩をLiBH 4 またはNaBH 4 と反応させることにより、式(5)
c)式(5)の化合物を式(6a)
d)求核試薬と反応させ、引き続いて酸性化し、そして
e)酸と反応させ、酸付加塩としてTHIPを得ること、
を含むTHIPの製造方法。 - 段階a)が極性溶剤中で行われる、請求項1記載の方法。
- 極性溶剤がNMPである、請求項2記載の方法。
- 段階a)の式(3)のアルキル化剤におけるR2およびR3が、H、メチル、エチル、アリル、フェナシル、フェニル、メトキシフェニルから独立して選択され、そしてLがBr、Cl、I、OMsまたはOTsから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 式(3)のアルキル化剤がMeI、EtI、BzBr、p−CH3OC6H4CH2Br、アリルBrおよび対応するメシレート(OMs)およびトシレート(OTs)から選択される、請求項4記載の方法。
- 段階b)における還元がアルコールおよび水において行われる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 段階b)における還元がエタノール水溶液で行われる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 段階c)の式(6a)の試薬において、R’が場合によりC1−12アルキル、C1−12アルコキシまたはアリールで置換されるC1−12アルキル、C1−12アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、XがCl、Br、Iから選択され、YがOまたはSであり、ZがOである、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 段階c)の式(6a)の試薬がC 1−12 アルキルクロロホルメートである、請求項8記載の方法。
- 段階c)の式(6a)の試薬がメチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートである、請求項8記載の方法。
- 段階c)の式(5)の化合物を、最初にt−ブチル−または2,2,2−トリクロロエチルカルボネート/カルバメートのようなカルボネートまたはカルバメートとして保護し、その後に式(6a)の試薬と反応させる、請求項1記載の方法。
- 段階d)における求核試薬が、水溶液または有機溶液中におけるアンモニア水溶液、アミンまたはジアミン、チオール、チオレート、硫化物である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の方法。
- 段階d)における求核試薬がメチルアミンまたはエチレンジアミンである、請求項1〜11のいずれか1つに記載の方法。
- 段階d)において、求核試薬との反応に引き続いて、pHを5以下に調節することによる酸性化が行われる、請求項1〜13のいずれか1つに記載の方法。
- 段階d)において、水溶液中の求核試薬との反応後に、引き続き水相の分離、酸性水溶液を用いる酸性化、そして有機相への抽出を行う、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
- 段階e)が無機酸を用いて行われる、請求項1〜15のいずれか1つに記載の方法。
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