JP4677230B2 - 耐腐食性かつ低い蛋白質結合性表面を有する多孔質膜基体 - Google Patents
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Description
多孔質媒体及び膜は、機能性表面と共に使用される。機能性表面は、媒体又は膜と接触している流体中の特定の種と反応、種を吸着又は吸収する化学性基又は成分を有する。これら基の例として、正又は負に荷電した基、抗体又は抗原等の親和性リガンド、金属親和性リガンド、及び疎水性相互作用基が挙げられる。
米国特許番号第4944879号には、目的とする表面優先性を有する架橋したポリマーで被覆された目的とするバルク性質を有する複合多孔質膜が記載されている。架橋した表面ポリマーは、化学的重合開始剤なしに電子ビームからのエネルギーにより架橋可能なモノマー又はポリマーから製造される。
Chapmanら(J.Am.Chem.Soc.2000、122、8303−8304)は、蛋白質(吸着)抵抗性を目的として官能基を遮蔽するための自己形成性(self-assembled)単層(SAM)の使用を記載している。彼らは、N−置換されたアミド官能基等の幾つかの官能基が蛋白質抵抗性であることを報告した。
米国特許番号第4695592号及び4678813号には50%以上のジアセトンアクリルアミドモノマーから構成される架橋したポリマーで親水性化された多孔質ポリオレフィン膜の製造方法及びその生成物が記載されている。
Petersらの米国特許番号第5929214号には、ポリlPAAの非架橋コポリマー等のTRPポリマーで機能性化され及び/又はグラフトされた多孔質モノリスが記載されている。これら膜は生体分子を吸着するように設計されているが、Petersらの特許には蛋白質又は生体分子抵抗性表面の製造は記載されていない。
米国特許番号第5217802号及び5286382号には、高分子性膜の表面を疎水性に調製する方法が記載されている。
好ましくは、多孔質基体は膜、更に好ましくは微少孔膜である。
第1被膜及び第2被膜は一緒に混合されないで、分離して形成される場合、得られた表面修飾多孔質基体は、その機能性表面の優れた熱安定性及び生体分子吸着抵抗性;又は優れた熱安定性及び疎水性の特徴を有することが明らかになった。
(ア)メチレン−ビス−アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、及びジアセトンアクリルアミド;又は
(イ)メチレン−ビス−アクリルアミド、ビニルピロリドン、及びジメチルアクリルアミド若しくはジアセトンアクリルアミドのいずれか。
又、第2の架橋した被膜は少なくとも1の単官能モノマー及び多官能架橋剤から形成され、それぞれのモノマーは、少なくとも1の親水性官能基で修飾されており、上記単官能モノマーは下記であってもよい:
(ウ)(3−アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウム塩酸塩、
(エ)3−アクリルアミドグリコール酸、
(オ)3−アクリルアミドプロピルスルホン酸、
(カ)N−ヒドロキシメタクリルアミド。
(a)多孔質膜基体を用意するステップ;
(b)任意で、上記多孔質膜基体を湿潤用液体で洗浄し、その表面を湿らせるステップ;
(c)任意で、上記湿った多孔質膜基体を第2の湿潤用液体で洗浄して上記第1の湿潤用液体と交換し、上記多孔質膜基体を上記第2の液体で湿らせるステップ;
(d)上記多孔質膜基体の表面を下記を含有する反応溶液と接触させるステップ:
(i)アクリルアミド、メタクリルアミド、及びN−ビニルピロリドンの群から選ばれる少なくとも2の単官能モノマー;及び
(ii)多官能アクリルアミド、多官能メタクリルアミド及びジアクロイルピペラジンの群から選ばれる少なくとも1の多官能モノマー;
(上記溶液は任意で更に1以上の重合開始剤を含有してもよい。);
(e)溶液から膜基体を取り出すステップ;
(f)上記モノマーを重合して熱安定性・生体分子抵抗性表面を形成するステップ;
(g)上記膜を洗浄して、多孔質基体上に第1被膜を形成するステップ;
(h)ステップ(g)から得られる膜を、親水性官能基を有する、少なくとも1の単官能モノマー、多官能架橋剤及び光開始剤の水溶液と接触させるステップ;
(i)ステップ(h)から得られる多孔質膜を水溶液から取り出すステップ;
(j)ステップ(i)から得られる膜を紫外線光へ曝露するステップ;
(k)膜を洗浄するステップ;及び
(l)膜を乾燥するステップ。
又、本発明は、下記ステップを有する疎水性表面を有する膜の製造方法であり、下記ステップを含む製造方法を提供する:
上記記載の第1被膜を形成するステップ(a)〜(g)を行なう:
(h)少なくとも1のフルオロアルキル基を有する少なくとも1の単官能モノマー、多官能架橋剤及び光重合開始剤の非水溶液と接触させるステップ;
(i)ステップ(h)から得られる多孔質膜を非水溶液から取り出すステップ;
(j)ステップ(i)から得られる膜を紫外線光へ曝露するステップ;
(k)膜を非水溶媒中で洗浄するステップ;及び
(l)膜を乾燥するステップ。
微少孔膜等の代表的な好ましい多孔質基体として、芳香族スルホンポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロ熱可塑性ポリマー、ポリオレフィンポリマー、超高分子量ポリエチレン、及び二フッ化ポリビニリデンの群から選ばれた少なくとも一種、更に好ましくは二フッ化ポリビニリデンから形成される基体が挙げられる。
本発明の方法及び膜で更に好ましくは、第1被膜を形成する架橋したターポリマーは、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びメチレン−ビス−アクリルアミドから形成されるコポリマーである。架橋したターポリマーは好ましくは、メチレン−ビス−アクリルアミド、ビニルピロリドン、及び、ジメチルアクリルアミド若しくはジアセトンアクリルアミドのいずれかから形成されるコポリマーであり、第2被膜の架橋したポリマーは、第1被膜上に重合された場合、目的とする膜用途に使用するために必要な分子表面を提供するモノマー混合物を含有する。
H2C=C(R1)C(=O)N(R2)(R3)
ここで、R1は−H又はCH3であり、
R2はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかであり、
R3はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれか、又はC(CH3)2CH2C(=O)CH3、又は(P=O)((NCH3)2)2、又はC=ON(CH3)2、又はCH2−O−R4(ここでR4はC1〜C5アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかである。)、又は(CH2−CH2−O)n−R5(ここでR5は−H又は−CH3であり、n=2又は3である。)であり、R2及びR3は同時にHであることはない。
好ましい補助的性質修飾モノマーは、正又は負に荷電したイオン含有モノマー、親和性基を有するモノマー、及び顕著な疎水性を有するモノマーの群から選ばれる。又、補助的性質修飾モノマーは、(3−(メタクリロイルアミノ)プロピル)トリメチルアンモニウム塩酸塩、(3−アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウム塩酸塩、2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸及びアミノプロピルメタクリルアミドの群から選ばれてもよい。
第1被膜を形成するために存在する単官能モノマーの合計量は、通常約0.5〜約20重量%、好ましくは約2〜約10重量%、更に好ましくは約4〜約8重量%である。
単官能コモノマーの多官能架橋性モノマーへの合計量比は、通常約10〜約1、好ましくは約6〜約2である。
例えば、第2被膜は、官能基を含有する架橋したポリマーでもよい。
例えば、第2被膜は、第1被膜の非高分子性表面修飾でもよく、それは直接又は結合基アームにより官能基を第1被膜へ共有結合する。結合基アームは分子鎖であり、その一方の末端は第1被膜へ共有結合し、他方の末端は1又は複数の官能基を共有的に保持する。
本発明の膜は、好ましくはNVR抽出性試験で測定して約2.0マイクログラム抽出物/膜平方センチ未満のTOC抽出性を有する。更に好ましくは、本発明の膜は、NVR抽出性試験で測定して約1.5未満、更に好ましくは約1.0マイクログラム未満の抽出物/膜平方センチを有する。
本発明の膜は、フロー時間測定試験で測定して約1.5未満、好ましくは約1.0未満の耐腐食性を有する。
本発明は又、非無菌溶液を用意するステップ;及び上記溶液を本発明の膜を通してろ過するステップを含有する、溶液滅菌方法を提供する。
更に又、第1被膜のMAM基体は、低い生体分子結合(部位)を有する。多くの場合、本発明の使用者は、特定の蛋白質又は他の生体分子へ結合するためにMAM表面を修飾することにより、付与される(特異的)機能性を使用することを望むだろう。基体として低い生体分子結合表面を有すると、基体膜上の非特異的結合が防止されることにより修飾した表面の特定の官能基結合の特異性を強化する。
本発明の膜又は膜表面に適用される「非特異的生体分子抵抗性」は、(ここで記載するIgG結合試験で測定して)約50マイクログラム未満、好ましくは約30マイクログラム未満のIgG/膜平方センチを吸着する、膜又は膜表面を意味する。
ここで本発明の膜に関して使用される「非特異的生体分子抵抗性表面」へ適用される「熱安定性」は、例えば、ここで記載の熱へ曝された後の膜表面が、熱曝露前の同一の表面の(ここで記載するIgG試験で測定した)約2倍未満のIgG吸着を有する膜表面等の、非特異性生体分子抵抗性表面を意味する。
熱安定機能性表面は、ここで記載する熱暴露後、実質的に全てのそれらの機能性を保持する表面を意味する。
ここで本発明の膜及び方法に使用される「清浄膜」は、製造された場合:
(a)(ここに記載されるNVR抽出性試験で測定して)約2マイクログラム未満の抽出物/膜平方センチ、好ましくは約1マイクログラム未満の抽出物/平方センチ、;又は
(b)(ここに記載されるTOC抽出性試験で測定して)約1マイクログラム未満の抽出物/膜平方センチ;
のいずれかを有する膜を意味する。
ここで使用される、本発明の膜に適用される「耐腐食性」とは、常温で2時間0.1NaOHへ曝露した後も、湿潤可能であり、(ここに記載されるフロー時間測定試験で測定した場合)曝露前に対する曝露後のフロー時間割合が約1.5未満である膜をいう。
好ましくは、熱安定性・生体分子抵抗性表面が多孔質膜上に形成される。ここで使用される「多孔質膜」として、微少孔膜及び限外ろ過膜の両方が挙げられる。本発明の限外ろ過膜及び微少孔膜は、例えば、シート、チューブ、及び中空繊維等の数種の形状のいずれでもよい。
第1被膜では好ましくは、少なくとも1の多官能モノマーは多官能アクリルアミドモノマー、多官能メタクリルアミドモノマー、又はジアクロイルピペラジンであり;少なくとも2の異なる単官能モノマーはN−ビニルピロリドンモノマー及び下式のいずれかを有するモノマーの群から選ばれる:
H2C=C(R1)C(=O)N(R2)(R3)
ここで、R1は−H又はCH3であり、
R2はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかであり、
R3はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれか、又はC(CH3)2CH2C(=O)CH3、又は(P=O)((NCH3)2)2、又はC=ON(CH3)2、又はCH2−O−R4(ここでR4はC1〜C5アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかである。)、又は(CH2−CH2−O)n−R5(ここでR5は−H又は−CH3であり、n=2又は3である。)であり、R2及びR3は同時にHであることはない。
(ア)メチレン−ビス−アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、及びジアセトンアクリルアミド;又は
(イ)メチレン−ビス−アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、及び、ジメチルアクリルアミド若しくはジアセトンアクリルアミド;のいずれかから形成されたポリマーである。
第2被膜は官能基を有する1以上のモノマーを有する上記記載のターポリマーでもよい。第2被膜は官能基を含有する架橋したポリマーでもよい。更に又、第2被膜は第1被膜の非高分子性表面修飾でもよく、それは直接又は結合基アームのいずれかにより官能基を第1被膜へ共有結合するものである。結合基アームは分子鎖であり、その一方の末端は第1被膜へ共有結合し、他方の末端は1又は複数の官能基を共有的に保持する。
(a)多孔質膜基体を用意するステップ;
(b)任意で、上記多孔質膜基体を湿潤用液体で洗浄し、その表面を湿らせるステップ;
(c)任意で、上記湿った多孔質膜基体を第2の湿潤用液体で洗浄して上記第1の湿潤用液体と交換し、上記多孔質膜基体を上記第2の液体で湿らせるステップ;
(d)上記多孔質膜基体の表面を下記を含有する溶液と接触させるステップ:
(i)アクリルアミド、メタクリルアミド、及びN−ビニルピロリドンの群から選ばれる少なくとも2の単官能モノマー;及び
(ii)多官能アクリルアミド、多官能メタクリルアミド及びジアクロイルピペラジンの群から選ばれる少なくとも1の多官能モノマー;
(上記溶液は任意で更に1以上の重合開始剤を含有してもよい。);
(e)溶液から膜基体を取り出すステップ、
(f)上記モノマーを重合して熱安定性・生体分子抵抗性表面を形成するステップ;
(g)上記膜を洗浄して、多孔質基体上に第1被膜を形成するステップ、
(h)ステップ(f)から得られる膜を、親水性官能基を有する、少なくとも1の単官能モノマー、多官能架橋剤及び光開始剤の水溶液と接触させるステップ;
(i)ステップ(g)から得られる多孔質膜を水溶液から取り出すステップ;
(j)ステップ(i)から得られる膜を紫外線光へ曝露するステップ;
(k)膜を洗浄するステップ;及び
(l)膜を乾燥するステップ。
洗浄ステップが第1被膜を形成するために使用された場合、第2の洗浄ステップを行うことが好ましい。例えば、湿潤用液体の1以上の成分が重合又は架橋反応を阻害する場合、第2の洗浄ステップが洗浄液を除去し、重合又は架橋反応を阻害しない第2の洗浄液で置き換えるために使用できる。例えば、ある反応水溶液が使用されるなら、湿った多孔質媒体又は基体は水で洗浄されて第1の湿潤用液体を除去し、水で充填された多孔質媒体又は膜を製造する。湿った多孔質媒体又は膜は、次に反応溶液と接触して(例えば、反応溶液中に浸漬することにより)多孔質媒体又は膜の孔中及びその外側表面上に目的とする反応組成物を製造する。好ましくは、必要な場合、第1及び第2の洗浄ステップは常温で、例えば20℃〜30℃で、好ましくは数秒〜数分間の間行われる。
H2C=C(R1)C(=O)N(R2)(R3)
ここで、R1は−H又はCH3であり、
R2はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかであり、
R3はH又はC1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれか、又はC(CH 3 )2CH2C(=O)CH3、又は(P=O)((NCH3)2)2、又はC=ON(CH3)2、又はCH2−O−R4(ここでR4はC1〜C5アルキルの直鎖状又は分岐状のいずれかである。)、又は(CH2−CH2−O)n−R5(ここでR5は−H又は−CH3であり、n=2又は3である。)であり、R2及びR3は同時にHであることはない。
第1単官能コモノマーの第2の単官能コモノマーに対する割合は、好ましくは約1〜5、更に好ましくは約1〜2である。コモノマーの合計量は、好ましくは約0.5〜約20%、更に好ましくは約2〜約10%、特に好ましくは約45〜約8%である。
ここでターポリマーのモノマー性成分として使用される「モノマー」及び「コモノマー」は区別せずに使用される。
本発明の単官能モノマー及び1若しくは複数の架橋コポリマーの重合は、フリーラジカルによる開始及び増殖を通して行うことができる。好ましくは、1以上のフリーラジカル開始剤が重合を容易にするためにモノマーを含有する反応溶液中に含まれても良い。当業者に公知の広い種類の開始剤のいずれでも本発明に適用できる。好ましくは1又は複数の開始剤は水に可溶である。又好ましくは、例えば湿潤反応溶液(wetting reactant solution)が使用された場合、水にやや難溶な開始剤が好ましい。
多孔質媒体又は膜へ架橋したターポリマーがグラフトされる程度(即ち、ターポリマーが結合される程度)は、中でも、重合反応の開始方法の選択により調節できる。例えば、ガンマ線放射では、高分子性バルクマトリックスへのコポリマーのグラフト率は大きいが、熱誘起開始ではグラフト率は低くなる。当業者は容易に多孔質媒体又は膜へのターポリマーの、目的とするグラフト率を与える開始方法を選択することが出来る。
本発明の記載の目的は、可能な全ての組み合わせ、置き換え又は変更を完全に提供するためではなく、当業者である医療関係者への教示のための代表的方法を提供するためである。代表的な実施例は、実施のために限定的に例示されており、本発明を限定するものではない。本発明者は、本件特許請求の範囲が作成された時点で知られた最も広い範囲での本発明の範囲の保護を求める。
1.生体分子抵抗性
多孔質膜の吸着への生体分子抵抗性は、IgG蛋白質を使用した静置浸漬(static soak)試験で測定できる。蛋白質溶液を、Sigma Chemical Company社、St.Louis.Mo.(SigmaI-5523)から販売されているリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を使用して調製した。同様にSigma Chemical Company社(SigmaI-5523)から購入したヤギガンマグロブリンを濃度1mg/mlで使用した。125I−ヤギ抗(ウサギIgG)をNEN Life Science Products社、Boston、MA(NEX−155)から購入し、蛋白質溶液へ添加して最終濃度0.1μCi/mlとした。
1枚の13mm膜ディスクを16×100mm試験管内に入れ、ちょうど1mlの蛋白質溶液を微量メスピペットで添加した。全ての試験管を回転式シェーカー台上のラック中に入れ、2時間攪拌した。攪拌後、流体を試験管から吸引し、湿った膜を1mlPBSで3回洗浄した。洗浄した膜ディスクを清浄試験管中へ移し、ガンマ線計測器(製品名Minaxi Auto−ガンマ5000シリーズ、Packard Instrument Company社製、Downers Grove、IL.)中に入れて、それぞれのディスクへ照射される放射能を、カウント/分(cpm)ユニットで測定した。1mlの蛋白質溶液及び膜なしの対照用試験管のカウント/分(cpm)も又測定した。対照用試験管をベースとして、測定した放射能及び現実の蛋白質濃度の間の関係をそれぞれのディスク上の蛋白質量のために下記式により計算した。
対照用関係=合計平均cpm/mgIgG=合計平均cpm/1000μgIgG
1枚の13mmディスクに結合している蛋白質=(cpm/1.33cm2)×(1000μgIgG/合計平均cpm)
この量は、正面の膜面積(13mmディスクは1.33cm2の面積を有する。)のμg/cm2ユニットに結合している蛋白質として記載された。それぞれの試験サンプルに対して少なくとも2回測定された。
商標「Durapore」膜等の市販の低結合性PVDF膜で測定された一般的な値は、15±4μg/cm2の範囲であった。対照的に、Pall Corporation社製、商標「Fluorodyne」膜等の比較用PVDF膜は、47±19μg/cm2の範囲であった。
膜の生体分子抵抗性の熱安定性を測定するため、膜サンプルを(1)135℃で2時間オーブン中で加熱するか;又は(2)121℃で、スチームオートクレーブ中1時間保持してから、上記記載の試験を行なった。
膜を3枚の47mmディスクへ切断し、予備清浄処理した40mlのTOCバイアル中に入れた。バイアルをGVX(疎水性PVDF)で被い、輪ゴムでとめた。次にバイアルをオートクレーブ中126℃で1時間保持した。冷却後、バイアルを取り出した。GVXを剥がし、40.0mlの新鮮な商標「MilliQ」水を添加し、バイアルを直ちに、予備清浄処理した、商標「テフロン」張りセプタムキャップで封をした。膜を一晩(最短で16時間)放置して抽出した。次に抽出物のTOC濃度をSievers社製、800 TOC分析機により分析した。同様にオートクレーブ処理及び一晩抽出処理をした空のバイアルである原材料のPPM結果をブランクとした。これらppmTOC結果は40mlを乗じて52.05cm2で除してμgC/cm2へ変換した。
約8フィート2の膜を巻いて、次にGVXで被った。次にサンプルをオートクレーブ中126℃で1時間保持した。冷却後、膜をGVXから取り出し、予備清浄処理した1Lメスシリンダー中の800mlの新鮮な商標「MilliQ」水中に、膜が完全に水没するように入れた。シリンダーをアルミホイル箔でキャップし、膜を一晩(最短で16時間)放置抽出した。次に膜を取り出した。抽出物のアリコートを次に一般的方法でTOC(40ml)及びNVR(200−600ml)分析した。ブランクに関する結果も得たところ、それぞれμgC/cm2及びmgNVR/7.5フィート2であった。
この試験では、修飾した膜のフロー時間を試験する、透過性測定法であり、0.1NaOHへ2時間、常温で曝露し、再度フロー時間を試験した。曝露前と後のフロー時間の割合は、膜の腐食性効果の指標である。高い割合は、大きな効果を示す。割合が1であることは、影響が無いことを示す。耐腐食性膜は、この曝露後も湿潤性を保持し、曝露前のものに対する曝露後のフロー時間の割合が約1.5未満である。
下記手順をこの試験で使用した。
(1)膜を数枚の47mmディスクに切断した。
(2)ディスクを水で湿らせ、水量を保持する貯水槽を備えて真空ポンプへ結合されているフィルターホルダー中に入れた。
(3)水を27.5インチHg圧力差で膜を透過させた。
(4)平衡が達成された後、500mlの水が膜を透過する時間を測定した。
反応剤溶液をMAM膜へ適用した。処理した膜をエネルギー源(例えば、熱、UV、及び電子ビームエネルギー供給源が挙げられる)へ曝露した。反応剤溶液は、MAM表面上で反応を起こした。膜から不必要な溶液及び副成物を除いて清浄化した。
MAM表面は水で湿潤可能なため、水溶液は膜を直接湿らせ、予め湿潤させる手順は不要であった。
MAM表面は下記のように調製した。
0.1ミクロンランクの疎水性PVDF膜(商標「Durapore」Millipore Corporation社製、Bedford、MA)を6枚の47mmディスクに切断し、それらの重量を測定した。それらを、メタノール中に入れた後に商標「MilliQ」水中に浸漬することにより、予め水により湿潤した。溶液はアクリルアミドモノマー、光開始剤、及び水を含有させて調製した。第1被膜を形成するこの溶液の組成を表1に示す。
UVユニットから出した後、膜をサンドイッチから取り出し、直ちにメタノール中に入れて15分間旋回して洗浄した。次に、それらを商標「MilliQ」水中で15分間洗浄した。この洗浄手順の後、それらを空気乾燥した。
この実施例では、ポリアクリルアミド(MAM)表面を有するPVDF膜を更に修飾して、正に荷電する膜を得た。これは、MAM膜表面上にモノマーメタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム塩酸塩(MAPTAC)の重合を行なって達成した。
尚、疎水性であるPVDF膜を中間層なしにMAPTACで修飾することも可能であった。しかし、そのためには、費用がかかり、かつ有機溶剤を使用する困難なプロセス操作を使用する必要があった。更に、これら操作で製造された膜は熱安定性がなかった。
(1)疎水性0.65μPVDFを、上記記載の手順で、DMAm、DACAm及びMBAmモノマーを使用してMAM/PVDF基体を得るため上記記載の通り修飾した。
(2)この親水性膜を下記により更に修飾した。
(イ)15%MAPTAC、2%MBAm、0.2%商標「Irgacure 2959」の溶液で、水中10分間、直接処理した。
(ロ)膜をUV光(lab Fusion社製ユニット、速度10フィート/分)で曝露した。
(ハ)洗浄及び空気乾燥した。
(3)得られた膜は、2.86%の重量増加を示した。この量は、処方及び曝露条件を変化させることにより増加できた。表面は、直ちに湿潤可能であった。
(4)得られた膜は、ポンソーS染色表面のマゼンタ(赤色)濃度により測定したところ、非常に高い正荷電を有していた。湿潤マゼンタ濃度は1.50であった。
(5)135℃のオーブン中で2時間後、処理後の膜は、直ちに湿潤可能であった。135℃のオーブン中で4時間処理後、膜は4秒で湿った。マゼンタ濃度は本質的に変化せずに保持された。
反対に、中間のMAM層なしに製造した膜は、上記ステップ5と同一の方法で加熱した場合、疎水性となり、湿潤可能ではなかった。
(1)疎水性0.65μPVDFを、上記記載の手順で、DMAm、DACAm及びMBAmモノマーを使用してMAM/PVDF基体を得るため、Millipore社の特許出願番号MCA544の明細書に記載された通り修飾した。
(2)この親水性膜を下記溶液で処理して更に修飾した。
12.0グラムの2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸(AMPS)、
2.0グラムのジアクリロイルピペリジン、
0.3グラムの商標「Irgacure 2959」光開始剤、及び、
85.7グラムの水。
(3)処理膜を実施例1と同様にUV光で曝露して洗浄及び乾燥した後、膜は2.8%の重量増加を示した。
(4)膜表面は、非常に高い負荷電を有していたことを示すために、膜を正に荷電した染料であるメチレンブルー溶液で処理した。染色後、シアン光学濃度を測定したところ2.34であった。一方、出発材料のMAM/DVX基体はシアン濃度は0.35であった。
(5)膜を135℃のオーブン中に2時間入れた。処理後の膜は直ちに水で湿潤された。
エポキシド基は、求核反応性サイトを提供するために、しばしば化学親和性反応で使用される。エポキシド環は、例えば蛋白質及びペプチド中にあるアミン基と反応する。この実施例では、エポキシド基はMAM表面から外側へ伸びるように調製される。MAM表面は、そこからエポキシド環が伸びて、その親和性反応を行なう、低い非特異性結合基礎構造を提供する。
(1)疎水性0.65μPVDFを、上記記載の手順で、DMAm、DACAm及びMBAmモノマーを使用してMAM/PVDF基体を得るため、Millipore社の特許出願番号MCA544の明細書に記載された通り修飾した。
(2)この親水性膜を下記溶液で処理して更に修飾した。
5.0グラムのグリシジルメタクリレート(GMA)、
1.0グラムのメチレンビスアクリルアミド、
0.2グラムのジメトキシフェニルアセトフェノン光開始剤、及び
93.8グラムのtert−ブチルアルコール。
(3)処理膜を実施例1と同様にUV光で曝露して洗浄及び乾燥した後、膜は0.4%の重量増加を示した。
(4)上記ステップ3で得られた膜は、0.2M炭酸水素ナトリウム溶液15グラム中に2グラムのエチレンジアミンを含む溶液を満たした容器中に入れた。修飾していないMAM表面を有する対照用膜も又容器中に入れた。容器を50℃で4時間回転攪拌した。膜を洗浄し、実施例1と同様のポンソーSで染色した。GMA修飾した膜はマゼンタ濃度1.6を有する一方、対照用膜のマゼンタ濃度は0.2であった。
(5)膜を135℃のオーブン中で2時間加熱した後、上記4と同一の実験を行なった。マゼンタ濃度の減少は観察されなかった。
(1)疎水性0.65μPVDFを、上記記載の手順で、DMAm、DACAm及びMBAmモノマーを使用してMAM/PVDF基体を得るため、Millipore社の特許出願番号MCA544の明細書に記載された通り修飾した。
(2)この親水性膜を下記溶液で処理して更に修飾した。
10.0グラムのヒドロキシメチルジアセトンアクリルアミド(HMDAA)の55%水溶液、
5.0グラムのメチレンビスアクリルアミド、
0.2グラムのジメトキシフェニルアセトフェノン光開始剤、及び
45グラムの水。
(3)処理膜を実施例1と同様にUV光で曝露して洗浄及び乾燥した後、膜は0.45%の重量増加を示した。
pH13−14の水性媒体中で、ヒドロキシル基はエポキシド基と反応して、ヒドロキシル酸素をエポキシドのメチレン炭素原子と結合する共有結合を形成する。エポキシド基が容易に検知可能な成分を有する分子の一部である場合、反応の完了が監視できる。
(4)pH MDAA表面の反応は、上記例(1)及び(2)から得られた膜をグリシジルトリメチルアンモニウム塩酸塩(GTMAC)の0.2M ANaOH溶液中へ16時間、室温で置くことにより行なうことが出来る。反応性ヒドロキシル基が存在する場合、エポキシドは正に荷電した4級アンモニウム基と反応し、結合する。
(5)膜を洗浄し、負に荷電した染料であるポンソーS溶液中へ入れた。存在する正の荷電量をマゼンタ光学濃度として測定した。マゼンタ濃度は1.14であった。
(6)得られた膜は2.86%の重量増加を示した。この量は、処方及び曝露条件を変化させることにより増加できた。その表面は直ちに湿潤可能であった。
(7)得られた膜は、ポンソーS染色表面のマゼンタ濃度により測定したところ、非常に高い正荷電を有していた。湿潤マゼンタ濃度は1.50であった。
(8)135℃のオーブン中で2時間後、得られた膜は、直ちに湿潤可能であった。135℃のオーブン中で4時間後、膜は4秒で湿った。マゼンタ濃度は本質的に変化せずに保持された。
この実施例では、ポリアクリルアミド(MAM)表面を有するPVDF膜を更に修飾して、超疎水性表面を得た。ここで、超疎水性とは、20℃で18.4dynes/cmの表面張力を有するヘキサンにより湿潤されないことをいう。これは、MAM膜表面上にフルオロアルキルモノマー2−(N−エチルパーフルオロオクタンスルホンアミド)エチルアクリレートの重合を行なって達成した。
(1)疎水性0.65μPVDFを、上記記載の手順で、DMAm、DACAm及びMBAmモノマーを使用してMAM/PVDF基体を得るため上記実施例1と同様に修飾した。
(2)この親水性膜を下記溶液で膜処理して更に修飾した。
7%の2−(N−エチルパーフルオロオクタンスルホンアミド)エチルアクリレート、1%のヘキサンジオールジアクリレート、0.2%のジメトキシフェニルアセトフェノン、及び91.8%のヘキサメチルジシロキサン。
(3)膜をUV光(lab Fusion社製ユニット、速度10フィート/分)で曝露した。
(4)イソプロピルアルコールで洗浄し、空気乾燥した。
(5)得られた膜は、6.5%の重量増加を示した。
(6)得られた膜はヘキサン中に置かれた場合、湿らなかった。
Claims (10)
- 多孔質基体及び多孔質基体上に分離して形成された熱安定性かつ生体分子抵抗性表面を有する多孔質膜であり、
上記表面はIgG結合試験で測定して30マイクログラム/平方センチ未満の生体分子結合を有し、かつ、(1)135℃で2時間オーブン中で加熱するか、又は(2)121℃で、スチームオートクレーブ中1時間保持する、熱への曝露を行った後の表面が、熱曝露前の同一の表面の2倍未満のIgG吸着を示す熱安定性を有し、
上記表面は高分子性第1被膜、及び、第1被膜上に形成された高分子性第2被膜からなり、第1被膜は架橋した親水性ターポリマーであり、第2被膜は、正又は負に荷電した官能基、親電子的な官能基、求核反応性官能基、又は、これらの官能基の組み合わせで修飾された第2ポリマーであり、
上記架橋した親水性ターポリマーは、N,N−ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びN,N’−メチレンビスアクリルアミドから形成されるポリマーであり;
多孔質基体の孔径は、第1被膜及び第2被膜が形成された後の孔径が形成前の孔径と違わず、
上記多孔質基体は微少孔膜であり、上記微少孔膜は、芳香族スルホンポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロ熱可塑性ポリマー、超高分子量ポリエチレン、及び二フッ化ポリビニリデンの群から選ばれた少なくとも一種から形成される多孔質膜。 - IgG結合試験で測定して20マイクログラム/平方センチ未満の生体分子結合を有する請求項1の膜。
- 上記多孔質基体は二フッ化ポリビニリデン微少孔膜である請求項1又は2の膜。
- 微少孔膜基体及び微少孔膜基体上に分離して形成された熱安定性かつ生体分子抵抗性表面を有する耐腐食性の多孔質膜であり、
上記表面はIgG結合試験で測定して30マイクログラム/平方センチ未満の生体分子結合を有し、かつ、(1)135℃で2時間オーブン中で加熱するか、又は(2)121℃で、スチームオートクレーブ中1時間保持する、熱への曝露を行った後の表面が、熱曝露前の同一の表面の2倍未満のIgG吸着を示す熱安定性を有し、
上記表面被膜は:
N,N−ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びN,N’−メチレンビスアクリルアミドから形成された、第1の架橋したターポリマーを含有する第1被膜;並びに
第1被膜上に形成され、親水性官能基及び疎水性官能基の群から選ばれる官能基で修飾された、第2の架橋したターポリマー又はコポリマーを含有する第2被膜;
を有し、
上記微少孔膜基体は、芳香族スルホンポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロ熱可塑性ポリマー、超高分子量ポリエチレン、及び二フッ化ポリビニリデンの群から選ばれた少なくとも一種から形成される膜。 - 上記第2の架橋したターポリマー又はコポリマーは、フルオロアルキル基で修飾されている請求項4の膜。
- 上記第2被膜は、(3−(メタクリロイルアミノ)プロピル)トリメチルアンモニウム塩酸塩、(3−アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウム塩酸塩、2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸及びアミノプロピルメタクリルアミドの群から選ばれるモノマーから形成されるポリマーである請求項4の膜。
- 上記親水性官能基は第4級アンモニウム塩である請求項4の膜。
- 耐腐食性の多孔質膜の製造方法であり、上記膜は多孔質膜基体及び熱安定性かつ生体分子抵抗性表面被膜を有し、
上記表面被膜はIgG結合試験で測定して30マイクログラム/平方センチ未満の生体分子結合を有し、かつ、(1)135℃で2時間オーブン中で加熱するか、又は(2)121℃で、スチームオートクレーブ中1時間保持する、熱への曝露を行った後の表面が、熱曝露前の同一の表面の2倍未満のIgG吸着を示す熱安定性を有し、
上記多孔質基体は微少孔膜であり、上記微少孔膜は、芳香族スルホンポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロ熱可塑性ポリマー、超高分子量ポリエチレン、及び二フッ化ポリビニリデンの群から選ばれた少なくとも一種から形成され、
下記ステップを有する製造方法であり、ステップ(a)から(l)までを実施する前の多孔質基体の孔径は、ステップ(a)から(l)までを実施した後の孔径と同一である方法:
(a)多孔質膜基体を用意するステップ;
(d)上記多孔質膜基体の表面をN,N−ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びN,N’−メチレンビスアクリルアミドのモノマーを含有する反応溶液と接触させるステップ
(上記溶液は任意で更に1以上の重合開始剤を含有してもよい。);
(e)過剰の反応溶液を膜基体外側表面から除去するステップ;
(f)上記モノマーを重合して熱安定性かつ生体分子抵抗性表面を形成するステップ;
(g)上記膜を洗浄して、多孔質基体上に第1被膜を形成するステップ;
(h)ステップ(g)から得られる膜を、親水性官能基を有する、少なくとも1の単官能モノマー、多官能架橋剤及び光開始剤の水溶液と接触させるステップ;
(i)過剰の水溶液を、ステップ(h)から得られる多孔質膜から除去するステップ;
(j)ステップ(i)から得られる膜を紫外線光へ曝露するステップ;
(k)膜を洗浄して多孔質膜上に第2被膜を形成するステップ;及び
(l)膜を乾燥するステップ。 - 上記ステップ(a)の次に、(b)上記多孔質膜基体を湿潤用液体で洗浄し、その表面を湿らせるステップ;又はステップ(b)及び(c)上記湿った多孔質膜基体を第2の湿潤用液体で洗浄して上記第1の湿潤用液体と交換し、上記多孔質膜基体を上記第2の液体で湿らせるステップを有する請求項8の方法。
- 上記多孔質膜基体は二フッ化ポリビニリデン微少孔膜である請求項9の方法。
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