JP4734505B2 - マイクロリアクター及びそれを用いた接触反応方法 - Google Patents

Description

本発明は、基質と気体との接触反応に利用できる、マイクロリアクター及びそれを用いた接触反応方法に関する。

不均一系触媒を用いる接触水素化反応、所謂、接触還元反応は化学工業の最も重要なプロセスの一つであり、芳香族ニトロ化合物や不飽和結合の水素化や水素化分解による脱ベンジル化反応など広く利用されているが、しばしば収率の低下や反応の進行の遅れなどが認められる。これらの問題点は、触媒表面（固相）−溶液（液相）−水素ガス（気相）（以下、固相−液相−気相反応又は３相系接触還元反応と呼ぶ。）の各層間の接触面積を増大させることにより改善されるため、激しく攪拌したり、水素ガスを細かい泡として吹き込むなどの工夫が試みられてきた。
通常の反応容器（以下、適宜、フラスコ反応と呼ぶ。）による接触水素化反応では、系内に水素ガス、溶媒蒸気、高活性な金属触媒が共存するため発火や爆発が生じる可能性がある。

一方、近年、マイクロリアクターを用いる有機合成が急速に発展しつつある。マイクロリアクターは、ガラスなどの不活性材料にその大きさが数〜数百μｍのマイクロ流路（以下、適宜マイクロチャンネルと呼ぶ。）を有する微小反応器の総称である。マイクロリアクターの反応器は小さいので、厳密な温度コントロールを容易に行うことができる。したがって、マイクロリアクターを用いる合成反応では、単位体積あたりの表面積が大きいため、
（１）界面での反応効率が高い、
（２）分子拡散による混合が効率的、
（３）温度制御が容易などの利点を有している。
このように、マイクロリアクターによる合成反応は通常の反応容器による合成反応よりも反応時間が早く、取り扱う薬液も微少量で済むためにコストが低く、新規な化合物や薬品のために開発用反応器として注目されている。本発明者らによる非特許文献１には、マイクロリアクター内での気体−液体−固体の三相系水素化反応が速やかに進行することが報告されている。

一方、新しい反応媒体としての超臨界流体に関する研究が近年盛んに行われている。このような超臨界流体としては、超臨界二酸化炭素や超臨界水が挙げられる。超臨界二酸化炭素は気体と液体の中間の性質を有し、気体とも液体とも混じる性質がある。このため、超臨界二酸化炭素を用いれば、反応後に二酸化炭素は蒸発してしまうので、生成物が単離された状態で得られる。

非特許文献２においては、超臨界二酸化炭素を媒体とするフローシステムが報告されている。非特許文献３においては、超臨界二酸化炭素中に生成させたマイクロエマルジョンをマイクロリアクターとして用いることが報告されている。非特許文献４及び５においては、超臨界水を媒体として用いるマイクロリアクター中での化学反応が報告されている。

J. Kobayashi, Y. Mori, K. Okamoto, R. Akiyama, M. Ueno, T. Kitamori, and S. Kobayashi, Science, Vol.304, pp.1305-1308 (2004) M. G. Hitzler, M. Poliakoff, Chem. Commun., pp.1667-1668 (1997) N. Kometani, Y. Toyoda, K. Asami, Y. Yonezawa, Chem. Lett., pp.682-683 (2000) M. Sasaki, T. Adschiri, K. Arai, J. Agric. Food Chem. Vol.51, pp.5376-5381 (2003) Y. Ikushima, M. Sato, Chem. Eng. Sci.,Vol.59,pp.4895-4901 (2004) R. Akiyama and S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc., Vol.125, pp.3412-3413 (2003)

しかしながら、これまでに超臨界二酸化炭素を媒体として用いるマイクロリアクター内での化学反応例は知られておらず、不均一系触媒を用いた固相−超臨界流体相との２相系接触反応をマイクロリアクターにより効果的に実現できていない。

本発明は、上記課題に鑑み、基質と気体との接触反応を超臨界流体相と固相の二相系で短時間で収率良く行うことができる、マイクロリアクター及びそれを用いた接触反応方法を提供することを目的としている。

上記目的を達成するため、本発明のマイクロリアクターの第１の構成は、マイクロチャンネルと、基質と基質と反応する気体と超臨界流体との混合物をマイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、マイクロチャンネルは、流路を有し流路の内壁に固相となる金属触媒又は金属錯体触媒を担持しており、金属触媒又は金属錯体触媒が高分子に取り込まれた触媒であり、高分子に取り込まれた触媒が、高分子表面の基を介して、流路の内壁表面の基又はスペーサーにある基との共有結合により流路の内壁に担持されており、超臨界流体供給部は、超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、基質と反応する気体を収容する気体収容部と、基質を収容する基質収容部と、を有し、超臨界流体の原料及び気体を基質収容部へ導入して原料を加圧及び加温して気体と基質と超臨界流体との混合物とし、混合物をマイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、基質及び気体の反応を金属触媒又は金属錯体触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする。
本発明のマイクロリアクターの第２の構成は、マイクロチャンネルと、基質及び基質と反応する気体を混合した超臨界流体をマイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、マイクロチャンネルは、流路を有し流路の内壁に固相となる金属触媒又は金属錯体触媒を担持しており、金属触媒又は金属錯体触媒が高分子に取り込まれた触媒であり、高分子に取り込まれた触媒が、高分子表面の基を介して、流路の内壁表面の基又はスペーサーにある基との共有結合により流路の内壁に担持されており、超臨界流体供給部は、超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、基質と反応する気体を収容する気体収容部と、基質を収容する基質収容部と、基質収容部へ超臨界流体の原料を送出する送液ポンプと、基質収容部の入口側及び出口側に設けた第１及び第２の弁と、を有し、回収部は、マイクロチャンネルの流路を通過する基質と気体と超臨界流体との混合物の圧力を調整する背圧調整部と反応生成物を回収する回収容器とを有し、第１の弁を開いて超臨界流体の原料及び気体を基質収容部へ導入して基質収容部内で超臨界流体の原料を加圧及び加温して気体と基質と超臨界流体との混合物とし、混合物を第２の弁を開いてマイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、基質及び気体の反応を金属触媒又は金属錯体触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする。
上記構成によれば、基質と、基質と反応する気体と、の反応を金属触媒又は金属錯体触媒で促進する２相系接触反応により短時間で収率よく行うことができるマイクロリアクターを提供できる。

また、本発明のマイクロリアクターの第３の構成は、マイクロチャンネルと、基質及び基質と反応する気体を混合した超臨界流体をマイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、マイクロチャンネルは、流路を有し流路の内壁に固相となる金属触媒又は金属錯体触媒を担持しており、金属触媒又は金属錯体触媒が高分子に取り込まれた触媒であり、高分子に取り込まれた触媒が、高分子表面の基を介して、流路の内壁表面の基又はスペーサーにある基との共有結合により流路の内壁に担持されており、超臨界流体供給部は、超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、基質と反応する気体を収容する気体収容部と、超臨界流体の原料を加圧及び加温し超臨界流体とするオートクレーブと、オートクレーブへ超臨界流体の原料を送出する送液ポンプと、基質を収容する基質収容部と、原料及び気体のオートクレーブへの導入を制御する第１の弁と、気体と混合した超臨界流体のオートクレーブから基質収容部への導入を制御する第２の弁と、基質と気体と超臨界流体との混合物のマイクロチャンネルへの送出を制御する第３の弁と、を有し、回収部は、マイクロチャンネルの流路を通過する超臨界流体の圧力を調整する背圧調整部と反応生成物を回収する回収容器とを有し、第１の弁を開いて超臨界流体の原料及び気体をオートクレーブへ導入して超臨界流体の原料を超臨界流体とし、第２の弁を開いて気体を混合した超臨界流体を基質収容部へ導入して基質と気体と超臨界流体との混合物を作り、第３の弁を開いて混合物をマイクロチャンネルへ送出し、混合物をマイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、基質及び気体の反応を金属触媒又は金属錯体触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする。
上記構成において、好ましくは、流路の内壁表面の基はシラノール基であり、スペーサーはシラノール基とＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合により共有結合している。好ましくは、高分子表面の基はエポキシ基であり、スペーサにある基はエポキシ基と結合する官能基で修飾されている。
上記構成によれば、超臨界流体の原料として例えば液体を用い、この液体原料をオートクレーブにより超臨界流体とすることができる。このため、マイクロリアクターへの超臨界流体の供給及びその圧力制御などを容易に行うことができ、マイクロリアクターを小型化することができる。

マイクロリアクターは、さらに制御部を有し、制御部は、基質及び基質と反応する気体と超臨界流体との混合物を、マイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度、かつ、所定の流量で連続的に流すように制御する。この構成によれば、マイクロリアクターの送液ポンプなどが制御部により制御される。このため、マイクロリアクターの制御を精度良く行うことができる。

本発明は、流路の内壁に固相となる金属触媒又は金属錯体触媒を担持し、流路に超臨界流体を流すマイクロリアクターを用いた接触反応方法であって、金属触媒又は金属錯体触媒が高分子に取り込まれた触媒であり、高分子に取り込まれた触媒が、高分子表面の基を介して、流路の内壁表面の基又はスペーサーにある基との共有結合により流路の内壁に担持されており、超臨界流体に基質及び基質と反応する気体とを混合し、基質及び基質と反応する気体の反応を金属触媒又は金属錯体触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする。
上記構成において、好ましくは、流路の内壁表面の基はシラノール基であり、スペーサーはシラノール基とＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合により共有結合している。好ましくは、高分子表面の基はエポキシ基であり、スペーサにある基はエポキシ基と結合する官能基で修飾されている。
この構成によれば、基質の２相系接触反応による反応を短時間で収率よく行うことができる。

上記構成において、好ましくは気体は水素であり、超臨界流体は超臨界二酸化炭素であり、基質が２相系接触反応により還元される。これにより、被還元物質となる基質の２相系接触反応による水素化反応及び水素分解反応を短時間で収率よく行うことができる。

上記構成において、金属触媒又は金属錯体触媒は、好ましくは高分子に取り込まれている。金属触媒は、好ましくは、パラジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、モリブデン、ルテニウム、ロジウム、タングステン、オスミウム、イリジウム、白金のいずれかである。
上記構成において、金属錯体触媒は、好ましくは、パラジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、モリブデン、ルテニウム、ロジウム、タングステン、オスミウム、イリジウム、白金のいずれかの金属錯体触媒である。
これらの触媒によれば、マイクロリアクターのマイクロチャンネルの内壁部に触媒を担持して、２相系接触還元反応を短時間で行うことができる。さらに、生成物と触媒との分離や触媒の回収などの煩雑な操作も不要となる上、長時間の連続運転が可能である。

本発明のマイクロリアクターによれば、被還元物質の水素化などの反応を短時間にしかも収率よく実施することができる。例えば、１秒以内で水素化反応がほぼ定量的に進行する。このため、従来のマイクロリアクター内での三相系水素化反応での反応時間の２分以内よりも大幅に速い。
超臨界流体として、超臨界二酸化炭素を用いた場合には、反応後は蒸発してしまうので、生成物が単離された状態で得られる。このため、様々な基質に対して適用可能である。マイクロリアクターを構成する反応容器や触媒は、繰り返し使用及び連続使用することが可能である。

本発明のマイクロリアクターを用いた接触還元反応方法においては、被還元物質、気体等の原料とその供給や撹拌などに必要な電気などの動力の消費量が極めて小さいので、従来の反応容器を用いた反応に比べて低コストである。したがって、薬剤やファインケミカルの探索などに必要な２相系接触還元反応などを低コストで行うことができる。

本発明の実施の形態に用いるマイクロリアクターの構成を模式的に示す図である。 図１のＹ−Ｙ線に沿う部分断面図である。 混合物が通過するマイクロチャンネルの流路を示す断面図である。 ＰＩ触媒をマイクロチャンネルに担持させるための工程を模式的に示す図である。 ＰＩ触媒をマイクロチャンネルに担持させるための別の工程を模式的に示す図である。 本発明の実施の形態に用いるマイクロリアクターの構成の変形例を模式的に示す図である。 実施例１〜６の基質、水素化反応による反応生成物及び収率を示す図である。

符号の説明

１，４０：マイクロリアクター
２，３：基板
４：流路
４ａ：流路の入力部
４ｂ：流路の出力部
４ｃ：流路の内壁
４ｄ：流路の表面基と触媒のスペーサー
５：流路の表面に担持（固定）された触媒
５ａ：マイクロカプセル化された触媒（ＰＩ触媒）
６：基質と基質と反応する気体と超臨界流体とからなる混合物
１０：マイクロチャンネル
２０，５０：超臨界流体供給部
２１：基質収容部
２２：液体収容部（液化二酸化炭素ボンベ）
２２ａ：液化二酸化炭素
２３：気体収容部（水素ボンベ）
２３ａ：気体（水素）
２４：第１の弁
２５，３１：配管
２６：送液ポンプ（ＨＰＬＣポンプ）
２７：第２の弁
３０：回収部
３２：背圧調整器
３３：回収容器
４２：オートクレーブ
４３：第２の弁
４４：第３の弁

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。
図１は本発明の実施の形態に用いるマイクロリアクターの構成を模式的に示す図で、図２は図１のＹ−Ｙ線に沿う部分断面図である。マイクロリアクター１は、マイクロチャンネル１０と、このマイクロチャンネル１０に超臨界流体を供給する超臨界流体供給部２０と、マイクロチャンネル１０での反応生成物を回収する回収部３０と、を備えている。

図２に示すように、マイクロチャンネル１０は、不活性材料であるガラスなどからなる基板２，３と、基板２に蛇行して設けられる流路４と、流路４の表面に固定すなわち担持された触媒５と、から構成されている。この流路４は、エンドミルなどの工具による研削やマスクを用いたエッチングにより、その断面が矩形や半円形状に刻設される。この流路４が設けられた基板２は、同じ大きさの流路を刻設しない基板３と対向するようにして超臨界流体供給部２０から供給される超臨界流体が漏れないように密着固定されている。流路４を刻設する基板２及び対向させる基板３は、超臨界流体、被還元物質である原料（以下、適宜、基質とも呼ぶ）などに侵されない材料であればよく、ガラスの他には樹脂や金属などの材料でもよい。

超臨界流体供給部２０は、基質と、基質と反応する気体とが混合された超臨界流体を、マイクロチャンネル１０に供給する。基質は、基質収容部２１に収容されている。気体は基質と反応するものであれば何れでもよい。このような気体としては、水素，酸素，一酸化炭素などが挙げられる。超臨界流体としては、例えば、超臨界二酸化炭素や超臨界水などが挙げられる。この基質収容部の入口２１ａには超臨界流体の原料収容部２２及び基質と反応する気体収容部２３が、第１の弁２４を介して配管２５により接続されている。以下の説明においては、気体は水素、超臨界流体は超臨界二酸化炭素として説明する。この場合には、超臨界流体の原料収容部２２は液化二酸化炭素ボンベとし、気体収容部２３は水素ボンベとする。

液化二酸化炭素ボンベ２２は、送液ポンプ２６を介してステンレス製チューブなどの配管２５ａ，２５ｂにより第１の弁２４に接続されている。液化二酸化炭素ボンベ２２内から送出される液化二酸化炭素２２ａの流量が、送液ポンプ２６により精密に制御される。この送液ポンプ２６としては、液化二酸化炭素２２ａの高圧に耐え圧力変動がなく、一定の流速で送出できるポンプを用いればよい。例えば、高速液体クロマトグラフィに使用される所謂ＨＰＬＣポンプを好適に用いることができる。

水素を収容しているボンベ２３は、配管２５ｃ、第１の弁２４、配管２５ｄにより基質収容部２１へ接続されており、図示しない圧力調整器により基質収容部２１へ供給する水素２３ａの圧力を調整している。そして、基質収容部の出口２１ｂが、配管２５ｅ、第２の弁２７、配管２５ｆによりマイクロチャンネルの流路入力部４ａに接続されている。

基質収容部２１としての容器内には基質が収容されていて、第１の弁２４が開くと、液化二酸化炭素２２ａ及び水素２３ａが導入される。基質収容部２１において、液化二酸化炭素２２ａを超臨界二酸化炭素とするように加温及び加圧がされる。本発明においては、超臨界二酸化炭素は、臨界温度（Ｔｃ＝３１℃）と臨界圧力（Ｐｃ＝７．４ＭＰａ）との両方を超えた状態と定義する。このため、超臨界流体供給部２０及びマイクロチャンネル１０の超臨界二酸化炭素２２ａが通過する箇所は、臨界温度及び臨界圧力の両方を超えた所定の温度及び圧力を一定に保持するように、適宜に加熱と加圧がされている。
これにより、基質収容部２１内において、超臨界二酸化炭素に基質及び水素が混合される。本発明では、基質と、基質と反応する気体と、超臨界流体（超臨界二酸化炭素）と、が混合されてなる流体を、混合物と称する。このようにして形成された混合物が、マイクロチャンネルの流路４に送出される。

回収部３０は、マイクロチャンネルの流路の出力部４ｂに配管３１により接続されている背圧調整器３２及び回収容器３３から構成されている。背圧調整器３２は、マイクロチャンネルの流路４を通過する上記混合物の圧力を一定の圧力値に制御するために配設されている。そして、回収容器３３は、混合物及びマイクロチャンネル１０で生成した反応生成物を回収する容器であり、その内部には、例えば有機溶媒が収容されている。

図３はマイクロチャンネルの流路を通過する混合物の状態を示す断面図である。図示するように、超臨界二酸化炭素に基質及び水素が混合された混合物６は、流路の内壁部４ｃに担持された触媒５と接触しながら、流路の入力部４ａから出力部４ｂまでを通過する（図中の矢印（→）参照）。この際、超臨界流体相である混合物６と、固相である触媒５の反応が生起し、反応生成物が生じる。正確には、マイクロチャンネル１０を通過する混合物６には反応生成物が混入しているが、特に区別すべき場合以外は、混合物６とする。

このようなマイクロリアクター１を用いて、触媒５からなる固相と混合物６からなる超臨界流体相との２相反応（固相−超臨界流体相）を行うには、最初に、基質を基質収容部２１に導入する。
次に、液化二酸化炭素２２ａ及び水素２３ａを、第１の弁２４を開いて基質収容部２１に導入する。この際、基質収容部２１が、液化二酸化炭素を超臨界二酸化炭素とするように加圧及び加温されているので、基質収容部２１内において、超臨界二酸化炭素と基質及び水素が混合された混合物が作られる。上記混合物を、基質収容部の出口側２１ｂに配設されている第２の弁２７を開いて、マイクロチャンネルの流路４に送出する。
混合物６に含有されている基質及び水素は、流路４を通過中に、その内壁４ｃに担持した触媒５の作用により反応する。反応により生成した目的物である反応生成物を含む混合物６は、回収容器３３に集められる。回収される混合物６中の超臨界二酸化炭素は、回収容器３３の雰囲気が常温、大気圧下では気体となり蒸発する。そして、有機溶媒の入った回収容器３３の場合には、有機溶媒を留去することで目的物としての反応生成物が得られる。

固相−超臨界流体相反応に用いる固相の触媒５としては、特にパラジウム（Ｐｄ）又はパラジウム錯体を好適に用いることができる。さらに、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、モリブデン（Ｍｏ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、タングステン（Ｗ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、白金（Ｐｔ）のいずれかの金属触媒又は金属錯体触媒を用いることができる。

触媒５は、上記の金属触媒又は金属錯体触媒をポリマー内に固定化したポリマー封入触媒（以下、ＰＩ触媒と呼ぶ。）５ａが好適である。このＰＩ触媒は非特許文献６により公知である。ＰＩ触媒５ａは、マイクロチャンネルの内壁４ｃから脱離しないように強固な接合とするために、共有結合で固定化、すなわち担持することが好ましい。このためには、触媒を内包した高分子を、高分子表面の基を介して、流路の内壁４ｃの基、又は、スペーサー４ｄにある基と共有結合を形成させることにより、流路の内壁４ｃに担持することができる。ここでスペーサーは、流路の内壁４ｃ表面と高分子表面との間を適当な距離或いは強度でつなぐ役割を果たす。流路の内壁４ｃがガラスの場合には、アルコキシシリル基を一端に、他端にアミノ基構造を有するスペーサーを用いて、ガラス表面のシラノール基とスペーサーのアルコキシシリル基とをＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合により共有結合させると共に、高分子表面のエポキシ基とスペーサーのアミノ基とをＣ−ＮＨ−Ｃ結合により共有結合させることができる。流路の内壁４ｃが樹脂の場合は、樹脂表面に公知の化学修飾方法を用いてエポキシ基と共有結合する官能基を導入することにより、触媒を内包した高分子と共有結合させることができる。
具体的には、マイクロチャンネルの内壁４ｃがガラスの場合には、後述するＰＩ触媒５ａのスペーサー４ｄの一端をトリアルコキシシラン構造で修飾して、マイクロチャンネルの流路の内壁４ｃとなるガラス表面のシラノール基と結合させる。スペーサー４ｄの他端をアミノ基等の官能基で修飾しておくことにより直接ＰＩ触媒５ａの高分子表面の例えばエポキシ基と結合させることができる。マイクロチャンネルの内壁４ｃが樹脂の場合には、樹脂表面をアミノ基等の官能基で修飾すれば、同様に上記のエポキシ基と結合させることができる。これにより、ＰＩ触媒５ａをマイクロチャンネルの内壁４ｃに強固に担持できるので、マイクロチャンネルの内壁４ｃからの脱離が生じなくなり、繰り返し使用ができる。

ＰＩ触媒５ａの担持方法の一例を説明する。
図４は、ＰＩ触媒５ａをマイクロチャンネル４に担持させるための工程を模式的に示す図である。図示するように、ポリマーが適当な溶媒に溶解され、さらに触媒を含む材料が添加されることで、触媒がマイクロカプセル化される（図４（ａ）参照）。このマイクロカプセル化された触媒５ａにおいては、金属あるいは金属錯体はカプセル内部だけでなく表面や表面近くに存在する。
マイクロカプセル化した触媒５ａを含む溶液をマイクロチャンネル内に通し、加熱することにより、アミノ基を有するスペーサーで修飾された内壁４ｃと結合させる（図４（ｂ）参照）。図４（ｃ）は、このようにして得られたＰＩ触媒５ａが担持されたマイクロチャンネルの内壁を模式的に示す図であり、４ｄはマイクロチャンネルの表面基と触媒とのスペーサーを示している。
図４（ａ）及び図５にマイクロカプセル化パラジウムの製造方法の一例を示す。この例では、３種類のモノマー（単量体）を重合して得られるコポリマー（共重合体、式左辺の構造）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを溶媒中で混合することにより、マイクロカプセル化したパラジウムを製造している。図４（ａ）では溶媒としてＴＨＦ及びヘキサンを用い、図５の場合には、溶媒として塩化メチレンとｔ−アミルアルコールを用いている。
次に、このようにして得られたマイクロカプセル化パラジウムを含む溶液をマイクロチャンネル１０内に通し、加熱することにより、高分子間では水酸基とエポキシ基との間で架橋反応が進行して不溶性のポリマー封入パラジウム触媒（ＰＩパラジウム触媒）５ａが形成されると同時に、ＰＩパラジウム表面のエポキシ基と流路表面の基とが共有結合を形成する。

本発明の実施の形態に用いるマイクロリアクターの構成の変形例について説明する。
図６は本発明の実施の形態に用いるマイクロリアクターの構成の変形例を模式的に示す図である。マイクロリアクター４０の特徴は、さらに、超臨界流体の原料を加圧及び加温し超臨界流体にするオートクレーブ４２が配設されることである。すなわち、マイクロリアクター４０が、図１に示したマイクロリアクター１と異なるのは、超臨界流体供給部５０が、オートクレーブ４２及び第１〜第３の弁２４，４３，４４を備えている点である。他の構成はマイクロリアクター１と同じであるので説明は省略する。
オートクレーブの入口４２ａと液化二酸化炭素ボンベ２２及び水素ボンベ２３とは、第１の弁２４を介して配管２５ｇにより接続されている。一方、オートクレーブの出口４２ｂは、配管２５ｈ，第２の弁４３，配管２５ｉを介して基質収容部の入口２１ａに接続されている。基質収容部の出口２１ｂは、配管２５ｅ，第３の弁４４，配管２５ｆを介してマイクロチャンネル１０の入力部４ａに接続されている。

オートクレーブ４２には、液化二酸化炭素ボンベ２２からＨＰＬＣポンプにより送出される液化二酸化炭素２２ａ及び水素２３ａが、第１の弁２４を開いて導入される。オートクレーブ４２内では、導入された液化二酸化炭素２２ａが加圧及び加温されて超臨界二酸化炭素となり、この超臨界二酸化炭素と水素が混合される。この超臨界二酸化炭素及び水素は、第２の弁４３を開くと基質収容部２１に導入され、超臨界二酸化炭素、基質及び水素からなる混合物６となる。第３の弁４４は、このようにして作られる混合物のマイクロチャンネル１０への送出を制御する。
この超臨界流体供給部５０によれば、液化二酸化炭素２２ａをオートクレーブ４２で超臨界二酸化炭素にするので、マイクロリアクター４０への混合物６の供給及びその圧力制御などを容易に行うことができる。また、マイクロリアクター４０を小型化できる。

さらに、本発明のマイクロリアクター１，４０は、図示しない制御部を有してもよい。この制御部は、混合物６を、マイクロチャンネルの流路４へ所定の圧力及び温度、かつ、所定の流量で連続的に流すように制御する。制御部により好適に制御されるのは、送液ポンプ２６、第１〜第３の弁２４，２７，４３，４４、背圧調整器３２、オートクレーブ４２などである。さらに、マイクロチャンネル１０及び基質収容部２１の温度なども、制御部により制御される温度調整器で制御されることが好ましい。

以上説明したように、本発明の２相系接触還元反応方法によれば、基質と還元物質である水素などを含む気体と超臨界流体からなる混合物６を、触媒５が担持された流路の内壁４ｃに接するように流すことで、２相系接触反応を短時間に行うことができる。この２相系接触反応に要する反応時間は、マイクロリアクターを用いた触媒となる固相−基質を含む溶液からなる液相−気相となる水素による３相系接触反応よりも、さらに短時間とすることができる。
この際、流路内壁４ｃに金属触媒５が担持されているので、例えば高価なパラジウム触媒の回収再生の手間が不要となり、さらに、マイクロリアクター１，４０による反応であるので、反応に使用する基質、水素、超臨界二酸化炭素の使用量も激減することから、低コストである。また、多数のマイクロリアクター１，４０を平行に並べるだけで、反応装置のスケールアップは容易であるので、望ましい生成物を容易に迅速に且つ必要量だけ得られ、原料消費量、所要時間、空間が少なく、分離精製のような処理を要しないほど純粋な形で生成物を得ることができる。したがって、本発明の２相系接触還元反応方法によれば、医薬とその製造工程開発用の極めて好適な反応方法となる。また、グリーン化学（環境適合化学）にも好適である。

次に、本発明の実施例について説明する。
図１及び図６に示したマイクロリアクター１，４０を用いて、被還元物質となる基質として、４−メチル−２，４−ジフェニル−１−ペンテンの水素化を行った。マイクロチャンネル１０は、大きさが３ｃｍ×７ｃｍのガラス板２に長さが４５ｃｍの流路４を有するものを用いた。流路４の断面形状は、幅２００μｍ、深さが１００μｍの半円形状である。そして、流路の内壁４ｃには、パラジウムをポリマー上に固定化したポリマー封入パラジウム（以下、ＰＩパラジウム触媒と呼ぶ。）５ａを、１５０℃で固定化した。

ＰＩパラジウム触媒５の流路への固定は以下のように実施した。即ち、ガラス基板２，３に形成したマイクロチャンネル１０の内壁４ｃを、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液／エタノール（容積比＝１／１）、水、エタノール、メタノールで順次洗浄した後、マイクロチャンネル１０内に３−アミノプロピルトリエトキシシランのメタノール溶液（１０％、１ｍｌ）を１５時間かけて通した後、メタノールで洗浄した。
次に、図４（ａ）に示した３種類のモノマーの共重合物（コポリマー、分子量３万）（５０ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ）とを、塩化メチレン（１ｍｌ）とｔ−アミルアルコール（５ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間攪拌した。この溶液の４分の１を上記のように洗浄処理したマイクロチャンネル１０内に４０時間かけて通し、次に空気を通して過剰の溶液を除去した後、ガラス基板２，３を１５０℃で５時間加熱した。
続いて、上記パラジウムを含む溶液を通し、その後加熱する操作を、さらに３回繰り返すことにより、ＰＩパラジウム触媒５ａを、流路の内壁４ｃに担持されたマイクロチャンネル１０を製作した。

オートクレーブ４２を用いたマイクロリアクター４０の場合には、予め５０℃に加熱しておいた容積２００ｃｍ³ のオートクレーブ４２に、９気圧（９．０９×１０⁵ Ｐａ）の水素２３ａを導入した。
次に、オートクレーブ２１に液化二酸化炭素４１ａをＨＰＬＣポンプ２６を用いて送り込み、超臨界状態の二酸化炭素とした。このときの総圧力は９５ｋｇｆ／ｃｍ² （約９．５ＭＰａ）程度であった。これにより、超臨界状態の二酸化炭素に水素を混合した。そして、この水素を含有した超臨界二酸化炭素を１時間放置した。
予め約５０℃に加熱しておいたステンレス製の基質収容部２１内に０．２０ミリモル（１ミリモル＝１０^-3ｍｏｌ）の基質となる４−メチル−２，４−ジフェニル−１−ペンテンを導入した。
背圧調整器３２を９ＭＰａにセットし、基質収容部の入口２１ａ側の第２の弁４３を開き、基質収容部２１内に水素を含有した超臨界二酸化炭素を導入した。これにより、基質収容部２１内は、超臨界二酸化炭素に基質と水素とが混合された混合物６で満たされた状態となる。
次に、基質収容部の出口２１ｂ側の第３の弁４４を開き、混合物６を、約６０℃に加熱した流路４へ流した。この際、液化二酸化炭素４１ａはＨＰＬＣポンプ２６により１．０ｃｍ³ ／分の流速で、定常的にオートクレーブ４２に送出した。
マイクロリアクター１０内の圧力が９ＭＰａを越えると、背圧調整器の出口３２ｂからガスが断続的に排出される。これを有機溶媒を用いたトラップからなる回収容器３３で回収した。この反応中も、液化二酸化炭素４１ａはＨＰＬＣポンプ２６にて、上記流速で定常的にオートクレーブ４２へと送り込んだ。混合物６を流路４へ２時間流した後に、ＨＰＬＣポンプ２６を停止した。そして、トラップとして用いた有機溶媒を留去することで反応生成物となる目的物を得た。

上記反応生成物をプロトンＮＭＲ（核磁気共鳴装置、以下、 ¹Ｈ−ＮＭＲと呼ぶ。）により分析した。図７は、実施例１の基質、水素化反応による反応生成物及び収率を示す図である。図から明らかなように、４−メチル−２，４−ジフェニル−１−ペンテンの水素化により、２−メチル−２，４−ジフェニルペンタンが９４％の収率で得られた。実施例１の水素化反応時間の実測値は１秒以内であった。この反応時間の値は、通常のフラスコ反応の場合の約１時間と比較すると約１／３６００である。

実施例２では、基質としてエチル ウンデシレネートを使用し、実施例１と同じ条件で水素化反応を行った。反応時間は５秒以内であった。反応生成物を ¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、エチル ウンデシレネートがほぼ完全に水素化され、収率９６％でエチル ウンデカノエートが得られた（図７参照）。

実施例３では、基質として１０−ウンデセン−１−オールを使用し、実施例１と同じ条件で水素化反応を行った。反応時間は５秒以内であった。反応生成物を ¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、１０−ウンデセン−１−オールが完全に水素化され、収率１００％で１−ウンデカノールが得られた（図７参照）。

実施例４では、被還元物質として３−フェニル−２−プロピン−１−オールを使用し、実施例１と同じ条件で水素化反応を行った。反応時間は５秒以内であった。反応生成物を ¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、３−フェニル−２−プロピン−１−オールがほぼ完全に水素化され、収率９１％で３−フェニル−１−プロパノールが得られた（図７参照）。

実施例５では、被還元物質としてトランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オンを使用し、実施例１と同じ条件で水素化反応を行った。反応時間は５秒以内であった。反応生成物を ¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、トランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オンがほぼ完全に水素化され、収率９２％で４−フェニル−２−ブタノンが得られた（図７参照）。

実施例６では、被還元物質として１−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−プロピンを使用し、実施例１と同じ条件で水素化反応を行った。反応時間は５秒以内であった。反応生成物を ¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、１−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−プロピンがほぼ完全に水素化され、収率９１％で１−ベンジルオキシ−３−フェニルプロパンが得られた（図７参照）。

上記実施例１乃至６においては、オートクレーブを用いたマイクロリアクター４０の結果を示したが、マイクロリアクター１の場合でもほぼ同様の結果が得られた。したがって、本発明のマイクロリアクター１，４０によれば被還元物質の水素化などの反応を短時間にかつ収率よく実施することができた。例えば、１秒以内で水素化反応がほぼ定量的に進行した。このため、反応が従来のマイクロリアクター内での三相系水素化反応での反応時間の２分以内よりも大幅に速いことが分かった。
超臨界二酸化炭素を用いた場合には、反応後は蒸発してしまうので、生成物が単離された状態で得られる。このため、様々な基質に対して適用可能である。さらに、マイクロリアクターを構成する反応容器や触媒は、繰り返し使用することが可能である。

本発明のマイクロリアクターを用いた接触反応方法においては、例えば被還元物質、気体等の原料とその供給や撹拌などに必要な電気などの動力の消費量が極めて小さいので、従来の反応容器を用いた反応に比べて低コストである。したがって、薬剤やファインケミカルの探索などに必要な２相系接触還元反応などを低コストで行うことができる。

本発明は上記実施例に限定されることなく、特許請求の範囲に記載した発明の範囲内で種々の変形が可能であり、それらも本発明の範囲内に含まれることはいうまでもない。

Claims (10)

1. マイクロチャンネルと、基質と該基質と反応する気体と超臨界流体との混合物を該マイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、
   上記マイクロチャンネルは、流路を有し該流路の内壁に固相となる金属触媒を担持しており、
   上記金属触媒はパラジウムが高分子に取り込まれた触媒であり、該高分子に取り込まれたパラジウム触媒が、該高分子表面の基を介して、上記流路の内壁表面のシラノール基又はスペーサーにある基との共有結合により上記流路の内壁に担持されており、
   上記高分子は、下記化学式（１）で表される３種のモノマーからなり、
   上記超臨界流体供給部は、二酸化炭素からなる超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、上記基質と反応する気体として水素を収容する気体収容部と、上記基質を収容する基質収容部と、を有し、
   上記超臨界流体の原料及び水素を上記基質収容部へ導入して該原料を加圧及び加温して水素と基質と超臨界流体との混合物とし、
   上記混合物を上記マイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、上記基質及び水素の反応を上記パラジウム触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする、マイクロリアクター。
   

   
2. マイクロチャンネルと、基質及び該基質と反応する気体を混合した超臨界流体を該マイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、
   上記マイクロチャンネルは、流路を有し該流路の内壁に固相となる金属触媒を担持しており、
   上記金属触媒はパラジウムが高分子に取り込まれた触媒であり、該高分子に取り込まれたパラジウム触媒が、該高分子表面の基を介して、上記流路の内壁表面のシラノール基又はスペーサーにある基との共有結合により上記流路の内壁に担持されており、
   上記高分子は、下記化学式（１）で表される３種のモノマーからなり、
   上記超臨界流体供給部は、二酸化炭素からなる超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、上記基質と反応する気体として水素を収容する気体収容部と、上記基質を収容する基質収容部と入口側及び出口側に設けた第１及び第２の弁と、を有し、
   上記回収部は、上記マイクロチャンネルの流路を通過する基質と水素と超臨界流体との混合物の圧力を調整する背圧調整部と反応生成物を回収する回収容器とを有し、
   上記第１の弁を開いて上記超臨界流体の原料及び水素を上記基質収容部へ導入して該基質収容部内で上記超臨界流体の原料を加圧及び加温して水素と基質と超臨界流体との混合物とし、
   上記混合物を上記第２の弁を開いて上記マイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、上記基質及び水素の反応を上記パラジウム触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする、マイクロリアクター。
   

   
3. マイクロチャンネルと、基質及び該基質と反応する気体を混合した超臨界流体を該マイクロチャンネルへ供給する超臨界流体供給部と、マイクロチャンネルにおける反応生成物を回収する回収部と、を備え、
   上記マイクロチャンネルは、流路を有し該流路の内壁に固相となる金属触媒を担持しており、
   上記金属触媒はパラジウムが高分子に取り込まれた触媒であり、該高分子に取り込まれたパラジウム触媒が、該高分子表面の基を介して、上記流路の内壁表面のシラノール基又はスペーサーにある基との共有結合により上記流路の内壁に担持されており、
   上記高分子は、下記化学式（１）で表される３種のモノマーからなり、
   上記超臨界流体供給部は、二酸化炭素からなる超臨界流体の原料を収容する原料収容部と、上記基質と反応する気体として水素を収容する気体収容部と、上記超臨界流体の原料を加圧及び加温し超臨界流体とするオートクレーブと、該オートクレーブへ上記超臨界流体の原料を送出する送液ポンプと、上記基質を収容する基質収容部と、上記原料及び水素の該オートクレーブへの導入を制御する第１の弁と、上記水素と混合した超臨界流体のオートクレーブから上記基質収容部への導入を制御する第２の弁と、上記基質と水素と超臨界流体との混合物の上記マイクロチャンネルへの送出を制御する第３の弁と、を有し、
   上記回収部は、上記マイクロチャンネルの流路を通過する超臨界流体の圧力を調整する背圧調整部と反応生成物を回収する回収容器とを有し、
   上記第１の弁を開いて上記超臨界流体の原料及び水素を上記オートクレーブへ導入して超臨界流体の原料を超臨界流体とし、
   上記第２の弁を開いて上記水素を混合した超臨界流体を基質収容部へ導入して基質と水素と超臨界流体との混合物を作り、
   上記第３の弁を開いて上記混合物をマイクロチャンネルへ送出し、
   上記混合物を上記マイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度で、かつ、所定の流量で連続的に流すことにより、上記基質及び水素の反応を上記パラジウム触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする、マイクロリアクター。
   

   
4. 前記高分子は、前記化学式（１）で表される３種のモノマーが、左側の高分子から順に、９１：５：４の比で構成される高分子であることを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載のマイクロリアクター。
5. 前記高分子表面の基がエポキシ基であり、前記スペーサーにある基がエポキシ基と結合する官能基で修飾されていることを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載のマイクロリアクター。
6. 前記マイクロリアクターは制御部を有し、該制御部は、前記基質及び基質と反応する水素と超臨界流体との前記混合物を、前記マイクロチャンネルの流路へ所定の圧力及び温度、かつ、所定の流量で連続的に流すように制御することを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載のマイクロリアクター。
7. 流路の内壁に固相となる金属触媒又は金属錯体触媒を担持し、該流路に超臨界流体を流すマイクロリアクターを用いた接触反応方法であって、
   上記金属触媒はパラジウムが高分子に取り込まれた触媒であり、該高分子に取り込まれたパラジウム触媒が、該高分子表面の基を介して、上記流路の内壁表面のシラノール基又はスペーサーにある基との共有結合により上記流路の内壁に担持されており、
   上記高分子は、下記化学式（１）で表される３種のモノマーからなる高分子であり、
   上記二酸化炭素からなる超臨界流体に、基質及び該基質と反応する気体として水素を混合し、
   上記基質及び基質と反応する水素との反応を上記パラジウム触媒により促進される固相−超臨界流体相の２相系接触反応で行うことを特徴とする、マイクロリアクターを用いた接触反応方法。
   

   
8. 前記高分子表面の基がエポキシ基であり、前記スペーサーにある基がエポキシ基と結合する官能基で修飾されていることを特徴とする、請求項７に記載のマイクロリアクターを用いた接触反応方法。
9. 前記基質は、４−メチル−２，４―ジフェニル−１−ペンテン、エチル ウンデシレネート、１０−ウンデセン−１−オール、３―フェニル−２−プロピン−１−オール、トランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オン、１−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−プロピン、の何れかであることを特徴とする、請求項７に記載のマイクロリアクターを用いた接触反応方法。
10. 前記高分子は、前記化学式（１）で表される３種のモノマーが、左側の高分子から順に、９１：５：４の比で構成される高分子であることを特徴とする、請求項７に記載のマイクロリアクターを用いた接触反応方法。

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