JP4740593B2 - 乾燥微粒子または凍結乾燥した治療薬の経皮デリバリーシステム - Google Patents
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Description
パッチまたはマトリックスは殆ど例外なく、浸透増強剤またはある型の接着層を含み、刺激または浮腫を生じ、患者および皮膚型の違いによって、薬物の取り込みの速度および濃度の不均一が生じることが知られている。
経皮デリバリーが有利であると考えられる、乾燥または凍結乾燥した薬物のデリバリーに有用であるとして、電子輸送またはイオン導入薬物デリバリーデバイスが開示されている。例えば、Alzaの米国特許6,169,920号および6,317,629号はイオン導入薬物デリバリー装置を開示し、Alzaの米国特許5,983,130号はイオン化する薬物に適した電子輸送薬剤デリバリー法と装置を開示している。
本発明は、活性のある乾燥または凍結乾燥した薬剤の経皮デリバリーのための有効なシステムおよび方法に関する。本発明は皮膚を剥離し、活性のある乾燥または凍結乾燥した薬剤を事前処理した皮膚に経皮デリバリーするための装置と方法に関する。
a.少なくとも1つの活性治療剤を含む医薬品溶液または懸濁液を調製することと、
b.前記溶液または懸濁液の少なくとも1つの測定した容量を適切なマトリックスの上に置くことと
c.(b)のマトリックスを(a)の活性治療剤の治療活性を維持する乾燥手段によって乾燥することとを含む、治療活性薬剤を含むプリントパッチの調製法を提供する。
a.少なくとも1つの電極、好適には複数の電極を含む、任意に取り外せる電極カートリッジと、
b.電極が皮膚の近くにある時に、電極の下の領域で、角質層の剥離を可能にする通常、電流または1つ以上のスパークを発生する電気エネルギーを電極に適用するために適合されたコントロールユニットを含むメインユニットとを含む。
本発明はマイクロチャンネルが作られた、処理された皮膚を通して乾燥または凍結乾燥した治療薬、好適には吸湿性の製剤をデリバリーするための配合、方法および製剤技術を提供する。
a.分子のデリバリーはパッチの下のすべての領域を通して起きる。
b.パッチと皮膚の間の界面は疎水性である傾向がある。これによって、薬物分子が、疎水性の1つのマトリックス(パッチ)から他方(SC)へのデリバリーが容易になる。
c.パッチは通常、増強剤を含む。これらの分子の目的は、SCの構造を変え、また分断して、薬物分子のSCマトリックスへの溶解性を高める。増強剤はまた、紅斑、浮腫またはそう痒等の望ましくない副作用の原因でもある。
1.分子のデリバリーは主に、処理した皮膚面積の1%未満を占めるマイクロチャンネルを通して起きる。
2.マイクロチャンネルを通しての薬剤の経皮デリバリー速度は、SCの限られた透過性によって制限されない。
3.配合に増強剤を含める必要はなく、従って皮膚の安全性が改善できる。
本技術分野で知られている安定剤は,例えばグルコース、ガラクトース、ラフィノーズ、セロビオーズ、ゲンチオビオーズ、蔗糖およびトレハローズのような炭化水素、および例えばソルビトールヘキサアセテート,α−グルコースペンタアセテート、β−グルコースペンタアセテート、トレハローズオクタアセテート、トレハローズオクタプロパノエート、蔗糖オクタアセテート、蔗糖オクタプロパノエート、セロビオーズオクタアセテート、セロビオーズオクタプロパノエート、ラフィノーズウンデカアセテートおよびラフィノーズウンデカプロパノエートのような疎水的に誘導体化された炭化水素を含むが、これらに限定されない。組成物はまた、薬物の安定性を増加するためにアミノ酸を含んでも良い。医薬品組成物に添加してもよいアミノ酸にはヒスチジンおよびグルタミン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はペプチドまたは蛋白質および他の水溶性の高い薬物のような、親水性高分子のデリバリーシステムとして、医薬品組成物を含むパッチの使用をはじめて開示する。前処理した新しい皮膚環境に、そのようなパッチを適用後、医薬品組成物はマイクロチャンネルから出る液体に溶解し、ついでマイクロチャンネルを通って体に吸収される。この方法は、高濃度においても皮膚を刺激しない薬物に特に適している。
i. 溶媒および他の賦形剤がないために安定性が改良されている。
ii. 飽和溶液または懸濁液からのデリバリーのために、比較的デリバリー速度が速い。
iii.薬物含有接着型のパッチに適さない敏感な活性物質に対してさえ、貯蔵型パッチの代わりに薄くて便利なパッチの製造が可能である。
iv. 高価な薬剤の非常に少量の使用が可能なため、実際的である。
プリント法は医薬品組成物の少量の液滴を、制御した仕方で均一なライナー上に置く技術を包含する。液滴は急速に乾燥し、医薬品組成物の固体のドットを残す。用量は、溶液または懸濁液中の活性薬剤の濃度、および製造装置の形状とプログラミングによって正確に決定される。治療活性薬剤以外に、医薬品組成物は、溶解度増加剤、安定剤およびポリマーのような他の物質を有利に含んでもよい。
本目的に適したライナーは、正確な穴を有する多種類のライナーである。基本的に、ライナーは治療活性物質の溶液中に漬けるか浸漬され、ついで通気乾燥または凍結乾燥または他の適した乾燥又は蒸発法で乾燥される。ライナー上に適用される治療活性物質の溶液の量は、ライナー自身の構造、およびその化学的特性および表面特性によって決められる。
医薬品粉末の適用の基本的方法は、処理する部位に粉末を直接適用することである。1つの実施形態によれば、粉末のスポットが追加の接着層によって、新しい皮膚環境に取り付けられた柔らかい平坦なシートにはめ込まれる。別法として、シート自身が自己粘着性であっても良い。2番目の実施形態では、粉末が水溶性フィルムでカプセル化される。粉末カプセルは粉末をウェルの列を含む水溶性フィルム上に分布し、ウェルを満たし、過剰な粉末を取り除くことによって調製できる。次いで、シートを同様のシートで覆い、両方のシートのウェルが同じ位置にあるようにする。別法として、水溶性シート中の孔を平坦な水溶性フィルムのシートで覆う。次いで粉末パッチを、平坦なシートまたはウェルを含むシートのいずれかが、新しい皮膚環境に面するように、皮膚に取り付けることができる。平坦なシートはまた、非溶解性裏当てライナーで作られてもよい。
本発明のシステムは更に、薬剤の経皮デリバリーを増強するための装置を含む。本発明の原理に従って、当該装置は乾燥または凍結乾燥した治療薬が、それを通って効率的にデリバリーされる新しい皮膚環境を作るために用いられる。
最近の発明は、本発明のシステムを使用する乾燥または凍結乾燥した治療薬で処理する方法を提供する。一般的な実施形態では、新しい皮膚環境を形成する手順は皮膚の上に少なくとも1つのマイクロチャンネルを作る装置を置く段階を含む。好適には、マイクロチャンネルを作るに先立って、処理部位を滅菌アルコールで消毒する。好適には処理の前にその部位を乾燥する。
本質的に、プリントパッチは市販の適した裏当てライナーの最上部に予め定められたパターンで、rhGHの溶液の正確な、少量の液滴をスポットすることによって調製した。これは本明細書において、これを室温で乾燥後の「プリント」と云う。
GENOTROPIN(登録商標)を脱イオン水に溶解して、8.8mg/mlから17.6mg/mlの各種濃度のrhGHの溶液を調製した。各溶液を100μlのシリンジに移し、シリンジからの泡を取り除いた。
必要量のrhGHを有するパッチの調製のために、各液滴の容量を溶液中のrhGHの濃度に従って計算し、それに対応して1つの液滴のプリントあたりに必要なシリンジのプランジャーの変位を調整した(0.035−0.105mmの範囲が0.09−0.18μlに相当する)。この変位の範囲を、プリントを制御する基本プログラムにフィードした。ついで、裏当て層フィルム(DOW BLF2080(登録商標),The Dow Chemical, MI, USA)を、平坦な金属ブロック上に、輝いた側を上に平坦に置いた。rhGH溶液を含むシリンジをXYZ投与機械に搭載し、ついで、これが、裏当てライナー上に、測定したrhGHの液滴を置いた。液滴は数分以内に連続的に乾燥を開始することに注目すべきである。プリント液滴の144のドットの列が形成されると、新しい列のプリントを新しい位置上で開始した。この手順に従って、5.5x1.6”の裏当てライナー上に、6つの列を形成することが可能であった。プリント144のドットの列(例えば図8)の2x2cm2の切片を、4°Cで密閉バイアル中で保存した。
本実験の目的は、医薬品活性粉末が、ライナー上に均一に分散した、パッチを作ることである。この実験では、ライナーとしてポリエステルスクリーンを用いた。10μlのrhGH溶液(18.5μg/μl)を通気乾燥後、ポリエステルスクリーン(45のメッシュと39%の開放領域)のピース(15x15mm2,7.7mg)上に適用して、粉末rhGHパッチを調製した。各製剤について、この手順を5回繰り返した。図1は、スクリーン上に分散された0.5mgのrhGHを含むスクリーンを示す。この図は、この製剤で大部分のrhGH粉末が均一に分布しているよりも、むしろグリッドの縁部に位置していたことを示す。
材料と方法
動物:Harlan USA labsで下垂体切除されたSprague Dawley雄ラット(250g)。
下垂体切除によって生じる障害を最小化するために、ラットを、到着から試験開始まで、チロキシンナトリウム塩(GlaxoGmbH,Bad Oldesole,GermanyのELITROXIN(登録商標))とHYDROCORTISONEで処理した。
試験薬剤:GENOTROPIN(登録商標)(rhGHおよびマニトール)の乾燥分画を経皮適用に用いた。この分画を低アレルギー性透明医用テープ(Emergency Medical Products Inc.,USAのKendall Cirity(登録商標))上に、下記に特定した用量で広げ、経皮パッチとして直接皮膚上に置いた。皮下処理には、再溶解GENOTROPIN(登録商標)を用いた。
実験の設定:餌と飲料(0.45%のNaCl水溶液)を自由摂取させた24匹のラットを4群(各群6匹)に分けた。
群1:ViaDerm処理皮膚上の〜0.8mg/ラットrhGH経皮パッチ
群2:健全な皮膚上の〜0.8mg/ラットrhGH経皮パッチ
群3:rhGHの皮下注射、150μg/ラット(0.33ml/ラット)
群4:無処理
ViaDermパラメーター:破裂長さ−500μ秒、開始振幅−250V,破裂数−5および部位あたり適用−2(200マイクロポア/cm2)
採血:麻酔したラットの尾端からt=0,2,4,6,12および24時間の6時点で採血した(20mg/ラット ケラミン、筋肉内)
血清分析:血清中のrhGHをrhGH特異性Elisa kit(DSL−10−1900;Diagnostic Systems Laboratories, TX,USA)を用いて検出した。このキットは内因性ラットGHは検出しない。IGF−1はRIAプロトコール(Endocrine、Vol.16, no.1, 1−6,October 2001)に従って、検出した。この検出プロトコールを用いて、内因性GHで規制されているIGF−1の合成と、外因性GHで規制されているIGF−1の合成とを識別することは困難である。
1.血清中のrhGH
血清中のrhGHの平均濃度を図6にプロットする。群1(ViaDerm+rhGH)は、投与後4時間にピークがある平均的な特徴を示した。このピークは低く、SC群(群3)のrhGHの最大濃度よりも遅れて達成された。群2(rhGH無処理/健全な皮膚)と群4(無処理)は、予想どおり無視できる血清中rhGH濃度を示した。群3(皮下注射)では、6ラット中の5ラットが、注射2時間後にピーク濃度がある通常の注射の特徴を示し、6番目のラットは4時間後に示した。rhGHは、すべてのラットの血清中で類似したパターンで減少したが、平均値はViaDermで処理した群で見られた変動よりも大きな変動を示した。
AUCは曲線下面積として定義され、ng*hr/mlの単位で表される。生物学的利用率は、次式に従ってSC値に対して相対的に計算した:(AUC群/用量群)/(AUCSC/用量SC)・100=生物学的利用率(%)
ViaDerm処理群(群1)−AUCの絶対値:3052μg/hr/ml、0.1grhGHに対して正規化したAUC値:381.6μg/hr/ml
SC群(群3)−AUCの絶対値:1692μg/hr/ml、0.1grhGHに対して正規化したAUC値:1128μg/hr/ml
これらの計算によると、ViaDerm処理群は、SC群と比べて33.8%の生物学的利用値を示した。AUC値は、低用量のrhGHを用いて改善され、次の実施例に示すように、プリントパッチを用いてパッチ内の広がりの均一性が増加した。
血清中のIGF−1の平均濃度を図7にプロットする。群1(ViaDerm+rhGH)は、rhGHの活性の増加を示す、IGF−1の上昇が、ViaDerm+rhGH粉末パッチシステムを用いて維持されることを示した。最大平均濃度が処理後12時間で見られ、各ラットについて、処理後6−12時間の間で見られた。群2(rhGH単独)は、処理期間を通して低いIGF−1濃度を示した。この結果は、この群の血清中のrhGHの低濃度と一致する。群3(皮下注射)は、平均してすべてのラットおよびそれぞれの個々のラットに、処理12時間後にピーク濃度がある予期したIGF−1の上昇を示した。これらの結果は、ViaDerm+rhGH群(図7)でIGF−1濃度と類似していた。群4(無処理)は、処理期間を通して予想したIGF−1の低濃度を示し、rhGHに対して得られた結果を確認した。
材料と方法
この実施例に適用される材料と方法は、以下の点を除き、実施例3のそれらと類似している。
a)動物は処理開始前10日までだけ、ELTROXIN(登録商標)とヒドロコーチゾンで処理された。
b)試験薬剤は、0.15mg/パッチと0.5mg/パッチの2用量でのrhGHのプリントパッチであった。パッチはその上に、GENOTROPIN(登録商標)の液滴が均一に置かれる裏当てライナー(The Dow Chemical Conpany,MI,USAのDOW BLF2080(登録商標))から構成された。すべてのパッチは1.4x1.4cm2の面積に144の液滴を含んだ。プリントパッチは、裏当てライナー上に2cmx2cmで、厚さが300μmの(湿った)糊(DURO−TAK(登録商標)3872516;National Starch&Chemical Pty Ltd, NSW,Australia)の固定パッチで皮膚に取り付けられた。
c)実験の設定は各3ラットの2群であった。
群1:ViaDerm+1つの0.15mgプリントパッチで処理
群2:ViaDerm+1つの0.5mgプリントパッチで処理
1.プリントパッチ
プリントパッチは、rhGHの2つの用量、0.15mgと0.5mgで作られた。代表的なプリントパッチ(図8A)とパッチ内の個々のプリントドット(図8B)の概観は、比較的均一な分布を示した。同じ生産ロットからのパッチをHPLCで分析し、予想される量に関してパッチ当たりのrhGHの実際の量を測定した。0.15mgのプリントパッチ中のrhGHの濃度は、予想よりも2−9%高く、0.5mgのプリントパッチ中では、予想よりも10−19%高いことが判った。
TEWLの結果は、設定の範囲内、即ち処理前のTEWL濃度は8.5g/h/m2未満で、ViaDerm処理前後のTEWLの差は、18g/h/m2よりも高かった。
0.1mgのrhGHの投与に正規化した代表的なAUC値を図10に示す。ここで、100%はSC注射を意味する。先述の、および最近の実施例中のrhGHで処理された各群のAUC値は次の通りであった。
a)群1(ViaDerm+0.15mgプリントパッチ):AUCの絶対値:1594μg/hr/ml、0.1grhGHに対して正規化したAUC値:1063μg/hr/ml。
b)群2(ViaDerm+0.5mgプリントパッチ):AUCの絶対値:6563μg/hr/ml、0.1grhGHに対して正規化したAUC
値1313μg/hr/ml。
c)群3(0.15mg/ラットのSC注射):AUCの絶対値:1692μg/hr/ml、0.1grhGHに対して正規化したAUC値:1128μg/hr/ml。
装置と材料
ViaDermマイクロチャンネル装置を用いた。これらの試験で用いた微小電極列の密度は、100微小電極/cm2であった。デバイスを同じ場所に2回適用し、従って、マイクロチャンネルの密度は200/cm2であった。皮膚は330vの印加電圧、100kHzの周波数、2回の破裂、700マイクロ秒の破裂時間で処理され、電流の制限はなかった。
雄のモルモット(500−800グラム、Dunkin Harlan laboratories Ltd. Israel)と雄のラット(350−400グラム、Sprague Dawley,Dunkin Harlan laboratories Ltd. Israel)に70:30の比率の10%ケタミンと2%キシラジン溶液1ml/kgをIP注入で前治療した。イソフルオランスとハロタンガスで麻酔を維持した。腹部の毛を注意深く剃り、イソプロピルアルコールで洗浄した。30分後、皮膚の健全性をチェックするために、経上皮水分損失測定(TEWL,Dermalab Cortex Tchnlogy、Hadsund Denmark)を実施した。上述の条件でViaDerm装置を用いて、皮膚のマイクロチャンネル形成した。ついで、再度TEWLを測定し、操作を制御した。処理した皮膚をrhGHパッチで覆い、適用後、予め決めた時間に、モルモットに予め挿入した頚動脈カニューレまたはラットの尾部から採血した。血清を遠心分離し、Elisa、 kit(DSL−10−1900,Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster, Texas, USA)によってrhGHを分析した。rhGHの経皮デリバリーを、皮下のhGHのデリバリーと比較した。
1.ラットにおける経皮デリバリーと生物学的利用率
ViaDerm処理した皮膚上にhGHプリントパッチを経皮適用後の、ラット血清中の組み換えhGH血中濃度を図11Aに示す。75−300μgのパッチ濃度で、用量依存性rhGH血中特性が観察された。より高い濃度のhGHの投与によって、その血中濃度の顕著な増加がなかったので、300μgの最高有効量が最適と思われる(図11A参照)。
ViaDerm処理した皮膚上にhGHプリントパッチの経皮適用後の、モルモット血漿中の組み換えhGH血中濃度を図11Bに示す。ラットと同様、50−300μgのパッチ濃度で、用量依存性rhGH血中特性が見られた。より高いhGH濃度の投与によって、血漿濃度の顕著な増加がなかったので(図11B参照)、モルモットでも300μgの最高有効量が最適と認められた(図11B参照)。
装置と材料
ViaDerm装置を用いた。これらの試験で用いた微小電極列の密度は、100微小電極/cm2であった。デバイスを同じ場所に2回適用した。従って、マイクロチャンネルの密度は200/cm2であった。皮膚は、330vの印加電圧、100kHzの周波数、2回の破裂、700マイクロ秒の破裂時間で処理され、電流の制限はなかった。
インスリンを含むプリントパッチを、rhGHのプリントパッチに記載したように調製した(実施例1参照)。
パッチの適用48時間前、雄ラット(300−325、Sprague Dawley, Harlan laboratories Ltd., Israel)に餌を与えず、水を自由に与えた。糖尿病を誘発するために、パッチの適用24時間前に、ストレプトゾトシン(55mg/kg、クエン酸緩衝液中0.1M,pH4.5)を腹腔内投与した。ストレプトゾトシン注入24時間後、血糖値が300mg/dlを超え、尿糖が陽性で、尿ケトンが陰性であればラットは糖尿病と考えた。70:30の比率の10%ケタミンと2%キシラジン溶液1ml/kgをIP注入で前治療した。イソフルオランスとハロタンガスで麻酔を維持した。腹部の毛を注意深く剃り、イソプロピルアルコールで洗浄した。30分後、皮膚の健全性をチェックするために、経上皮水分損失測定(TEWL,Dermalab Cortex Tchnlogy、Hadsund,Denmark)を実施した。上述の条件でViaDerm装置を用いて、皮膚のマイクロチャンネル形成を行った。ついで、再度TEWLを測定し、操作を制御した。処理した皮膚をLipso(Humalog(登録商標))とRegular(Humilin(登録商標))の1.5IUのインスリンパッチで覆った。0.4IUのSC注入を、陽性対照に用いた。適用後、0,2,4および6時間に、ラットの尾端から採血し、血糖値を測定した。
糖尿病ラットにおける生物活性
糖尿病ラットのマイクロチャンネル形成皮膚に、インスリンプリントパッチの適用後の血中糖濃度を図12に示す。Humalog(登録商標)とHumilin(登録商標)プリントパッチ間に血中糖濃度の差はなかった。パッチの適用3時間後、糖濃度は、SCおよびプリントパッチ実験群とも、約400mg/dlから約70mg/dlに減少した。糖濃度は、インスリンのSC投与4時間後に増加を始め、6時間後に約200mg/dlの濃度に達したが、糖濃度はパッチ適用4時間後、減少を続け、6時間後に約30mg/dlの濃度に達した。正常ラットの血糖濃度は、100−200mg/dlの範囲であることに留意すべきである。従ってこれは、SC注入と類似の効果を得るためには、糖尿病ラットに対して、プリントパッチ中のインスリンの最適用量は1.5IU未満でなければならないことを示唆する。従って発明者らの所見は、糖尿病ラットにおけるインスリン投与の新しい、効率的な、痛みのない方法を示す。
経皮薬物デリバリーを目的とするパッチは、延長された使用期限に亘って長期の安定性を示すことが有利である。パッチ上にプリントされるrhGHの最適の配合を見つけるために、実施例1に記載したように、プリントパッチ上にrhGHを多様な配合中で調製し、ついで各rhGHのプリントパッチ中のrhGHの安定性を、複数の貯蔵温度でチェックした。
市販のrhGH、GENOTROPIN(登録商標)(5.3mg/16IU,Pharmacia Stockholm, Sweden)の多様な配合を次のように調製した:すべての配合は200μgのrhGHを含んだ。蔗糖、D(+)トレハローズ、プルロニック127、Tween 20,ヒト血清アルブミン、PEG6000,ヒスチジンおよびポロキサマー188が多様な配合で賦形剤として用いられた。各種の賦形剤をrhGHと混合し(混合比については表3参照)、ついで実施例1に記載したように、Dowフィルム裏当てライナー(DOW BLF 2080(登録商標)、3mm)にプリントし、包装した。多様なrhGHパッチは−18°C,4°CおよびRTで保存した。
安定性試験は、局法の方法(欧州局法、4版、2002、ソマトロピン01/2002:0951、p1937−1939)に従って行った。0,1,2および3ヶ月の時点で、rhGHを燐酸緩衝液(0.025mM)に抽出し、溶液のrhGH量および高分子量蛋白質の凝集物および2量体の存在を分析した。高分子量蛋白質の凝集物および2量体の分析は、TSKゲルG2000SWx1(30cmxΦ7.8mm、5μm)およびPre−column−TSKゲル(6cmxΦ6mm)を用いて、サイズ排除(SE)HPLCで行った。移動層は燐酸/2−プロパノール溶液(0.063M緩衝燐酸pH7.0 97容量、および2−プロパノール3容量)で、検出は214nmで行った。溶液はまた、他の不純物と分解物について、C4カラムとpH7.5の0.05MのTris塩酸緩衝液の移動層を用いる逆相(RF)HPLCで分析した。分解物の検出は220nmで行った。
雄のモルモット(500−800グラム、Dunkin Harlan laboratories Ltd., Israel)に70:30の比率の10%ケタミンと2%キシラジン溶液1ml/kgをIP注入で前治療した。イソフルオランスとハロタンガスのいづれかで麻酔を維持した。腹部の皮膚の毛を注意深く剃り、イソプロピルアルコールで洗浄した。30分後、皮膚の健全性をチェックするために、経上皮水分損失測定(TEWL,Dermalab Cortex Tchnlogy、Hadsund,Denmark)を実施した。次の条件でViaDerm装置を用いて皮膚のマイクロチャンネル形成を行った:皮膚は330vの印加電圧、100kHzの周波数、2回の破裂、700マイクロ秒の破裂時間で処理され、電流の制限はなかった。この試験に用いた微小電極列の密度は、100微小電極/cm2であった。デバイスを同じ場所に2回適用した。従って、マイクロチャンネルの密度は200/cm2であった。ついで、再度TEWLを測定し、操作を制御した。処理した皮膚を、rhGHプリントパッチで覆い、適用1,2,4,6,9,12および15時間後の時点で、モルモットに予め挿入した頚動脈カニューレから採血した。血清を遠心分離し、Elisa、 kit(DSL−10−1900,Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster, Texas, USA)によってrhGHを分析した。添加剤を含まぬ、プリントパッチ中のrhGHの経皮デリバリーを、蔗糖またはトレハローズを含むプリントパッチ中のrhGHのデリバリーと比較した。
安定性
パッチ中のrhGH量と不純物および分解物の量の分析の間には、高い相関性が見られた。添加剤を含まぬrhGHを含むプリントパッチの安定性の結果を、表3に纏める。表3に示したように、−18°Cで3ヶ月貯蔵後、抽出した溶液中に認められた2量体と凝集物の量は顕著でなく(0.1%)、他の不純物と分解物の濃度は、僅か1.2%であった。プリントパッチの4°Cおよび22°Cでの貯蔵によって、許容レベル(表3参照)未満である不純物と分解物の僅かな生成があった。これらの安定性の所見は、添加剤を含まない、rhGHを含むプリントパッチの好適な貯蔵温度は、4°Cであることを示唆する。
ViaDerm処理したモルモットの皮膚を通すrhGHのデリバリーを図13に示す。図13に示すように、添加剤を含まない、プリントパッチ中でのrhGHのデリバリー後、および蔗糖を含むプリントパッチ中でのrhGHのデリバリー後に類似した生物学的利用率が認められた。トレハローズを賦形剤として含むプリントパッチ中でのrhGHのデリバリーでは、rhGHの生物学的利用率の顕著な減少は認められなかった(図13)。rhGHの配合における蔗糖およびトレハローズの使用が、rhGHの生物学的利用率を妨げず、rhGHの安定性を増加したので、これらの所見は、rhGHの配合に糖を含めることが有利なことを示す。
本明細書に記載した前臨床および臨床試験で、マイクロチャンネルを作るために使用されたViaDerm装置は、米国特許第6,148,232号およびWO02/085451およびWO02/092163に開示されている。要約すると、ViaDermは以下を含む:
1.RF電流を発生する、コントロールユニットを含む再使用可能なメインユニット
2.メインユニットの端部に取り付けられた微小電極の列を含む、使い捨ての電極カートリッジ(図15)
材料と方法
被験者:ViaDerm性能を10名の男性と10名の女性の合計10名の健常ボランティアで実施した試験で評価した。本試験は、適正な臨床試験の実施基準(GLP)の下で、臨床試験受託機関であるClinRxで行った。各被験者は、ある処理が異なる被験者に適用されるか、および/または異なる施設で各被験者に適用されるように無作為な仕方で、10の処理を受けた。
a.安全性の評価
紅斑が、ViaDermで処理された部位、および24時間パッチで覆われた部位に認められた。この紅斑は、パッチを取り除いた24時間後に消失した。無処理の隣接部位には紅斑は認められなかった。紅斑の最大平均値は、表5による非常に僅かな紅斑のために、0.81であった。別の適用部位は、類似した刺激スコアを示した。
疼痛スコアは、0−50mmの範囲内であった。被験者あたりの疼痛スコアは、10回のViaDerm適用の平均であった。平均値(処理の部位あたり)は、2.1mmから7.02mmの範囲であった。これらの値は、無視しうると考えられた。
Claims (26)
- 乾燥親水性医薬組成物を含むプリントパッチであって、該プリントパッチは乾燥前に溶液又は懸濁液として処方された親水性医薬組成物を含み、該溶液又は懸濁液は制御した仕方で均一な非接着性のライナー上に置かれている、上記プリントパッチ。
- 前記プリントパッチが、裏当て層、接着層及び微細孔ライナー層から選択される少なくとも1つの層を更に含む、請求項1記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が少なくとも1つの親水性の治療上有効な薬剤を含む請求項1記載のプリントパッチ。
- 前記親水性の治療上有効な薬剤が、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、成長因子、ホルモン、及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項3記載のプリントパッチ。
- 前記親水性の治療上有効な薬剤がヒト成長ホルモンである請求項3記載のプリントパッチ。
- 前記親水性の治療上有効な薬剤がヒトインスリンである請求項3記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が、少なくとも1つの追加の親水性薬剤を更に含む、請求項1記載のプリントパッチ。
- 前記親水性薬剤がマンニトールである請求項7記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物がヒト成長ホルモン及びマンニトールを含む請求項7記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が安定剤を更に含む請求項7記載のプリントパッチ。
- 前記安定剤が、炭水化物、アミノ酸及びポリマーから選択される、請求項10記載のプリントパッチ。
- 前記炭水化物が、蔗糖及びトレハロースから選択される二糖である、請求項11記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が、ヒト成長ホルモン、マンニトール及び蔗糖を含む、請求項10記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が、ヒト成長ホルモン、マンニトール及びトレハロースを含む、請求項10記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が、抗酸化剤、緩衝剤及び保存剤から選択される少なくとも1つの成分を更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプリントパッチ。
- 前記親水性の治療上有効な薬剤がカルシトニンである請求項3記載のプリントパッチ。
- 前記カルシトニンがサケのカルシトニンである請求項16記載のプリントパッチ。
- 前記親水性の治療上有効な薬剤が、副甲状腺ホルモン(PTH)又はそのフラグメントである、請求項3記載のプリントパッチ。
- 前記PTHが、ヒトPTH又はそのフラグメントである、請求項18記載のプリントパッチ。
- 前記ヒトPTHフラグメントが、ヒトPTHのアミノ酸配列1〜34からなるヒトPTH(1−34)である、請求項19記載のプリントパッチ。
- 前記乾燥親水性医薬組成物が、ヒトPTH(1−34)、酢酸及びトレハロースを含む、請求項15記載のプリントパッチ。
- 乾燥親水性医薬組成物からの活性治療剤の経皮デリバリーのためのシステムであって、
患者の皮膚を通した活性治療剤の経皮デリバリーを促進するための装置であって、患者の皮膚上の1つの領域に少なくとも1つのマイクロチャンネルを発生させることができる装置と、
請求項1〜21のいずれか一項に記載のプリントパッチと、
を含む、上記システム。 - 患者の皮膚を通した治療上有効な薬剤の経皮デリバリーを促進するための装置を含む請求項22記載のシステムであって、該装置が
a.少なくとも1つの電極を含む電極カートリッジと、
b.電極が皮膚に近接しているときに、電気エネルギーが電極に供給され、通常、電流又は1つ以上のスパークを発生させ、電極の下の領域内の角質層の剥離を起こすことを可能にし、それによって少なくとも1つのマイクロチャンネルを発生させるように適合されたコントロールユニットを含むメインユニットと、
を含む、上記システム。 - 前記電極カートリッジが取り外し可能である請求項23記載のシステム。
- 前記電極カートリッジが、均一な形状と大きさの複数のマイクロチャンネルを発生させることができる複数の電極を含む、請求項23記載のシステム。
- 前記電気エネルギーが無線周波数のものである請求項23記載のシステム。
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