JP4726281B2 - 体内注入可能な組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、柔軟組織増大等、例えば尿失禁あるいは膀胱尿管逆流症の改善・治療に用いられる生体内に注入可能な組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
柔軟組織増大を必要とする治療としては、胸部、鼻、ウイルス性あばたやにきび痕、ウオノメの下の荷重支持組織等への注入によるものがある。従来、特に胸部において、豊胸整形用にシリコーンゲルの注入法が行われていたが皮下注入されたシリコーンは周囲の組織へ移行する傾向があり、また肉芽腫の形成等も問題とされた。それ故、現在では使用されていない。
【０００３】
上述したような問題点を改善するために、生体由来材料の検討が行われてきた。実際には、天然高分子であるコラーゲンの注入剤の使用である。コラーゲン注入剤は生体内の組織反応が緩慢であり馴染みが良く、上述した問題は改善されている。しかしながら、コラーゲンの吸収が速く治療の効果を維持するのが困難である。体内での吸収時間を長くするために、グルタルアルデヒドのような架橋剤が必要となるが、残留グルタルアルデヒドの発癌性をはめとした各種毒性の問題を排除しきれない。
【０００４】
尿失禁や膀胱尿管逆流症の患者に対する尿道周囲や尿管口近傍の組織内や柔軟組織増大を目的として注入剤を使用する方法が広く知られてくるようになった。１９７３年にＢｅｒｇによって初めてテフロン（Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）からなる注入剤の効果が報告（Ｂｅｒｇ， Ｓ．,「Ｐｏｌｙｔｅｆ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｕｒｅｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ； ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｕｒａｂｌｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」, Ａｒｃｈ. Ｓｕｒｇ．,１０７，３７９−３８１（１９７３））されて以来、多くの治療に用いられてきている。しかしながら、この注入剤はテフロン微粒子とグリセリン液のペースト状混合物で、生体内に注入後、時間が経過するとグリセリンは生体内に散逸し、代謝されるが、テフロン微粒子は生体内で加水分解等を受けることなくそのままの形状で残存し、肺、脳などの体の他の部位に移動したりして肺塞栓などの問題を引き起こす場合があるとされている。Ｍａｌｉｚｉａらは（Ｍａｌｉｚｉａ, Ａ． ｅｔ ａｌ．，「Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ＡｆｔｅｒＰｅｒｉｕｒｅｔｈｒａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｔｅｆ（Ｔｅｆｌｏｎ）」, ＪＡＭＡ， Ｖｏｌ．２５１，Ｎｏ．２４，３２７７−３２８１（１９８４））動物研究において、肉芽腫の形成や、脳、肺、リンパ節への移行を示した。この様な移行はヒトにおいてもあることが、Ｃｌａｅｓらの報告（Ｃｌａｅｓ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．，「Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｐｅｒｉｕｒｅｔｈｒａｌ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」， Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４２，８２１−８２２（１９８９））で示された。
【０００５】
この様な微粒子の他臓器への移行は微粒子の粒子サイズによるとされており、その大きさが４０μｍで以下であれば起こる可能性が高いと言われている。さらにテフロン粒子の発癌性についてもＤｅｗａｎ（Ｄｅｗａｎ． Ｐ．Ａ．，「Ｉｓ Ｉｎｊｅｃｔｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ（Ｐｏｌｙｔｅｆ） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ？」， Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ． ６９，２９−３３（１９９２））によって報告されている。このような問題のため、厚生省、ＦＤＡはその使用を認可していない。
【０００６】
また注入療法としてヒドロゲル中に縣濁させたシリコーンの利用も試みられた。しかしながら、該シリコーン微粒子はマクロファージを介して他の臓器に移行することによって非局在化する可能性があるといわれており、これについてもＦＤＡは使用を認めていない。シリコーン微粒子においてもテフロン微粒子と同様、生体内の代謝経路に入って分解吸収され得ない。したがって、仮に生体内で移行が起こったとしても、移行した臓器等で分解吸収されないこととなり、これが問題となる。
【０００７】
上述したような生物学的問題点を改善するために、コラーゲン製注入剤も用いられている。しかしながら、このコラーゲン注入剤もグルタルアルデヒドのような架橋剤が用いられており、上述したような残留グルタルアルデヒドの毒性の問題を排除しきれない。
これまで述べたような合成高分子化合物又は無機系材料から作製される微粒子では、他臓器への移行の問題を排除しきれない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述したような他臓器への移行を起こさない注入可能な組成物を提供しようというものである。また、生体内注入可能な組成物は、体内で融点降下剤が解けだし、注入部位で疎水性高分子化合物が固化し他臓器への移行が起こらず注入部位に留まる。さらに、生体内への注入が簡便かつ、生体内に注入された移植部位で異物反応や炎症反応が小さい注入剤を提供することを目的としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決し目的を達成する体内注入可能な組成物としては、生体内へ注入される時は注入可能な液状あるいは懸濁液状であり、体内に注入された後は固化し、注入部位に残存するようなものである。本発明者らは、この目的に対し鋭意研究の結果、以下の（１）〜（２）によって所望の体内注入可能な組成物が得られることを発見し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち本発明は、
（１） 体温よりも高い融点を有しているか、あるいは体温付近で流動しない疎水性高分子化合物と、該疎水性高分子化合物と混合された際に疎水性高分子化合物の融点を降下させることができる融点降下剤とから構成されてなる体内注入するための組成物であって、
前記疎水性高分子化合物は、ポリトリメチレンアゼラート、ポリエチレンアゼラート、ポリトリメチレンピメレート、ポリトリメチレンアジペート、ポリテトラメチレンサクシネート、ポリトリメチレンサクシネート、ポリトリメチレンマロネートからなる群より選ばれる少なくとも１種であるポリエステルであり、
前記融点降下剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンのエステル類、クエン酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
前記組成物は、室温付近で液状または懸濁液状であり、体内に注入されると融点降下剤が溶出し該疎水性高分子化合物が固化する体内注入するための組成物。
（２） （１）に記載の組成物からなる柔軟組織増大に用いるための注入剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。
本発明の体内注入可能な組成物は、体温よりも高い融点を有しているか体温付近で流動しない疎水性高分子化合物と融点降下剤から構成されてなる体内注入可能な組成物であり、室温付近で液状または懸濁液状であり、体内に注入されると融点降下剤が溶出し、該疎水性高分子化合物は融点が体温以上であるためが固化し注入部位に留まることができる、あるいは体温付近で流動しないために該疎水性高分子化合物は注入部位に留まることができることを特徴とする。即ち、体内注入前には液状あるいは懸濁液状であり注入可能である。一度該組成物を体内に注入すれば融点降下剤が体内に溶出し前記疎水性高分子化合物は固化し、注入部位に大きな塊状物として留まることが可能である。
【００１２】
この様な塊状物では注入部位より他臓器へ散逸し、移行することはない。
この様な性質を有する疎水性高分子化合物としては、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオレフィン、ポリビニル化合物、ポリアクリル酸誘導体等が挙げられる。これらは融点（Ｔｍ）が体温（３７℃）以上であって、融点降下剤が混合されていないときは体内で溶解したりはしない。前記ポリエステルとしては、ポリトリメチレンアゼラート（Ｔｍ＝３７℃）、ポリエチレンアゼラート（Ｔｍ＝４６℃）、ポリトリメチレンピメレート（Ｔｍ＝５１℃）、ポリトリメチレンアジペート（Ｔｍ＝４６℃）、ポリトリメチレンサクシネート（Ｔｍ＝５６℃）、あるいはそれらの混合物から選ばれる。また体温よりも融点は低いがポリテトラメチレンサクシネート（Ｔｍ＝３４℃）、ポリトリメチレンマロネート（Ｔｍ＝３３℃）等も実質的に体内で流動していかないので使用可能である。
【００１３】
またポリエーテルとしては、ポリテトラヒドロフラン（Ｔｍ＝４３℃）、ポリメチレンオキシペンタメチレンオキシド（Ｔｍ＝３１℃）、あるいはそれらの混合物から選ばれる。ポリヘキサメチレンオキシメチレンオキシド（Ｔｍ＝３２℃）も実質的に体内で流動していかないので使用可能である。
【００１４】
また、ポリオレフィンとしてはポリペプテン−１（Ｔｍ＝３７℃）、ポリデカン−１（Ｔｍ＝４０℃）あるいはそれらの混合物から選ばれる。
また、ポリビニル化合物としてはポリビニルパルミテート（Ｔｍ＝４６℃）から選ばれる。
また、ポリアクリル酸誘導体としてはポリアクリル酸ブチル（Ｔｍ＝４７℃）、ポリアクリル酸ステアリルあるいはそれらの混合物から選ばれる。
【００１５】
融点降下剤は前記疎水性高分子化合物と混合されうるものであり、該融点を低下させることができるものであればよい。融点降下剤としてはポリエチレングリコール及びその誘導体、ポリプロピレングリコール及びその誘導体等のポリエーテル類、グリセリン、グリセリントリアセテート、モノステアリン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン等のグリセリン誘導体、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリヘキシル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリヘキシル等のクエン酸エステル類、スクワラン、スクワレン等の高級炭化水素類、乳酸エチル等の乳酸エステル類、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸ミリスチル等の高級脂肪酸及びそのエステル誘導体、ブチルフタリルグリコレート等の芳香族エステル類、トリメチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，２，６−ヘキサントリオール、へキシルデカノール等の多価アルコール、ポリソルベート等のポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ソルビタンモノ脂肪酸エステルモノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル等の多価アルコールアルキルエステル、ステアリン酸ポリオキシル等のポリオキシエチレンアルキルエステル、大豆油、オリーブ油等の油類、ラノリン、コレステリン及びその誘導体である羊毛由来物質、アラビアゴム、トラガント等のゴム類等を使用することが可能である
【００１６】
該疎水性高分子化合物と融点降下剤との適切な重量混合比は１：９〜９：１である。この範囲以外では融点降下が起こりにくいか、あるいは体内に溶出する融点降下剤の量が多すぎ注入部位に残存する疎水性高分子の量が少なくなりすぎる。
【００１７】
また前記疎水性高分子化合物は生体内分解吸収性を有していてもよい。生体内分解吸収性を有することによって、注入部位で自己組織との適度な置換を行うことも可能である。
【００１８】
また本発明の体内注入可能な組成物を生体内に注入剤として注入させる時に患者が痛みを訴える場合があり、その痛みを軽減あるいは消失させるために、体内に注入する注入剤中に局所麻酔剤を含んでいても良い。局所麻酔剤としては、リドカイン、テトラカイン、キシロカイン、コカイン誘導体、プロカイン、オキシプロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、プロピトカイン、オキセサゼインまたはこれらの塩酸付加塩等から選ばれる。
【００１９】
上記注入可能な組成物は室温下で流動性を有しているため、例えばシリンジ等に充填することで、容易に目的部位に該組成物を注入することが可能である。
また体内注入部位において異物反応等の生体反応を最小限にするために、前記組成物中に薬剤を含浸させておき、それが徐放されていても良い。前記薬剤としては、抗炎症剤、抗癌剤等が挙げられる。
【００２０】
【実施例】
本発明の実施例を以下に挙げ、さらに詳細について説明する
【００２１】
（実施例１）
ポリエチレンアゼラート５ｇとポリエチレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２２】
（実施例２）
ポリエチレンアゼラート５ｇとプロピレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２３】
（実施例３）
ポリテトラメチレンサクシネート５ｇとポリエチレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２４】
（実施例４）
ポリテトラメチレンサクシネート６ｇとポリエチレングリコール２ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２５】
（実施例５）
ポリエチレンアゼラート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２６】
（実施例６）
ポリトリメチレンピメレート５ｇとクエン酸トリエチル３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２７】
（実施例７）
ポリトリメチレンサクシネート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２８】
（実施例８）
ポリテトラメチレンサクシネート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２９】
【発明の効果】
以上に詳述したように本発明は、生体内で固化する疎水性高分子材料からなり他臓器への移行のない生体内注入可能な組成物を提供するものであり、柔軟組織の増大による機能の回復・改善、例えば尿失禁、膀胱尿管逆流症に安全で安心して使用できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、柔軟組織増大等、例えば尿失禁あるいは膀胱尿管逆流症の改善・治療に用いられる生体内に注入可能な組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
柔軟組織増大を必要とする治療としては、胸部、鼻、ウイルス性あばたやにきび痕、ウオノメの下の荷重支持組織等への注入によるものがある。従来、特に胸部において、豊胸整形用にシリコーンゲルの注入法が行われていたが皮下注入されたシリコーンは周囲の組織へ移行する傾向があり、また肉芽腫の形成等も問題とされた。それ故、現在では使用されていない。
【０００３】
上述したような問題点を改善するために、生体由来材料の検討が行われてきた。実際には、天然高分子であるコラーゲンの注入剤の使用である。コラーゲン注入剤は生体内の組織反応が緩慢であり馴染みが良く、上述した問題は改善されている。しかしながら、コラーゲンの吸収が速く治療の効果を維持するのが困難である。体内での吸収時間を長くするために、グルタルアルデヒドのような架橋剤が必要となるが、残留グルタルアルデヒドの発癌性をはめとした各種毒性の問題を排除しきれない。
【０００４】
尿失禁や膀胱尿管逆流症の患者に対する尿道周囲や尿管口近傍の組織内や柔軟組織増大を目的として注入剤を使用する方法が広く知られてくるようになった。１９７３年にＢｅｒｇによって初めてテフロン（Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）からなる注入剤の効果が報告（Ｂｅｒｇ， Ｓ．,「Ｐｏｌｙｔｅｆ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｕｒｅｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ； ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｕｒａｂｌｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」, Ａｒｃｈ. Ｓｕｒｇ．,１０７，３７９−３８１（１９７３））されて以来、多くの治療に用いられてきている。しかしながら、この注入剤はテフロン微粒子とグリセリン液のペースト状混合物で、生体内に注入後、時間が経過するとグリセリンは生体内に散逸し、代謝されるが、テフロン微粒子は生体内で加水分解等を受けることなくそのままの形状で残存し、肺、脳などの体の他の部位に移動したりして肺塞栓などの問題を引き起こす場合があるとされている。Ｍａｌｉｚｉａらは（Ｍａｌｉｚｉａ, Ａ． ｅｔ ａｌ．，「Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ＡｆｔｅｒＰｅｒｉｕｒｅｔｈｒａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｔｅｆ（Ｔｅｆｌｏｎ）」, ＪＡＭＡ， Ｖｏｌ．２５１，Ｎｏ．２４，３２７７−３２８１（１９８４））動物研究において、肉芽腫の形成や、脳、肺、リンパ節への移行を示した。この様な移行はヒトにおいてもあることが、Ｃｌａｅｓらの報告（Ｃｌａｅｓ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．，「Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｐｅｒｉｕｒｅｔｈｒａｌ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」， Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４２，８２１−８２２（１９８９））で示された。
【０００５】
この様な微粒子の他臓器への移行は微粒子の粒子サイズによるとされており、その大きさが４０μｍで以下であれば起こる可能性が高いと言われている。さらにテフロン粒子の発癌性についてもＤｅｗａｎ（Ｄｅｗａｎ． Ｐ．Ａ．，「Ｉｓ Ｉｎｊｅｃｔｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ（Ｐｏｌｙｔｅｆ） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ？」， Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ． ６９，２９−３３（１９９２））によって報告されている。このような問題のため、厚生省、ＦＤＡはその使用を認可していない。
【０００６】
また注入療法としてヒドロゲル中に縣濁させたシリコーンの利用も試みられた。しかしながら、該シリコーン微粒子はマクロファージを介して他の臓器に移行することによって非局在化する可能性があるといわれており、これについてもＦＤＡは使用を認めていない。シリコーン微粒子においてもテフロン微粒子と同様、生体内の代謝経路に入って分解吸収され得ない。したがって、仮に生体内で移行が起こったとしても、移行した臓器等で分解吸収されないこととなり、これが問題となる。
【０００７】
上述したような生物学的問題点を改善するために、コラーゲン製注入剤も用いられている。しかしながら、このコラーゲン注入剤もグルタルアルデヒドのような架橋剤が用いられており、上述したような残留グルタルアルデヒドの毒性の問題を排除しきれない。
これまで述べたような合成高分子化合物又は無機系材料から作製される微粒子では、他臓器への移行の問題を排除しきれない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述したような他臓器への移行を起こさない注入可能な組成物を提供しようというものである。また、生体内注入可能な組成物は、体内で融点降下剤が解けだし、注入部位で疎水性高分子化合物が固化し他臓器への移行が起こらず注入部位に留まる。さらに、生体内への注入が簡便かつ、生体内に注入された移植部位で異物反応や炎症反応が小さい注入剤を提供することを目的としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決し目的を達成する体内注入可能な組成物としては、生体内へ注入される時は注入可能な液状あるいは懸濁液状であり、体内に注入された後は固化し、注入部位に残存するようなものである。本発明者らは、この目的に対し鋭意研究の結果、以下の（１）〜（２）によって所望の体内注入可能な組成物が得られることを発見し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち本発明は、
（１） 体温よりも高い融点を有しているか、あるいは体温付近で流動しない疎水性高分子化合物と、該疎水性高分子化合物と混合された際に疎水性高分子化合物の融点を降下させることができる融点降下剤とから構成されてなる体内注入するための組成物であって、
前記疎水性高分子化合物は、ポリトリメチレンアゼラート、ポリエチレンアゼラート、ポリトリメチレンピメレート、ポリトリメチレンアジペート、ポリテトラメチレンサクシネート、ポリトリメチレンサクシネート、ポリトリメチレンマロネートからなる群より選ばれる少なくとも１種であるポリエステルであり、
前記融点降下剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンのエステル類、クエン酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
前記組成物は、室温付近で液状または懸濁液状であり、体内に注入されると融点降下剤が溶出し該疎水性高分子化合物が固化する体内注入するための組成物。
（２） （１）に記載の組成物からなる柔軟組織増大に用いるための注入剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。
本発明の体内注入可能な組成物は、体温よりも高い融点を有しているか体温付近で流動しない疎水性高分子化合物と融点降下剤から構成されてなる体内注入可能な組成物であり、室温付近で液状または懸濁液状であり、体内に注入されると融点降下剤が溶出し、該疎水性高分子化合物は融点が体温以上であるためが固化し注入部位に留まることができる、あるいは体温付近で流動しないために該疎水性高分子化合物は注入部位に留まることができることを特徴とする。即ち、体内注入前には液状あるいは懸濁液状であり注入可能である。一度該組成物を体内に注入すれば融点降下剤が体内に溶出し前記疎水性高分子化合物は固化し、注入部位に大きな塊状物として留まることが可能である。
【００１２】
この様な塊状物では注入部位より他臓器へ散逸し、移行することはない。
この様な性質を有する疎水性高分子化合物としては、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオレフィン、ポリビニル化合物、ポリアクリル酸誘導体等が挙げられる。これらは融点（Ｔｍ）が体温（３７℃）以上であって、融点降下剤が混合されていないときは体内で溶解したりはしない。前記ポリエステルとしては、ポリトリメチレンアゼラート（Ｔｍ＝３７℃）、ポリエチレンアゼラート（Ｔｍ＝４６℃）、ポリトリメチレンピメレート（Ｔｍ＝５１℃）、ポリトリメチレンアジペート（Ｔｍ＝４６℃）、ポリトリメチレンサクシネート（Ｔｍ＝５６℃）、あるいはそれらの混合物から選ばれる。また体温よりも融点は低いがポリテトラメチレンサクシネート（Ｔｍ＝３４℃）、ポリトリメチレンマロネート（Ｔｍ＝３３℃）等も実質的に体内で流動していかないので使用可能である。
【００１３】
またポリエーテルとしては、ポリテトラヒドロフラン（Ｔｍ＝４３℃）、ポリメチレンオキシペンタメチレンオキシド（Ｔｍ＝３１℃）、あるいはそれらの混合物から選ばれる。ポリヘキサメチレンオキシメチレンオキシド（Ｔｍ＝３２℃）も実質的に体内で流動していかないので使用可能である。
【００１４】
また、ポリオレフィンとしてはポリペプテン−１（Ｔｍ＝３７℃）、ポリデカン−１（Ｔｍ＝４０℃）あるいはそれらの混合物から選ばれる。
また、ポリビニル化合物としてはポリビニルパルミテート（Ｔｍ＝４６℃）から選ばれる。
また、ポリアクリル酸誘導体としてはポリアクリル酸ブチル（Ｔｍ＝４７℃）、ポリアクリル酸ステアリルあるいはそれらの混合物から選ばれる。
【００１５】
融点降下剤は前記疎水性高分子化合物と混合されうるものであり、該融点を低下させることができるものであればよい。融点降下剤としてはポリエチレングリコール及びその誘導体、ポリプロピレングリコール及びその誘導体等のポリエーテル類、グリセリン、グリセリントリアセテート、モノステアリン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン等のグリセリン誘導体、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリヘキシル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリヘキシル等のクエン酸エステル類、スクワラン、スクワレン等の高級炭化水素類、乳酸エチル等の乳酸エステル類、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸ミリスチル等の高級脂肪酸及びそのエステル誘導体、ブチルフタリルグリコレート等の芳香族エステル類、トリメチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，２，６−ヘキサントリオール、へキシルデカノール等の多価アルコール、ポリソルベート等のポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ソルビタンモノ脂肪酸エステルモノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル等の多価アルコールアルキルエステル、ステアリン酸ポリオキシル等のポリオキシエチレンアルキルエステル、大豆油、オリーブ油等の油類、ラノリン、コレステリン及びその誘導体である羊毛由来物質、アラビアゴム、トラガント等のゴム類等を使用することが可能である
【００１６】
該疎水性高分子化合物と融点降下剤との適切な重量混合比は１：９〜９：１である。この範囲以外では融点降下が起こりにくいか、あるいは体内に溶出する融点降下剤の量が多すぎ注入部位に残存する疎水性高分子の量が少なくなりすぎる。
【００１７】
また前記疎水性高分子化合物は生体内分解吸収性を有していてもよい。生体内分解吸収性を有することによって、注入部位で自己組織との適度な置換を行うことも可能である。
【００１８】
また本発明の体内注入可能な組成物を生体内に注入剤として注入させる時に患者が痛みを訴える場合があり、その痛みを軽減あるいは消失させるために、体内に注入する注入剤中に局所麻酔剤を含んでいても良い。局所麻酔剤としては、リドカイン、テトラカイン、キシロカイン、コカイン誘導体、プロカイン、オキシプロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、プロピトカイン、オキセサゼインまたはこれらの塩酸付加塩等から選ばれる。
【００１９】
上記注入可能な組成物は室温下で流動性を有しているため、例えばシリンジ等に充填することで、容易に目的部位に該組成物を注入することが可能である。
また体内注入部位において異物反応等の生体反応を最小限にするために、前記組成物中に薬剤を含浸させておき、それが徐放されていても良い。前記薬剤としては、抗炎症剤、抗癌剤等が挙げられる。
【００２０】
【実施例】
本発明の実施例を以下に挙げ、さらに詳細について説明する
【００２１】
（実施例１）
ポリエチレンアゼラート５ｇとポリエチレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２２】
（実施例２）
ポリエチレンアゼラート５ｇとプロピレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２３】
（実施例３）
ポリテトラメチレンサクシネート５ｇとポリエチレングリコール３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２４】
（実施例４）
ポリテトラメチレンサクシネート６ｇとポリエチレングリコール２ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物を３７℃生理食塩水に浸漬すると固化が起こり注入前の様に流動することはなかった。
【００２５】
（実施例５）
ポリエチレンアゼラート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２６】
（実施例６）
ポリトリメチレンピメレート５ｇとクエン酸トリエチル３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２７】
（実施例７）
ポリトリメチレンサクシネート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２８】
（実施例８）
ポリテトラメチレンサクシネート５ｇとグリセリントリアセテート３ｇを５０℃で混合し粘調な組成物を得た。この組成物は室温下シリンジで注入可能であった。この組成物をラット背部皮下に注入すると２日後には固化しており注入前の様に流動することはなかった。
【００２９】
【発明の効果】
以上に詳述したように本発明は、生体内で固化する疎水性高分子材料からなり他臓器への移行のない生体内注入可能な組成物を提供するものであり、柔軟組織の増大による機能の回復・改善、例えば尿失禁、膀胱尿管逆流症に安全で安心して使用できる。
Claims (2)
- 体温よりも高い融点を有しているか、あるいは体温付近で流動しない疎水性高分子化合物と、該疎水性高分子化合物と混合された際に疎水性高分子化合物の融点を降下させることができる融点降下剤とから構成されてなる体内注入するための組成物であって、
前記疎水性高分子化合物は、ポリトリメチレンアゼラート、ポリエチレンアゼラート、ポリトリメチレンピメレート、ポリトリメチレンアジペート、ポリテトラメチレンサクシネート、ポリトリメチレンサクシネート、ポリトリメチレンマロネートからなる群より選ばれる少なくとも１種であるポリエステルであり、
前記融点降下剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンのエステル類、クエン酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
前記組成物は、室温付近で液状または懸濁液状であり、体内に注入されると融点降下剤が溶出し該疎水性高分子化合物が固化する体内注入するための組成物。 - 請求項１に記載の組成物からなる柔軟組織増大に用いるための注入剤。
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-
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