ES2305463T3 - Sustrato de membrana microporosa con superficie resistente a las soluciones causticas y con escasa afinidad hacia las proteinas. - Google Patents
Sustrato de membrana microporosa con superficie resistente a las soluciones causticas y con escasa afinidad hacia las proteinas. Download PDFInfo
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Abstract
Una membrana porosa, limpia, resistente a soluciones cáusticas y que comprende un sustrato microporoso de la membrana y una superficie termoestable, resistente a biomoléculas, formada por separado y que tiene una capacidad de unión a biomoléculas menor que 30 microgramos por centímetro cuadrado, medida por el ensayo de unión de IgG, en la que la citada superficie termoestable resistente a biomoléculas es un recubrimiento superficial formado por separado que comprende: un primer recubrimiento que comprende un primer terpolímero reticulado, comprendiendo el citado terpolímero por lo menos dos monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en acrilamidas, metacrilamidas y N-vinil-pirrolidonas y por lo menos un monómero polifuncional seleccionado del grupo que consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas polifuncionales y diacroilpiperazinas y un segundo recubrimiento que comprende un segundo terpolímero o copolímero reticulado modificado con grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en grupos funcionales hidrófilos y grupos funcionales hidrófobos.
Description
Sustrato de membrana microporosa con superficie
resistente a las soluciones cáusticas y con escasa afinidad hacia
las proteínas.
La presente invención se refiere a medios
porosos que tienen una matriz básica de un primer material y un
recubrimiento superficial de un segundo material. El recubrimiento
superficial comprende una primera capa interior de poliacrilamida y
una segunda capa exterior funcional que tiene una combinación
superior de propiedades, incluidas estabilidad frente al calor,
resistencia a soluciones alcalinas fuertes, propiedades de unión a
biomoléculas no específicas y niveles bajos de materia extraíble. En
una realización preferida, el medio poroso es una membrana
porosa.
Los medios porosos son útiles en muchas
tecnologías de separación y adsorción, como en cromatografía. Un
tipo particular de medios porosos, las membranas porosas, se usan
en una diversidad de aplicaciones. Las membranas porosas tienen una
primera superficie porosa, una segunda superficie porosa y una
estructura porosa continua que se extiende por toda la membrana
desde la primera a la segunda superficie. La estructura porosa
continua incluye la matriz de un material básico y la red de poros.
La interfaz que separa la matriz básica del volumen de los poros
(esto es, la superficie de la red de poros interiores) se conoce
como superficie intersticial.
Las membranas porosas se puede clasificar como
membranas "microporosas" o membranas "de ultrafiltración"
según el tamaño de los poros de la membrana. Generalmente, se
considera que el intervalo del tamaño de los poros de las membranas
microporosas es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10,0
micrómetros mientras que el intervalo del tamaño de los poros de
las membranas de ultrafiltración es de aproximadamente 0,002 a
aproximadamente 0,05 micrómetros. Este tamaño de poros se refiere
al diámetro de los poros en el caso de poros circulares o
aproximadamente circulares o a una dimensión característica en el
caso de poros no circulares.
El tamaño de los poros de una membrana puede ser
definido por el tamaño de las especies más pequeñas (partículas o
moléculas) que no pueden pasar a través de la membrana por encima de
un paso fraccional especificado. Un valor común es un paso por
debajo del 10%, que corresponde a un corte o retención del 90%.
Otros métodos son conocidos por los expertos en la materia,
incluido el análisis de imágenes de microscopia electrónica de
barrido, para obtener características de distribución del tamaño de
los poros.
Las membranas microporosas se usan típicamente
para separar de líquidos y gases materiales en partículas. Una
aplicación importante de las membranas microporosas es en la
filtración estéril de soluciones farmacéuticas para separar
bacterias que pudieran estar presentes en la solución. Las membranas
microporosas también se usan como dispositivos de salida de gases
estériles, que permiten el flujo de gases y evitan que pasen a
través del filtro bacterias transportadas por el aire. Las
membranas de ultrafiltración se usan generalmente en aplicaciones
en las que se desee la retención de especies más pequeñas. Por
ejemplo, se usan membranas de ultrafiltración en biotecnología para
concentrar proteínas y en aplicaciones de diálisis para separar de
soluciones de proteínas sales y especies de peso molecular bajo.
Tanto las membranas microporosas como las de ultrafiltración se
pueden fabricar en varias formas, incluidas hojas, tubos y fibras
huecas.
Las membranas porosas se fabrican de una
diversidad de materiales, siendo los polímeros lo más comunes.
Muchas membranas comerciales se fabrican de plásticos técnicos,
como polietersulfonas, polisulfonas, poli(fluoruro de
vinilideno), polietileno, politetrafluoroetileno, polipropileno,
etc., para aprovecharse de sus excelentes propiedades térmicas,
mecánicas y de resistencia química. Desafortunadamente, estos
materiales son hidrófobos y tienen una gran tendencia a absorber
biomoléculas.
En general, para la filtración de soluciones
acuosas se prefiere una membrana hidrófila, que se humedece
fácilmente con una solución acuosa. Por el contrario, con membranas
hidrófobas, para iniciar la penetración se requiere contacto con un
líquido prehumectante de baja tensión superficial, seguido de
intercambio con agua. Esto no sólo introduce un mayor coste en el
proceso sino que también cualquier líquido humectante debe ser
lavado exhaustivamente, lo cual incrementa enormemente la
posibilidad de contaminación y el tiempo y coste del proceso. Para
filtrar soluciones o gases orgánicos se puede utilizar una membrana
hidrófoba, que no se humedece con una solución acuosa.
Además de la permeabilidad y propiedades de
retención, las membranas porosas tienen otros requisitos que vienen
impuestos por la naturaleza de la aplicación. Por ejemplo, deben
tener resistencia mecánica suficiente para soportar las presiones y
temperaturas operativas. En aplicaciones en las que un requisito
importante es la limpieza, como en la industria farmacéutica o en
la fabricación de obleas microelectrónicas, debe ser muy pequeña la
cantidad de material que se extraiga de la membrana que se está
usando. En aplicaciones en las que la membrana está en contacto con
biomoléculas, la superficie de la membrana debe ser resistente a la
adsorción de biomoléculas. Una superficie resistente a biomoléculas
es una superficie que adsorbe o se une a cantidades mínimas de
biomoléculas, como proteínas y ácidos nucleicos; específicamente,
una superficie que adsorbe menos de aproximadamente 30 microgramos
de IgG por centímetro cuadrado de membrana, medido por el ensayo de
unión de IgG descrito más adelante. Se prefiere mucho que la
superficie de la membrana sea resistente a biomoléculas en grado
máximo, para reducir pérdida de penetración por ensuciamiento debido
a adsorción superficial o por bloqueo de los poros y para evitar
pérdida de producto por adsorción irreversible o desnaturalización
asociada de las biomoléculas.
En muchas aplicaciones, en operaciones de
limpieza o desinfección la membrana porosa está en contacto con
soluciones muy alcalinas. Por lo tanto, la membrana debe tener
resistencia química suficiente para soportar dicho contacto sin
pérdida de propiedades de filtración ni de propiedades superficiales
o mecánicas deseables.
Los medios y membranas porosas se usan con
superficies funcionales. Las superficies funcionales tienen grupos
o restos químicos que reaccionan con, adsorben o absorben especies
específicas presentes en el fluido que contacta con el medio o
membrana. Ejemplos de tales grupos son grupos con carga eléctrica
positiva o negativa, ligandos de afinidad como anticuerpos o
antígenos, ligandos metálicos de afinidad o grupos hidrófobos de
interacción.
Para impartir las propiedades antes mencionadas
a medios o membranas porosas, típicamente los fabricantes modifican
la superficie de la membrana (esto es, la primera y segunda
superficies y la superficie intersticial) del material de la matriz
básica que constituye el medio o membrana porosa para hacer que la
superficie sea hidrófila y resistente a biomoléculas o hidrófoba.
Esto se hace por una diversidad de procedimientos que recubren o
unen la superficie del material de la matriz básica con un polímero
hidrófilo o grupo hidrófilo o con un polímero hidrófobo o grupo
hidrófobo. Aunque esta modificación puede resolver problemas
relacionados con la unión de la superficie del material de la
matriz básica a moléculas hidrófobas o a biomoléculas, también
pueden crear otros problemas. Por ejemplo, estas modificaciones
incrementan la cantidad de material capaz de ser extraído de la
membrana durante su uso y el material modificado puede tener baja
tolerancia a la exposición a soluciones alcalinas. Además, en
muchas aplicaciones las membranas se calientan por calor húmedo
(como en desinfección en autoclave o por vapor de agua) o por calor
seco (como en una etapa de secado). Se ha observado que este
calentamiento reduce la hidrofilia y disminuye la resistencia de
algunas superficies modificadas a biomoléculas en tal grado que el
material no puede ser utilizado para su aplicación pretendida.
Algunas membranas de la técnica anterior se
fabrican modificando la superficie de membranas porosas preformadas
con hidroxiacrilatos reticulados en los que el monómero reticulante
es un acrilato difuncional ("membranas de clase A"). Estas
membranas tienen excelente resistencia a la adsorción de
biomoléculas, excelente termoestabilidad de la resistencia a
biomoléculas y aceptable pérdida de flujo (esto es, reducción del
flujo o permeabilidad en comparación con membranas no modificadas).
Sin embargo, aunque estas membranas tienen características de
limpieza aceptables [esto es, capacidad de limpiar la membrana
lavando de modo que se reduzca a un nivel aceptable el material
residual extraíble ("extraíbles")], se ha encontrado que para
reducir los extraíbles por debajo de cierto nivel, aproximadamente
2 microgramos por centímetro cuadrado usando el ensayo TOC (descrito
más adelante en la sección "Métodos"), se necesita un régimen
de extracción muy intenso. Además, estas membranas son muy
sensibles a soluciones alcalinas fuertes por lo que pierden su
características de penetración iniciales y reducen sus
características extraíbles.
Muchas de las técnicas anteriores describen el
uso de monómeros que contienen hidroxilos, usualmente poliacrilatos
que contienen ésteres de carbonilo, para producir modificaciones en
la superficie de la membrana, modificaciones que tienen carácter
hidrófilo y alta resistencia a unirse a proteínas. Sin embargo, se
sabe que los polímeros de estos monómeros no son resistentes a
soluciones alcalinas fuertes. Por ejemplo, una solución de hidróxido
sódico 1,0 normal hidrolizará los poliacrilatos que contienen
carboxilos a polímeros que contienen ácido acrílico. Estos
polímeros que contienen ácido acrílico se cargan iónicamente bajo
ciertas condiciones de pH y atraerán y se unirán a proteínas o
biomoléculas con carga opuesta incrementando así la sorción y
ensuciamiento de la membrana. Además, los polímeros que contienen
ácido acrílico se hincharán en agua en una extensión que estrecha
el paso de los poros reduciendo así la permeabilidad y productividad
de la membrana. Además, los polímeros de monómeros que contienen
hidroxilos, como hidroxiacrilatos, reaccionan en soluciones
alcalinas fuertes y se degradan dando fragmentos solubles de peso
molecular bajo que se disuelven exponiendo los medios o membranas
porosas del sustrato subyacente.
En la técnica se conocen diversos métodos de
modificar membranas porosas. Por ejemplo, la Patente de los Estados
Unidos número 4.618.533 describe y reivindica una membrana
termoplástica porosa compuesta que comprende un sustrato poroso de
la membrana que tiene un tamaño medio de poros entre aproximadamente
0,001 y 10 micrómetros y que está formado por un primer polímero,
estando el sustrato recubierto directamente en toda su superficie
con un segundo polímero reticulado formado de un monómero
polimerizado in situ sobre el sustrato con un iniciador del
tipo de radicales libres, teniendo esencialmente la membrana porosa
compuesta la misma configuración que el sustrato de la
membrana.
La Patente de los Estados Unidos número
4.944.879 describe una membrana porosa compuesta que tiene
propiedades básicas deseadas, sobre la que se ha recubierto un
polímero reticulado que tiene prioridades superficiales deseadas.
El polímero reticulado de la superficie se produce a partir de un
monómero o polímero reticulable por energía procedente de un haz de
electrones en ausencia de un iniciador químico de la
polimerización.
Medios porosos modificados similares se
describen en las Patentes de los Estados Unidos números 4.906.374,
4.968.533 y 5.019.260 en las que un material polimérico que contiene
hidroxilos se deriva de monómeros que tienen grupos hidroxilos y
restos caracterizados por tener una unidad polimerizable de
insaturación, como hidroxi o ésteres acrilatos o metacrilatos
sustituidos que forman hidroxi. Se sabe que los polímeros formados
de estos monómeros carecen de resistencia a la degradación por
soluciones alcalinas fuertes.
Chapman et al. (J. Am. Chem. Soc., 2000,
122, 8.303-8.304) describen el uso de monocapas
autoensambladas para investigar la resistencia de grupos
funcionales a proteínas. Estos autores indican varios grupos
funcionales que son resistentes a proteínas, incluidas
funcionalidades de amido N-sustituido.
Las Patentes de los Estados Unidos números
4.695.592 y 4.678.813 describen un proceso y un producto para una
membrana porosa hidrofilizada de una poliolefina con un polímero
reticulado compuesto de 50% o más de monómero de
diacetona-acrilamida.
Iwata et al. (J. Membrane Sci., 1991, 55,
119-130) describen recubrimientos de acrilamida de
membranas que tienen propiedades sensibles a la temperatura,
específicamente poliacrilamidas y particularmente
poli(N-isopropilacrilamida)
(poli-PAA). Iwata et al. describen la
polimerización por injertos de homopolímeros de
poli-PAA y copolímeros con acrilamida a una primera
superficie de una membrana de poli(difluoruro de vinilideno)
(PVDF). Sin embargo, no reticulan los polímeros porque esto
perjudicaría a las propiedades del polímero sensibles a la
temperatura.
La Patente de los Estados Unidos número
5.929.214 (Peters et al.) describe monolitos porosos
funcionalizados y/o injertados con polímeros con propiedades
sensibles a la temperatura, incluidos copolímeros no reticulados de
poli-PAA. Estas membranas están diseñadas para
absorber biomoléculas pero la patente de Peters et al. no
describe la producción de superficies resistentes a proteínas o
biomoléculas.
Las Patentes de los Estados Unidos números
5.217.802 y 5.286.282 describen métodos para hacer hidrófoba la
superficie de membranas poliméricas.
Se puede ver que los expertos que intentan
desarrollar membranas optimizadas para la filtración estéril y
otras aplicaciones en las industrias farmacéutica y de biotecnología
deben resolver problemas importantes. Para hacer frente a
requisitos estrictos de coste, rendimiento e inocuidad, los expertos
deben usar materiales y desarrollar métodos de fabricación para
producir membranas no sólo con características optimizadas de flujo
y retención sino también de producción económica, que satisfagan
criterios de limpieza y sean estables a los diversos medios
químicos en los que se encuentren comúnmente y muy resistentes a la
adsorción de biomoléculas. Por lo tanto, sería deseable realizar
una modificación de la membrana que origine una superficie hidrófila
termoestable resistente a biomoléculas y a la degradación por
soluciones alcalinas y que tuviera niveles muy bajos de material
capaz de ser extraído de ella. También sería deseable proporciona
membranas que tuvieran superficies muy hidrófilas para usarlas, por
ejemplo, en filtración de gases.
El documento
EP-A-0294186 describe un medio
poroso activado químicamente que tiene baja afinidad por materiales
que contienen grupos peptídicos y comprende un medio poroso
polimérico de baja afinidad por materiales que contienen grupos
peptídicos unido covalentemente a un resto de un agente activante
capaz de reaccionar con una molécula aceptora.
El documento
US-A-5.993.935 describe un artículo
compuesto que tiene partículas covalentemente reactivas incorporadas
en una matriz porosa continua. Estas partículas reactivas tienen
superficies de grupos funcionales covalentemente reactivos capaces
de formar directamente enlaces químicos covalentes con ligandos sin
necesidad de una etapa intermedia de activación. También se
describe un artículo compuesto aducto que comprende un matriz porosa
continua y partículas derivatizadas dispersas en aquélla. Las
partículas derivatizadas comprenden un producto de la reacción
covalente directa de un ligando con las partículas covalentemente
reactivas. También se describen métodos de fabricar y usar los
artículos compuestos y artículos compuestos aductos. Los grupos
funcionales covalentemente reactivos son grupos con función de
azlactona de fórmula
en la
que:
R^{1} y R^{2} pueden ser independientemente
un grupo alquilo que tiene 1 a 14 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo que
tiene 5 a 12 átomos en el anillo, un grupo arenilo que tiene 6 a 26
átomos de carbono y 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, N y O no
peroxídico, o R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están
unidos pueden formar un anillo carbocíclico que contiene 4 a 12
átomos en el anillo, y
n es 0 ó 1.
El documento
EP-A-0272942 describe un medio
poroso polimérico que tiene baja afinidad por proteínas y comprende
un sustrato poroso polimérico y un recubrimiento polimérico que
tiene baja afinidad por materiales que contienen grupos amido y
formado in situ en la superficie del sustrato poroso
polimérico a partir de un polímero que tiene una pluralidad de
grupos hidroxilo y un agente reticulante que tiene grupos
funcionales que reaccionan con los grupos hidroxilo.
Esta invención se refiere a membranas porosas
poliméricas que han sido modificadas formando in situ sobre
su superficie un primer recubrimiento de un terpolímero reticulado,
seguido de un segundo recubrimiento que comprende un copolímero o
terpolímero reticulado modificado con grupos funcionales o que han
sido modificadas con una modificación no polimérica de la
superficie del primer recubrimiento, modificación que está unida
covalentemente al primer recubrimiento. En una realización
preferida, las membranas porosas recubiertas tienen sustancialmente
el mismo carácter poroso que las membranas porosas no modificadas y
también tienen propiedades superficiales funcionales específicas,
teniendo el primer recubrimiento resistencia al calor, resistencia
a biomoléculas, resistencia química a soluciones alcalinas fuertes y
niveles muy bajos de materia extraíble. La membrana con dos
recubrimientos tiene estabilidad al calor. La membrana porosa
modificada no cambia sustancialmente el tamaño de sus poros en
función de la temperatura.
Así, la presente invención proporciona membranas
porosas que comprenden un sustrato poroso y un primer recubrimiento
superficial formado por separado, termoestable, resistente a
soluciones cáusticas y resistente a biomoléculas y un segundo
recubrimiento funcional termoestable, de acuerdo con la
reivindicación 1.
El sustrato poroso es un sustrato microporoso de
la membrana.
Esto es, la presente invención proporciona una
membrana porosa limpia y resistente a soluciones cáusticas, que
comprende un sustrato microporoso y una superficie formada por
separado, termoestable, resistente a biomoléculas y que tiene una
capacidad de unión a biomoléculas menor que 30 microgramos por
centímetro cuadrado, medido por el ensayo de union de IgG, en la
que la citada superficie termoestable resistente a biomoléculas es
un recubrimiento superficial formado por separado que comprende: un
primer recubrimiento que comprende un primer terpolímero
reticulado, comprendiendo el citado terpolímero por lo menos dos
monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en
acrilamidas, metacrilamidas y N-vinilpirrolonas y
por lo menos un monómero polifuncional seleccionado del grupo que
consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas
polifuncionales y diacroilpiperazinas, y un segundo recubrimiento
que comprende un segundo terpolímero o copolímero reticulado
modificado con grupos funcionales seleccionados del grupo que
consiste en grupos funcionales hidrófilos y grupos
funcionales
hidrófobos.
hidrófobos.
En una realización preferida, la membrana de la
invención tiene una capacidad de unión a biomoléculas menor que 20
microgramos por centímetro cuadrado, medido por el ensayo de unión
de IgG.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el sustrato poroso es una membrana microporosa de
poli(difluoruro de vinilideno).
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el sustrato microporoso se forma de uno o más del
grupo que consiste en una polisulfona aromática,
politetrafluoroetileno, un polímero termoplástico perfluorado, una
poliolefina, polietileno de peso molecular muy alto y
poli(difluoruro de vinilideno).
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el primer terpolímero reticulado del primer
recubrimiento comprende por lo menos un monómero monofuncional que
es una acrilamida, en la que el nitrógeno de la acrilamida está
sustituido con un carbono geminado sustituido con dos grupos alquilo
iguales.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el primer terpolímero reticulado del primer
recubrimiento es un copolímero formado de dimetilacrilamida,
diacetona-acrilamida y
metilenobis(acrilamida).
En otra realización de la membrana de la
invención, el primer terpolímero reticulado del primer recubrimiento
es un copolímero formado de metilenobis(acrilamida),
N-vinilpirrolodona y dimetilacrilamida o
diacetona-acrilamida.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el segundo terpolímero o copolímero reticulado está
modificado con grupos fluoroalquilo.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el terpolímero reticulado del primer recubrimiento es
un copolímero formado de:
(a) metilenobis(acrilamida),
dimetilacrilamida y diacetona-acrilamida, o
(b) metilenobis(acrilamida),
N-vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o
diacetona-acrilamida,
y el segundo recubrimiento comprende un segundo
terpolímero o copolímero reticulado modificado con grupos
funcionales seleccionados del grupo que consiste en grupos
funcionales hidrófilos y grupos funcionales hidrófobos.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el primer recubrimiento es un recubrimiento
superficial formado por separado, comprendiendo el recubrimiento
superficial un terpolímero reticulado y comprendiendo el
terpolímero reticulado por lo menos un monómero polifuncional
seleccionado del grupo que consiste en monómeros de acrilamidas
polifuncionales, monómeros de metacrilamidas polifuncionales y
diacroilpiperazinas y por lo menos dos monómeros monofuncionales
diferentes seleccionados del grupo de monómeros de
N-vinilpirrolidona y monómeros que tienen la
fórmula
H_{2}C=C(R^{1})C(=O)N(R^{2})(R^{3})
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(=O)CH_{3},
(P=O)
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
n es 2 ó 3,
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
pueden ser simultáneamente hidrógeno.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el segundo terpolímero o copolímero reticulado del
segundo recubrimiento es un polímero formado de un monómero
seleccionado del grupo que consiste en cloruro de
[3-(metacriloilamino)propil]trimetilamonio, cloruro de
(3-acrilamidopropil)trimetilamonio, ácido
2-acrilamido-2-metilpropano-1-sulfónico
y aminopropilmetacrilamida.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el grupo funcional hidrófilo es una sal de amonio
cuaternario.
En otra realización preferida de la membrana de
la invención, el primer recubrimiento se recubre posteriormente con
un segundo recubrimiento que comprende un recubrimiento polimérico o
se modifica con una modificación superficial no polimérica,
modificación que está unida covalentemente al primer recubrimiento.
El recubrimiento polimérico puede ser un copolímero o terpolímero
formado de por lo menos un monómero polifuncional modificado con
por lo menos un grupo funcional hidrófilo o hidrófobo,
seleccionándose los citados monómeros hidrófilos del grupo que
consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas
polifuncionales y diacroilpiperazinas. Grupos funcionales adecuados
incluyen sales de amonio cuaternario, amino, epoxi, hidroxilo,
haluro de aciloílo, carbodiimida, uretano, éster, aldehído, etc.
Monómeros hidrófobos polimerizables reticulables adecuados incluyen
fluoroacrilatos, como acrilato de
2-(N-etilperfluorooctanosulfon-amido)etilo,
metacrilato de
2-(N-etilperfluorooctano-sulfonamido)etilo
u homólogos de los mismos y acrilato de
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10-heptadecafluorodecilo,
metacrilato de
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10-heptadecafluorodecilo
u homólogos de los mismos; fluoroalquilsiloxanos como
tridecafluoro-1,1,2,2-tetrahidrooctil-1-trietoxisilano
u homólogos de los mismos; estirenos fluorados como
pentafluoroestireno, trifluorometilestireno u homólogos de los
mismos; y fluoroolefinas, como perfluorobutiletileno, u homólogos
de las mismas.
Para formar una superficie hidrófoba, se pone en
contacto un baño de reactivos del segundo recubrimiento, compuesto
de (1) un monómero polimerizable etilénicamente insaturado que tiene
por lo menos un grupo fluoroalquilo, (2) un iniciador de la
polimerización si fuera necesario y (3) un agente reticulante, en un
disolvente de estos tres constituyentes, con el sustrato poroso de
la membrana bajo condiciones que realicen la polimerización del
monómero y la formación de un depósito del polímero reticulado
resultante sobre el sustrato poroso de la membrana. Cuando el
monómero es difuncional o tiene una funcionalidad mayor, no es
necesario utilizar ningún agente reticulante
adicional.
adicional.
Se ha encontrado que cuando se forman por
separado el primer y el segundo recubrimiento en lugar de mezclarlos
juntos, el sustrato poroso resultante modificado superficialmente
se caracteriza por resistencia superior de la superficie funcional
al calor y resistencia superior a la absorción de biomoléculas o por
resistencia superior al calor e
hidrofobia.
hidrofobia.
En otra realización preferida, la invención
proporciona membranas porosas limpias, resistentes a soluciones
cáusticas, que comprenden un sustrato microporoso de
poli(difluoruro de vinilideno) y una superficie termoestable
resistente a biomoléculas, en las que la citada superficie
termoestable resistente a biomoléculas es un recubrimiento
superficial formado por separado que comprende un primer
recubrimiento y un segundo recubrimiento en los que el primer
recubrimiento es un terpolímero reticulado, siendo el citado
terpolímero reticulado un copolímero formado
de:
de:
- (a)
- metilenobis(acrilamida), dimetilacrilamida y diacetona-acrilamida, o
- (b)
- metilenobis(acrilamida), vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o diacetona-acrilamida,
\newpage
- \quad
- y el segundo recubrimiento reticulado está formado de por lo menos un monómero monofuncional y un agente reticulante polifuncional, estando modificado cada monómero con por lo menos un grupo funcional hidrófilo, y en el que los monómeros monofuncionales pueden ser:
- (a)
- cloruro de (3-acrilamidopropil)trimetilamonio,
- (b)
- ácido 3-acrilamidoglicólico,
- (c)
- ácido 3-acrilamidopropilsulfónico o
- (d)
- N-hidroximetacrilamida.
También, de acuerdo con la presente invención,
se proporciona un método para la preparación de una membrana
porosa, limpia y resistente a soluciones cáusticas, comprendiendo la
membrana un sustrato microporoso de la membrana y un recubrimiento
superficial termoestable resistente a biomoléculas formado por
separado, comprendiendo el método las etapas de:
- a.
- proporcionar un sustrato poroso de la membrana,
- b.
- lavar opcionalmente el sustrato poroso de la membrana con un líquido humectante para humedecer las superficies de aquél,
- c.
- lavar opcionalmente el sustrato poroso húmedo de la membrana con un segundo líquido humectante para reemplazar el primer líquido humectante y dejar el sustrato poroso de la membrana humedecido con el segundo líquido,
- d.
- poner en contacto la superficie del sustrato poroso de la membrana con una solución de reaccionantes que contiene
- (1)
- por lo menos dos monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en acrilamidas, metacrilamidas y N-vinilpirrolidonas, y
- (2)
- por lo menos un monómero polifuncional seleccionado del grupo que consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas polifuncionales y diacroilpiperazinas,
- comprendiendo además opcionalmente la solución uno o más iniciadores de la polimerización,
- e.
- retirar de la solución el sustrato de la membrana,
- f.
- polimerizar los monómeros para formar la superficie termoestable resistente a biomoléculas; y
- g.
- lavar la membrana para formar el primer recubrimiento sobre el sustrato poroso,
- h.
- poner en contacto la membrana de la etapa (g) con una solución acuosa o no acuosa de por lo menos un monómero monofuncional que tiene grupos funcionales hidrófilos, un agente reticulante polifuncional y un fotoiniciador,
- i.
- retirar de la solución acuosa o no acuosa la membrana porosa de la etapa (h),
- j.
- exponer la membrana de la etapa (i) a luz ultravioleta,
- k.
- lavar la membrana para formar el segundo recubrimiento sobre la membrana porosa, y
- l.
- secar la membrana.
Preferiblemente, el tamaño de los poros del
sustrato poroso antes de realizar las etapas (a) a (l) no es
significativamente diferente del tamaño de los poros después de
realizar las etapas (a) a (l).
Los sustratos microporosos representativos
adecuados se forman de uno o más del grupo que consiste en
polisulfonas aromáticas, politetrafluoroetileno, polímeros
termoplásticos perfluorados, poliolefinas, polietileno de peso
molecular muy alto y poli(difluoruro de vinilideno), siendo
el poli(difluoruro de vinilideno) el más preferido.
En una realización preferida del método
reivindicado de acuerdo con la presente invención, uno de los
monómeros monofuncionales de la solución de reaccionantes es una
acrilamida en la que el nitrógeno de la acrilamida está sustituido
con por lo menos un carbono geminado sustituido con dos alquilos
iguales.
En otra realización preferida del método
reivindicado de acuerdo con la presente invención, el monómero
polifuncional es metilenobis(acrilamida) y los monómeros
monofuncionales son dimetilacrilamida y
diacetona-acrilamida.
En otra realización preferida del método
reivindicado de acuerdo con la presente invención, el monómero
polifuncional es metilenobis(acrilamida) y uno de los
monómeros monofuncionales es N-vinilpirrolidona y el
otro de los monómeros monofuncionales es dimetilacrilamida o
diacetona-acrilamida.
En una realización preferida de los métodos y
membranas de la invención, el terpolímero reticulado que forma el
primer recubrimiento comprende por lo menos un monómero
monofuncional que es una acrilamida, en la que el nitrógeno de la
citada acrilamida está sustituido con por lo menos un carbono
geminado sustituido con dos alquilos iguales y el polímero
reticulado del segundo recubrimiento comprende cualquier mezcla de
monómeros que, cuando se polimeriza sobre el primer recubrimiento,
proporciona la superficie molecular necesaria para realizar la
aplicación de la membrana deseada.
En realizaciones particularmente preferidas de
los métodos y membranas de la invención, el terpolímero reticulado
que forma el primer recubrimiento es un copolímero formado de
dimetilacrilamida, diacetona-acrilamida y
metilenobis(acrilamida). En otras realizaciones
particularmente preferidas, el terpolímero reticulado es un
copolímero formado de metilenobis(acrilamida),
vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o
diacetona-acrilamida y el polímero reticulado del
segundo recubrimiento comprende cualquier mezcla de monómeros que,
cuando se polimeriza sobre el primer recubrimiento, proporciona la
superficie molecular necesaria para realizar la aplicación de la
membrana deseada.
En un aspecto de los métodos y membranas de la
invención, el terpolímero reticulado del primer recubrimiento de
las membranas de la invención comprende además un monómero
suplementario modificador de propiedades, que preferiblemente está
presente en una cantidad menor que la de cualquiera de los monómeros
monofuncionales.
Los monómeros suplementarios adecuados
modificadores de propiedades se seleccionan del grupo que consiste
en monómeros que contienen iones positivos o negativos, monómeros
con grupos de afinidad y monómeros con carácter hidrófobo
significativo.
Típicamente, dos de los monómeros
monofuncionales del terpolímero están presentes en una relación de 1
a 5% en peso y más preferiblemente en una relación de 1 a 2% en
peso.
La cantidad total de monómeros monofuncionales
presentes para formar el primer recubrimiento es de 0,5 a 20% en
peso, más preferiblemente de 2 a 10% en peso y aún más
preferiblemente de 4 a 8% en peso.
La relación de la cantidad total de comonómeros
monofuncionales a monómero reticulado polifuncional es 10 a 1, más
preferiblemente 6 a 2.
En realizaciones, el segundo recubrimiento puede
ser un terpolímero como el descrito anteriormente, conteniendo uno
o más monómeros un grupo funcional.
En realizaciones, el segundo recubrimiento puede
ser un polímero reticulado que contiene un grupo funcional.
En realizaciones, el segundo recubrimiento puede
ser una modificación no polimérica de la superficie del primer
recubrimiento, modificación que une covalentemente un grupo
funcional al primer recubrimiento directamente o por medio de un
brazo de enlace. Brazo de enlace es una cadena de moléculas, un
extremo de la cual está unido covalentemente al primer
recubrimiento y el otro extremo está unido al grupo o grupos
funcionales.
Las membranas de la invención tienen una
capacidad de unión a biomoléculas menor que 30 microgramos por
centímetro cuadrado, preferiblemente menor que 20 microgramos por
centímetro cuadrado, medido por el ensayo de unión de IgG.
Las membranas de la invención tienen menos de
2,0 microgramos de materia extraíble por centímetro cuadrado de
membrana, medido por el ensayo NVR de extraíbles. Más
preferiblemente, las membranas de la invención tienen menos de 1,5,
aún más preferiblemente menos de 1,0 microgramo de materia extraíble
por centímetro cuadrado de membrana, medido por el ensayo NVR de
extraíbles.
Las membranas de la invención tienen una
resistencia a soluciones cáusticas menor que 1,5, preferiblemente
menor que 1,0, medida por el ensayo de medición del tiempo de
flujo.
La presente invención proporciona también un
método para separar células de una solución, método que comprende
las etapas de proporcionar una solución que comprende células no
deseadas y filtrar la citada solución a través de una membrana de
la invención.
La presente invención proporciona membranas
porosas con superficies funcionales que tienen una combinación
superior de propiedades deseables, incluidas resistencia a absorción
de biomoléculas no específicas (denominada a veces "baja afinidad
o capacidad de sorción de biomoléculas" o "resistencia a
biomoléculas"), resistencia a pérdida de funcionalidad debida a
calentamiento o secado y termoestabilidad a adsorción de
biomoléculas no específicas. De acuerdo con la presente invención,
se ha descubierto que las membranas porosas poliméricas útiles para
filtración o medios diagnósticos pueden ser modificadas formando
in situ un primer recubrimiento que comprende un terpolímero
reticulado de acrilamidas mixtas ("MAM") y, en una etapa
posterior, realizando una modificación del primer recubrimiento que
comprende un segundo recubrimiento polimérico o la unión de grupos
funcionales a la superficie del terpolímero de MAM para obtener una
membrana recubierta que tiene las propiedades antes
mencionadas.
mencionadas.
En muchos usos de membranas microporosas, es
deseable que la membrana tenga una superficie funcional. Superficies
funcionales son superficies que tienen restos químicos específicos
que pueden reaccionar con, absorber o adsorber moléculas presentes
en el fluido que penetra o contacta con la membrana. Un
inconveniente de usar membranas microporosas funcionalizadas es que
la funcionalidad se puede perder como resultado de secado o
exposición a una temperatura alta. Aunque se puede formar sobre una
membrana microporosa una superficie hidrófila, termoestable y de
baja capacidad de unión a biomoléculas usando un terpolímero de
monómeros de acrilamidas mixtas (MAM), sorprendentemente se ha
encontrado que la superficie del terpolímero de MAM puede servir
como sustrato sobre el que se pueden formar modificaciones
funcionales termoestables. Si estas modificaciones se formaran sobre
la membrana no recubierta, no serían termoestables.
Además, el sustrato de terpolímero de MAM del
primer recubrimiento tiene baja capacidad de unión a biomoléculas.
En muchos casos, el usuario de la presente invención puede desear
usar la funcionalidad proporcionada por la modificación formada
sobre la superficie del terpolímero de MAM para unir la membrana a
una proteína específica o a otra biomolécula. Al tener el sustrato
una superficie con una baja capacidad a unión de biomoléculas, se
aumentará la especificidad de la unión funcional específica de la
superficie modificada evitando unión no específica sobre la
membrana.
En la presente memoria, el término
"biomolécuila" significa cualquier molécula orgánica que sea
parte de un organismo vivo o análogos de aquélla. Así, las
biomoléculas incluyen polímeros de aminoácidos, por ejemplo,
péptidos y proteínas (incluidos anticuerpos y enzimas), y polímeros
de nucleótidos, como moléculas de DNA o RNA, y sondas de DNA y RNA.
También se incluyen en la definición de biomoléculas hidratos de
carbono y lípidos. Se supone que los análogos producidos
sintéticamente de cada uno de los compuestos antes mencionados están
incluidos en la definición del término "biomolécula".
En la presente memoria, los términos
"resistente a biomoléculas no específicas" o "resistencia a
biomoléculas no específicas" aplicados a membranas o superficies
de membranas de la invención significan una membrana o superficie
de una membrana que adsorbe menos de 50 microgramos, preferiblemente
menos de 30 microgramos de IgG por centímetro cuadrado de membrana,
medido por el ensayo de unión de IgG descrito más adelante.
"No específico" se refiere a biomoléculas
que pueden ser absorbidas o reaccionar con una membrana porosa no
modificada específicamente. Las modificaciones pueden estar
orientadas a reaccionar con o absorber biomoléculas específicas
como, por ejemplo, ligandos de afinidad como anticuerpos, antígenos,
lípidos, DNA, plásmidos, moléculas glucosadas, grupos metálicos de
afinidad o grupos hidrófobos de interacción.
En la presente memoria y en relación con las
membranas de la presente invención, el término "termoestable"
aplicado al término "superficie resistente a biomoléculas no
específicas" significa una superficie resistente a biomoléculas
no específicas, por ejemplo, la superficie de una membrana, que,
después de exponerla a calor como se describe más adelante, tiene
menos de aproximadamente el doble de adsorción de IgG que la misma
superficie antes de la exposición al calor, medido por el ensayo de
IgG descrito más adelante.
"Superficies funcionales termoestables"
significa superficies que conservan sustancialmente toda su
funcionalidad después de exponerlas al calor como se describe más
adelante.
La invención proporciona también membranas
porosas, limpias, resistentes a soluciones cáusticas, que comprenden
un sustrato poroso y una superficie termoestable resistente a
biomoléculas formada por separado. El sustrato poroso es una
membrana microporosa.
En la presente memoria y en relación con las
membranas y métodos de la presente invención, el término "membrana
limpia" significa una membrana que, cuando se produce,
tiene:
- a.
- menos de 2 microgramos de materia extraíble por centímetro cuadrado de membrana y preferiblemente menos de 1 microgramo de materia extraíble por centímetro cuadrado, determinado por el ensayo de extracción NVR descrito más adelante, o
- b.
- menos de 1 microgramo de materia extraíble por centímetro cuadrado, determinado por el ensayo TOC de extraíbles descrito más adelante.
En la presente memoria, el término "resistente
a soluciones cáusticas" aplicado a membranas de la invención
significa una membrana que sigue siendo humectable después de
exponerla a NaOH 0,1N durante dos horas a temperatura ambiente y
tiene una relación de tiempo de flujo después de dicha exposición a
tiempo de flujo antes de dicha exposición menor que 1,5, medida por
el ensayo de medición del tiempo de flujo descrito más adelante.
Polímeros representativos que se pueden usar
para fabricar membranas porosas útiles en la presente invención
incluyen polisulfonas, preferiblemente polisulfonas aromáticas, como
polisulfonas y polietersulfonas; polímeros termoplásticos
perfluorados, incluidos politetrafluoroetileno y
poli(difluoruro de vinilideno); poliolefinas, como
polietileno, polietileno de peso molecular muy alto y polipropileno;
y poliésteres, como poli(tereftalato de etileno) y
policarbonatos. En una realización particularmente preferida, la
membrana porosa es una membrana de poli(difluoruro de
vinilideno). Los expertos en la materia podrán identificar
fácilmente otros polímeros útiles en la formación de membranas
porosas adecuadas para la presente invención.
La membrana porosa puede ser una membrana
hidrófoba. En otras realizaciones preferidas, la membrana porosa es
una membrana hidrófila. En realizaciones en las que la membrana
porosa es hidrófila, se prefieren membranas de poliamidas, acetato
de celulosa y celulosa.
En algunas realizaciones preferidas, la
superficie termoestable resistente a biomoléculas se forma sobre una
membrana porosa. En la presente memoria, el término "membrana
porosa" incluye tanto membranas microporosas como membranas de
ultrafiltración. Las membranas microporosas y de ultrafiltración de
la presente invención pueden tener cualquiera de varias formas,
incluidas hojas, tubos y fibras huecas.
En la presente memoria, el término
"superficie" aplicado a los recubrimientos superficiales de las
membranas y métodos de la presente invención significa toda la
superficie de una membrana porosa, incluidas las superficies
externas y la superficie interna de la membrana porosa. El término
"superficie externa" significa una superficie que está
expuesta a la vista, por ejemplo, una cualquiera de las superficies
porosas planas de membranas laminares. El término "superficie
interna" indica la superficie interna de una red porosa, esto es,
la superficie intersticial, de una membrana porosa.
En general, las membranas porosas pueden estar
recubiertas o no con una película fina exterior. Película fina
exterior es una capa superficial densa, relativamente fina, integral
con la estructura de la membrana. En membranas recubiertas con una
película fina exterior, la porción mayor de resistencia al flujo a
través de la membrana reside en la película fina exterior. En
membranas microporosas y de ultrafiltración, la película fina
exterior, cuando está presente, contiene poros que van desde la
superficie exterior hasta la estructura porosa continua de la
membrana por debajo de la película fina exterior. En membranas
porosas y de ultrafiltración recubiertas con una película fina
exterior, los poros representan una fracción menor del área de la
superficie exterior. Por el contrario, una membrana no recubierta
con una película fina exterior es porosa en la porción mayor de la
superficie exterior. La porosidad de la superficie exterior de la
membrana [esto es, la disposición de poros de la superficie
exterior vista, por ejemplo, por microscopia electrónica de barrido
("SEM")] pueden ser poros individuales distribuidos de modo
relativamente uniforme en la superficie exterior de la membrana o
pueden ser zonas discretas de porosidad o mezclas de estas dos
disposiciones. En la presente memoria, el término "porosidad de
una superficie" aplicado a una superficie exterior de una
membrana es la relación del área definida por las aberturas de los
poros de la superficie exterior al área total de la
superficie
exterior.
exterior.
Las membranas microporosas útiles en la práctica
de la presente invención se clasifican en simétricas o asimétricas,
según la uniformidad del tamaño de los poros a través del espesor de
la membrana o, en el caso de fibras huecas, a través de la pared
porosa de la fibra. En la presente memoria, el término "membrana
simétrica" significa una membrana que tiene un tamaño de poros
sustancialmente uniforme a través de la sección transversal de la
membrana. El término "membrana asimétrica" significa una
membrana en la que el tamaño medio de los poros no es constante a
través de la sección transversal de la membrana. Por ejemplo, en
membranas asimétricas el tamaño de los poros puede variar suave o
discontinuamente en función de la posición a través de la sección
transversal de la membrana. Como se puede apreciar, en la
definición de "membranas asimétricas" se incluyen membranas
que tienen una relación de tamaño de poros en una superficie
exterior a tamaño de poros en la superficie exterior opuesta
sustancialmente mayor que
uno.
uno.
En la presente memoria, el término
"terpolímero reticulado" significa un polímero compuesto de
tres o más monómeros, de los que por lo menos uno tiene dos o más
sitios reactivos que pueden participar en una reacción de
polimerización o puede reticular cadenas poliméricas distintas.
Generalmente se considera que los terpolímeros están compuestos de
tres monómeros pero, en el contexto de la presente invención, los
terpolímeros no están limitados a tres monómeros porque puede ser
deseable usar uno o más monómeros adicionales para impartir o
mejorar propiedades deseadas de la membrana. En algunas
realizaciones preferidas, el terpolímero reticulado está compuesto
de dos monómeros monofuncionales y un monómero difuncional.
El terpolímero reticulado que comprende el
primer recubrimiento recubre preferiblemente toda la superficie de
la membrana porosa. El terpolímero reticulado se forma in
situ a partir de una solución de dos o más monómeros
monofuncionales y un monómero polifuncional reticulante (denominada
en la presente memoria "solución de reaccionantes"). Monómero
monofuncional es uno que tiene un único grupo funcional insaturado.
Monómeros polifuncionales son moléculas que tienen más de un grupo
funcional insaturado. Preferiblemente dos o más de los monómeros
monofuncionales son acrilamidas o metacrilamidas
N-mono- o disustituidas. Preferiblemente el
monómero reticulante es una acrilamida o metacrilamida
polifuncional. En una realización particularmente preferida, se
usan dimetacrilamida y diacetona-acrilamida con
metilenobis(acrilamida). En otra realización particularmente
preferida, como monómero monofuncional la
N-vinil-pirrolidona sustituye a una
de la acrilamida o metacrilamida N-mono- o
disustituida.
En una realización preferida, por lo menos un
monómero polifuncional es una acrilamida polifuncional, una
metacrilamida polifuncional o una diacroilpiperazina y por lo menos
dos monómeros monofuncionales diferentes se seleccionan de
acrilamidas, metacrilamidas y
N-vinilpirrolidonas.
En una realización preferida, el primer
recubrimiento comprende por lo menos un monómero polifuncional que
es una acrilamida polifuncional, una metacrilamida polifuncional o
una diacroilpiperazina y por lo menos dos monómeros monofuncionales
diferentes seleccionados de N-vinilpirrolidonas y
monómeros que tienen la fórmula general
H_{2}C=C(R^{1})C(=O)N(R^{2})(R^{3})
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(=O)CH_{3},
(P=O)
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
n es 2 ó 3,
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
pueden ser simultáneamente hidrógeno.
En algunas realizaciones más preferidas, el
terpolímero reticulado es un polímero formado de:
- (a)
- metilenobis(acrilamida), dimetilacrilamida y diacetona-acrilamida, o
- (b)
- metilenobis(acrilamida), N-vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o diacetona-acrilamida.
El segundo recubrimiento puede ser un
terpolímero como el descrito anteriormente, conteniendo uno o más
monómeros un grupo funcional. El segundo recubrimiento puede ser un
polímero reticulado que contiene un grupo funcional. También, el
segundo recubrimiento puede ser una modificación no polimérica
formada sobre la superficie del primer recubrimiento, modificación
que une covalentemente un grupo funcional al primer recubrimiento
directamente o por medio de un brazo de enlace. Brazo de enlace es
una cadena de moléculas, un extremo de la cual se une
covalentemente al primer recubrimiento y el otro se une
covalentemente al grupo o grupos funcionales.
También, de acuerdo con una realización
preferida de la presente invención, se proporcionan métodos para la
preparación de una membrana porosa, limpia y resistente a soluciones
cáusticas, comprendiendo la citada membrana un sustrato poroso y un
recubrimiento superficial termoestable resistente a biomoléculas,
comprendiendo el citado método las etapas de:
- a.
- proporcionar un sustrato poroso de la membrana,
- b.
- lavar opcionalmente el citado sustrato poroso de la membrana con un líquido humectante para humedecer las superficies de aquél,
- c.
- lavar opcionalmente el citado sustrato poroso húmedo de la membrana húmedo con un segundo líquido humectante para reemplazar el citado primer líquido humectante y dejar el citado sustrato poroso de la membrana humedecido con el citado segundo líquido,
- d.
- poner en contacto la superficie del citado sustrato poroso de la membrana con una solución de reaccionantes que contiene
- (1)
- por lo menos dos monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en acrilamidas, metacrilamidas y N-vinil-pirrolidonas, y
- (2)
- por lo menos un monómero polifuncional seleccionado del grupo que consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas polifuncionales y diacroilpiperazinas,
- comprendiendo además opcionalmente la citada solución uno o más iniciadores de la polimerización,
- e.
- retirar de la solución el sustrato de la membrana,
- f.
- polimerizar los citados monómeros para formar la citada superficie termoestable resistente a biomoléculas,
- g.
- lavar la citada membrana para formar el primer recubrimiento sobre el sustrato poroso,
- h.
- poner en contacto la membrana de la etapa (f) con una solución acuosa o no acuosa de por lo menos un monómero monofuncional que tiene grupos funcionales hidrófilos, un agente reticulante polifuncional y un fotoiniciador,
- i.
- retirar de la solución acuosa o no acuosa la membrana porosa de la etapa (g),
- j.
- exponer la membrana de la etapa (i) a luz ultravioleta,
- k.
- lavar la membrana y
- l.
- secar la membrana.
En realizaciones preferidas, toda la superficie
de la membrana porosa está recubierta con dos recubrimientos.
Cuando se usan recubrimientos poliméricos, el método de
recubrimiento es similar para el primer y el segundo recubrimiento.
Los monómeros pueden ser diferentes o estar en proporciones
diferentes. Los expertos en la materia podrán modificar la
descripción para adaptarla a los requisitos de cada recubrimiento.
Mientras que el primer recubrimiento tiene que ser un terpolímero
como el descrito, el segundo recubrimiento también puede ser un
polímero reticulado que tenga las propiedades funcionales deseadas.
Así, las soluciones de reaccionantes deben humedecer
preferiblemente toda la superficie de la membrana porosa. En el caso
del primer recubrimiento, esto se facilita realizando una etapa de
lavado antes de poner en contacto la membrana porosa con la solución
de reaccionantes. Así, en algunas realizaciones preferidas para
formar el primer recubrimiento, primero se lava la membrana porosa
con un líquido de lavado que humedece completamente toda la
superficie de la membrana porosa. Preferiblemente el líquido de
lavado no hincha ni disuelve la membrana porosa y también puede ser
intercambiado con la solución de reaccionantes. Para formar el
segundo recubrimiento no se requiere ninguna etapa preliminar de
lavado.
Cuando se emplea una solución acuosa de
reaccionantes para formar el primer recubrimiento, el líquido de
lavado puede ser una composición orgánica acuosa que tenga una
tensión superficial menor que la tensión superficial requerida para
humedecer la membrana porosa. Ejemplos de líquidos humectantes
adecuados son soluciones de un alcohol y agua, preferiblemente
soluciones de metanol-agua,
etanol-agua o isopropanol-agua.
Cuando se emplea una etapa de lavado para formar
el primer recubrimiento, es deseable realizar una segunda etapa de
lavado. Por ejemplo, cuando uno o más componentes del líquido
humectante puede interferir las reacciones de polimerización o
reticulación, se puede usar una segunda etapa de lavado para
eliminar el líquido de lavado y reemplazar éste con un segundo
líquido de lavado que no interfiera las reacciones de polimerización
o reticulación. Por ejemplo, si se ha de usar una solución acuosa
de reaccionantes, se lava el sustrato poroso húmedo con agua para
eliminar el primer líquido humectante y producir una membrana porosa
cargada con agua. Después se pone en contacto la membrana porosa
húmeda con la solución de reaccionantes (por ejemplo, remojándola en
la solución de reaccionantes) para producir la composición de
reaccionantes deseada en los poros de la membrana porosa y sobre
sus superficies exteriores. Preferiblemente, cuando se desee, la
primera y segunda etapa de lavado se realizan a temperatura
ambiente, por ejemplo, a una temperatura de 20 a 30ºC, y durante un
tiempo de unos pocos segundos a unos pocos minutos.
Si la solución de reaccionantes para formar el
primer recubrimiento humedece suficientemente la membrana porosa
debido a que contiene un disolvente orgánico para este fin o si la
concentración de reaccionantes en la solución es suficiente para
bajar la tensión superficial de la solución y permitir que la
solución de reaccionantes humedezca completamente la membrana
porosa, entonces no se requiere ninguna de las etapas de lavado.
Así, la solución de reaccionantes puede contener uno o más aditivos
que bajen la tensión superficial de la solución suficientemente
para evitar dichas etapas de lavado y que no interfieran la
posterior reacción de polimerización. Ejemplos preferidos de dichos
aditivos incluyen etilhexildiol, carbonato de propileno,
tripropilenglicol metil éter y
2-metilpentano-2,4-diol.
La cantidad de aditivo requerido para que la solución de
reaccionantes humedezca apropiadamente depende de la cantidad y
tipo de monómeros e iniciadores usados y puede ser determinada
fácilmente por los expertos en la materia sin experimentación
indebida.
La solución de reaccionantes para el primer
recubrimiento incluye un disolvente, monómeros monofuncionales, por
lo menos un monómero polifuncional reticulante y, opcionalmente, uno
o más iniciadores. La elección del disolvente de la solución de
reaccionantes depende de la elección de monómeros e iniciadores
opcionales. Preferiblemente el disolvente (1) disuelve los
reaccionantes y el iniciador, si éste está presente, (2) no
interfiere ni impide la reacción de polimerización y (3) no ataca a
la membrana porosa. Un ejemplo de disolvente particularmente
preferido es agua.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, el terpolímero se forma a partir de por lo menos dos
monómeros monofuncionales elegidos de acrilamidas, metacrilamidas o
N-vinilpirrolidonas y por lo menos un monómero
polifuncional reticulante elegido de acrilamidas o metilacrilamidas.
Sin embargo, en otras realizaciones preferidas se pueden usar otros
monómeros. Éstos incluyen N-vinilpirrolidonas y
otras acrilamidas o metacrilamidas N-mono- o
disustituidas, por ejemplo, las que tienen la fórmula
H_{2}C=C(R^{1})C(=O)N(R^{2})(R^{3})
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(=O)CH_{3},
(P=O)
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y n es 2 ó 3,
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y n es 2 ó 3,
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
pueden ser simultáneamente hidrógeno.
Se prefiere que la relación de un primer
comonómero monofuncional a un segundo comonómero monofuncional sea
de 1 a 5, más preferiblemente de 1 a 2. En otras realizaciones
preferidas, la cantidad total de comonómeros es de 0,5 a 20%, más
preferiblemente de 2 a 10% y aún más preferiblemente de 4,5 a
8%.
El terpolímero puede contener uno o más
monómeros monofuncionales además de los dos monómeros
monofuncionales antes descritos. Estos monómeros monofuncionales
adicionales se pueden emplear ventajosamente para impartir o
modificar propiedades específicas del terpolímero. Por ejemplo, en
realizaciones en las que sea deseable modificar la naturaleza
hidrófila o el contenido de carga iónica del terpolímero, es
preferible incluir un tercer monómero monofuncional que tenga una
funcionalidad diferente de la de los otros dos monómeros
monofuncionales para realizar la modificación. Preferiblemente,
cuando en el terpolímero se emplean uno o varios monómeros
monofuncionales adicionales, estos monómeros adicionales se emplean
en una cantidad pequeña o en una cantidad comparable a la de los
monómeros monofuncionales. Monómeros adicionales representativos que
modifican alguna propiedad incluyen cloruro de
bis[3-(metacriloilamino)propil]trimetilamonio,
cloruro de
(3-acrilamidopropil)trimetilamonio, ácido
2-acrilamido-2-metilpropano-1-sulfónico
y aminopropilmetacrilamida.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, el terpolímero contiene por lo menos un monómero
polifuncional retriculante (o "monómero reticulante"). Aunque
sin desear estar ligado por teoría particular alguna, se cree que
el monómero reticulante facilita una modificación permanente en el
sustrato o membrana porosa, inter alia, por participar en
las reacciones de polimerización de la cadena y por reticular las
cadenas polimerizadas de monómero monofuncional. Ejemplos de
monómeros reticulantes preferidos adecuados en la presente invención
incluyen acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas
polifuncionales y diacroilpiperazinas, prefiriéndose las
acrilamidas polifuncionales y las metacrilamidas polifuncionales.
Monómeros reticulantes particularmente preferidos son
etilenobis(acrilamida) y metilenobis(acrilamida),
prefiriéndose especialmente metilenobis(acrilamida).
La relación de cantidad de monómero reticulante
a cantidad total de monómeros monofuncionales presentes en el
terpolímero es de 1 a 10, más preferiblemente de 2 a 6.
En la presente memoria y en referencia a los
componentes monoméricos del terpolímero, los términos
"monómero" y "comonómero" se usan indistintamente.
La polimerización de los monómeros
monofuncionales y del copolímero o copolímeros reticulantes de la
presente invención se puede realizar mediante iniciación por
radicales libres y propagación. En algunas realizaciones
preferidas, para facilitar la polimerización se puede incluir en la
solución de reaccionantes que contiene los monómeros uno o más
iniciadores por radicales libres. En algunas realizaciones
preferidas, el iniciador o iniciadores son solubles en agua. En
otras realizaciones preferidas, por ejemplo, cuando se usen
soluciones de reaccionantes humectantes, se prefieren iniciadores
poco solubles en agua.
Los expertos en la materia podrán determinar
fácilmente los iniciadores adecuados para una determinada solución
de reaccionantes. Ejemplos de iniciadores adecuados incluyen
persulfato amónico, persulfato potásico, ácido
azobis(4-cianovalérico) (Irgacure 2959, de
Ciba-Geigy, Hawthom, N.Y.), hidrocloruro de
2,2'-azobis(2-amidinopropano),
etc. Preferiblemente el iniciador o iniciadores se usan en una
cantidad de 0,1 a 1% en peso, basado en el peso total de la
solución de reaccionantes.
Después de que la superficie de la membrana
porosa haya contactado (esto es, se haya saturado) con la solución
de reaccionantes, se elimina de las superficies exteriores el exceso
de la solución de reaccionantes pero dejando dichas superficies
exteriores humedecidas con la solución. En el caso de hojas
pequeñas, el exceso de la solución de reaccionantes se puede
eliminar, por ejemplo, colocando la hoja saturada entre dos capas
de una película de plástico y separando el exceso de líquido con un
rodillo de caucho, por ejemplo, un rodillo batidor manual. En la
preparación de hojas continuas de membranas porosas, la eliminación
del exceso de líquido se puede realizar con cuchillas de aire que
dirigen una corriente de aire a las superficies exteriores. La
fuerza de la corriente de aire arrastra el exceso de solución de
reaccionantes. Una técnica preferida es pasar la hoja entre dos
rodillos de contacto de presión controlada, de los que por lo menos
uno está recubierto con un elastómero, que giran en la misma
dirección que la hoja. La cantidad de líquido dejado en la hoja
puede ser controlada con precisión ajustando la presión de los
rodillos de
contacto.
contacto.
\newpage
Después de haber eliminado el exceso de solución
de reaccionantes, se inicia la polimerización de la solución de
reaccionantes exponiendo la membrana porosa húmeda a cualquier
fuente convencional de energía, como calor, luz ultravioleta, haz
de electrones o radiación gamma. La polimerización por radicales
libres iniciada por calor se realiza típicamente calentando la
membrana saturada a una temperatura de por lo menos 60ºC y
manteniendo esta temperatura durante un tiempo de 0,1 a 10 minutos,
preferiblemente de 1 a 2 minutos. Se pueden usar temperaturas
mayores, dependiendo de la combinación de iniciador y monómeros
usados, hasta el punto en que la ebullición o una vaporización
demasiado rápida afecte negativamente a la reacción de
polimerización.
En algunas realizaciones preferidas, para
iniciar in situ la reacción de polimerización se usa luz
ultravioleta. Preferiblemente, la membrana porosa saturada con la
solución de reaccionantes (que contiene opcionalmente uno o más
iniciadores) se ilumina con una fuente de luz ultravioleta, como
Fusion Systems F600 (Rockville, MD) con una lámpara "H". Se
pueden usar filtros para reducir o eliminar longitudes de onda no
deseables que podrían causar un daño no deseado a la membrana
porosa que se está modificando. Los expertos en la materia pueden
apreciar que la selección del tiempo de exposición a la luz
ultravioleta y la intensidad de la lámpara es materia de
experimentación de rutina. Generalmente, en el caso de una lámpara
de 600 vatios serán adecuados tiempos de exposición de 2 a 10
segundos, preferiblemente de 3 a 5 segundos.
En algunas realizaciones preferidas, para
iniciar la polimerización se usa tecnología de haces de electrones,
por ejemplo, por métodos descritos en la Patente de los Estados
Unidos número 4.944.879. Típicamente se pasa una hoja continua o
muestra individual a través de una cortina de electrones generada
por un procesador de haces de electrones. El procesador suministra
la dosis deseada a un potencial de 100 a 200 kV. La hoja continua o
muestra móvil es transportada a una velocidad adecuada que dé el
tiempo de exposición deseado bajo la cortina. El tiempo de
exposición junto con la dosis determina la radiación absorbida. Los
tiempos de exposición típicos son de 0,5 a 10 segundos. La
radiación absorbida es generalmente de 0,05 a 5 kGy (kilograys).
Se sabe que la presencia de oxígeno molecular
afecta negativamente a las reacciones de polimerización por
radicales libres. Así, en cada uno de los métodos de iniciación
antes descritos se prefiere controlar la cantidad de oxígeno en la
zona de reacción a niveles inferiores a 200 ppm, preferiblemente
inferiores a 50 ppm. En algunas realizaciones, esto se consigue
barriendo la zona de reacción con un gas inerte, como nitrógeno o
argón, o intercalando la hoja entre dos capas de una película de
plástico para eliminar aire.
En otras realizaciones preferidas, la
polimerización de los monómeros de la solución de reaccionantes se
puede iniciar por radiación gamma. Típicamente, en este método, se
irradia una bobina de la membrana porosa saturada. Se puede hacer
pasar la bobina a través de la solución de reaccionantes o se puede
sumergir en la solución de reaccionantes una bobina formada
previamente. Preferiblemente la solución de reaccionantes se
desgasifica, esto es, se trata para eliminar de la solución aire y
particularmente oxígeno. En algunas realizaciones preferidas, la
desgasificación se realiza reemplazando aire por un gas inerte, como
helio, nitrógeno o argón. En otras realizaciones preferidas, la
desgasificación se realiza reduciendo la presión en la solución de
monómeros, por ejemplo, con una bomba de vacío. La solución de
monómeros desgasificada se aísla con un material aislante para
mantenerla en estado desgasificado y después se irradia a la dosis
deseada. Preferiblemente el material aislante no será degradado por
la irradiación y tampoco retardará significativamente a los rayos
gamma. En la técnica se conoce una gran variedad de material útiles
como materiales aislantes, por ejemplo, muchos plásticos y vidrio
de borosilicato.
Típicamente serán adecuadas dosis totales de
0,02 a 1,0 kGy. Se pueden usar exposiciones típicas de 5 a 500
kilorads por hora, más preferiblemente de 5 a 150 kilorads por hora,
con tiempos de irradiación típicos de 4 a 60 horas. Los expertos en
la materia podrán seleccionar fácilmente el tiempo y velocidad de
dosificación para conseguir la dosis total.
El grado en que se injerta el terpolímero
reticulado (esto es, el grado en que se une el terpolímero) a la
membrana porosa puede ser controlado, inter alia, eligiendo
el método de iniciación de la reacción de polimerización. Por
ejemplo, la irradiación gamma da un grado mayor de formación de
injertos del copolímero a la matriz básica polimérica mientras que
una iniciación inducida por calor dará un grado menor de formación
de injertos. Los expertos en la materia podrán seleccionar
fácilmente el método de iniciación que dé el grado deseado de
formación de injertos del terpolímero a la membrana porosa.
Los métodos de la invención se pueden aplicar a
la fabricación de membranas en forma de hojas, tubos o fibras
huecas. A este proceso se pueden adaptar métodos de recubrimiento
conocidos de las industrias de fibras y monofilamentos
textiles.
La descripción de la presente invención no
pretende presentar exhaustivamente todas las combinaciones,
sustituciones o modificaciones posibles sino presentar métodos
representativos para instrucción de los expertos. Los ejemplos
representativos se han dado para demostrar la práctica de la
presente invención y no deben ser considerados como limitativos del
alcance de aquélla. El inventor busca cubrir los aspectos más
amplios de la invención de la manera más amplia conocida en la
fecha en que han detallado las reivindicaciones.
La resistencia de membranas porosas a la
adsorción de biomoléculas se mide por un ensayo estático de remojo
usando proteína IgG. Se prepara la solución de proteína con solución
salina tamponada con fosfato (PBS) adquirida de Sigma Chemical
Company, St. Louis, Mo (Sigma I-5523). Se usa
gammaglobulina de cabra, obtenida también de Sigma Chemical Company
(Sigma I-5523), a una concentración de 1 mg/ml. Se
adquiere de NEN Life Science Products, Boston, MA anticuerpo de
cabra-^{125}I antigammaglobulina de conejo
(NEX-155) y se añade a la solución de proteína
hasta alcanzar una concentración final de 0,1 \muCi/ml.
Se coloca un disco de membrana de 13 mm en 16
tubos de ensayo de 100 mm y, con una micropipeta calibrada, se
añade exactamente 1 ml de solución de proteína. Se colocan todos los
tubos de ensayo en un soporte en una mesa oscilante rotativa y se
agita durante dos horas. Después de la agitación, se aspira el
fluido de los tubos de ensayo y se lava tres veces la membrana
húmeda con 1 ml de PBS. El disco de membrana lavado se transfiere a
un tubo de ensayo limpio y se coloca en un contador gamma (Minaxi
Auto-gamma serie 5000, de Packard Instrument
Company, Downers Grove, IL) para determinar la radiactividad unida a
cada disco, en unidades de cómputo por minuto (cmp). También se
determinan las unidades de cómputo por minuto (cpm) de tubos de
control sin membrana y con 1 ml de solución de proteína. Basándose
en los tubos de control, se calcula la relación entre la
radiactividad medida y la concentración real de proteína para la
cantidad de proteína de cada disco por la siguiente ecuación:
Relación de
control = cpm medio total/mg IgG = cpm medio total/1.000 \mug
IgG
Como se ha medido la radiactividad encontrada en
cada disco, se puede calcular la cantidad de proteína mediante la
siguiente ecuación:
Proteína en un
disco de 13 mm = (cpm/1,33 cm^{2}) x (1.000 \mug IgG/cpm medio
total)
Esta cantidad se expresa como proteína unida en
\mug de IgG por centímetro cuadrado de superficie frontal de
membrana (un disco de 13 mm tiene una superficie de 1,33 cm^{2}).
En cada muestra ensayada se realizan por lo menos un ensayo por
duplicado.
Los valores típicos encontrados en membranas
comerciales de PVDF de unión baja, como Durapore®, están en el
intervalo de 15\pm4 \mug/cm^{2}. Por el contrario, membranas
de PVDF de la competencia, como membranas Fluorodyne®, de Pall
Corporation, están en el intervalo de 47\pm19 \mug/cm^{2}.
Para determinar la termoestabilidad de la
resistencia de membranas a biomoléculas: (1) se calentaron muestras
de membranas en un horno a 135ºC durante dos horas o (2) se
mantuvieron muestras de membranas en un autoclave con vapor de agua
a 121ºC durante una hora. Después se ensayaron las muestras como se
ha descrito en el ensayo anterior.
Se cortan tres discos de membrana de 47 mm y se
colocan en un vial TOC de 40 ml lavado previamente. Se recubre el
vial con GVX (PVDF hidrófobo) y se sujeta con una banda de caucho.
Después se mantiene el vial en un autoclave a 126ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, se saca el vial. Se retira el GVX y se añaden
40,0 ml de agua limpia MilliQ® y se tapa inmediatamente el vial con
su tapón lavado previamente recubierto de Teflón. Se realiza la
extracción de las membranas durante una noche (mínimo 16 horas). Se
analizan después los niveles de TOC de los extractos mediante un
analizador de TOC Sievers 800. Se corrigen los resultados brutos,
expresados en ppm, realizando un ensayo de control con un blanco,
que es un vial vacío que también ha sido mantenido en el autoclave
y extraído durante una noche. Estos resultados de TOC (ppm) se
convierten a \mug de C por cm^{2} multiplicando por 40 ml y
dividiendo por 52,05 cm^{2}.
Se bobinan aproximadamente 929 cm^{2} de
membrana y se envuelve después con GVX. Después se mantiene la
muestra en un autoclave a 126ºC durante 1 hora. Después de enfriar,
se retira el GVX de la muestra y se añade ésta a 800 ml de agua
limpia MilliQ® en una probeta de 1 litro lavada previamente, de modo
que la membrana queda completamente sumergida. Se tapa la probeta
con una lámina metálica de aluminio y se extrae la membrana durante
una noche (mínimo 16 horas). Después se retira la membrana. En
partes alícuotas de los extractos se analizan el carbono orgánico
total (TOC) (40 ml) y el residuo no volátil (NVR)
(200-600 ml) por métodos estándar. Los resultados
se corrigen realizando un ensayo en blanco y se expresan como \mug
de C y mg de NVR por centímetro cuadrado, respectivamente.
En este ensayo, que es un método para medir la
permeabilidad, se mide el tiempo de flujo en membranas modificadas,
antes y después de exponerlas a NaOH 0,1 N durante dos horas a
temperatura ambiente. La relación de los tiempos de flujo después y
antes de la exposición es una medida del efecto de la solución de
sosa cáustica sobre la membrana. Cuanto mayor sea la relación,
mayor será el efecto. Una relación de 1 indica efecto nulo. Membrana
resistente a soluciones cáusticas es una que se mantiene humectable
y tiene una relación de tiempos de flujo después y antes de la
exposición menor que aproximadamente 1,5.
Para este ensayo se emplea el siguiente
procedimiento:
- 1.
- Se cortan membranas en discos de 47 mm.
- 2.
- Se humedecen los discos con agua y se colocan en un portafiltros con un depósito que contiene un volumen de agua y se une a una bomba de vacío.
- 3.
- Se deja fluir agua a través de la membrana bajo una presión diferencial de 70 cm de Hg.
- 4.
- Después de alcanzar el equilibrio, se anota el tiempo necesario para que fluya 500 ml de agua a través de la membrana.
Se aplican soluciones de los reactivos a
membranas de MAM. Las membranas tratadas se exponen a una fuente de
energía que puede incluir suministradores de energía térmica,
ultravioleta y de haces de electrones. Se lavan las membranas para
eliminar solución no deseada y subproductos.
Como las superficies de MAM son humectables por
agua, las soluciones acuosas humedecerán directamente a las
membranas y no se necesitan procedimientos de prehumectación.
La superficie de MAM se prepara del modo
siguiente:
Se cortan seis discos de 47 mm de una membrana
hidrófoba de PVDF de 0,1 micrómetros de espesor (Durapore®, de
Millipore Corporation, Bedford, MA) y se anotan sus pesos. Se
prehumedecen con agua colocándolas en metanol y después se remojan
en agua MilliQ®.
Se prepara una solución que contiene los
monómeros de acrilamida, el fotoiniciador y agua. En la Tabla 1 se
muestra la composición de esta solución que formará un primer
recubrimiento:
Después de disolver completamente los
reaccionantes, se coloca la solución en una cubeta y se introducen
en la solución las membrana prehumedecidas. Se tapa la cubeta y se
agitan las membranas en la solución durante 10 minutos en un
oscilador Orbit (LabLine Instruments, Melrose Park, IL). Se retiran
las membranas y se colocan individualmente entre hojas de
polietileno de 0,0254 mm. Se elimina el exceso de solución pasando
un rodillo de caucho sobre el conjunto de
polietileno/membrana/polietileno dispuesto sobre una mesa. Después
este conjunto se coloca en una unidad transportadora que lo pasa a
través de una unidad de exposición a luz ultravioleta Fusion
Systems con una lámpara "H". El tiempo de exposición se
controla según lo rápido que pase el conjunto a través de la unidad
de radiación ultravioleta. En este ejemplo, el conjunto se mueve a
través de la cámara ultravioleta a una velocidad de 6 m/min.
Después de salir de la unidad ultravioleta, las
membranas se retiran del conjunto y se colocan inmediatamente en un
baño de metanol, donde se lavan agitando durante 15 minutos.
Después de este procedimiento de lavado, se dejan secar al
aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En este Ejemplo, se modifica una membrana de
PVDF con una superficie de poliacrilamida (MAM), para dar una
membrana cargada positivamente. Esto se realiza polimerizando el
monómero cloruro de (metacrilamidopropil)trimetilamonio
(MAPTAC) sobre la superficie de la membrana de MAM.
Se debe indicar que es posible modificar
membranas de PVDF, que son hidrófobas, con MAPTAC sin la capa
intermedia. Sin embargo, para hacerlo así se requieren procesos
costosos y difíciles que emplean disolventes orgánicos. Además, la
membrana producida por estos procedimientos no es termoestable.
Por el contrario, como las membranas de MAM/PVDF
son hidrófilas, se puede aplicar directamente a la membrana una
solución acuosa que contiene MAPTAC y polimerizar in situ
para producir una superficie termoestable cargada positivamente. El
método en etapas es como sigue:
- 1.
- Se modifica una membrana hidrófoba de PVDF de 0,65 \mum por los procedimientos antes descritos usando los monómeros DMAm, DACAm y MBAm, para dar un sustrato de MAM/PVDF.
- 2.
- Se modifica esta membrana hidrófila del modo siguiente:
- A.
- Se trata directamente durante 10 minutos con una solución de 15% de MAPTAC, 2% de MBAm y 0,2% de Irgacure 2959 en agua.
- B.
- Se expone la membrana luz a ultravioleta (unidad de Fusion Systems) a una velocidad de 3 m/min.
- C.
- Se lava y seca al aire.
- 3.
- La membrana resultante tuvo un aumento de peso de 2,86%. Esta cantidad se puede incrementar alterando la receta y la exposición. La superficie era humectable instantáneamente.
- 4.
- La membrana resultante tenía una carga positiva muy alta, medida por la densidad magenta de la superficie teñida con Ponceau S. La densidad magenta húmeda fue 1,50%.
- 5.
- Después de 2 horas en un horno a 135ºC, la membrana seguía siendo humectable instantáneamente. Después de 4 horas en un horno a 135ºC, la membrana se humedeció en 4 segundos. La densidad magenta no cambió esencialmente.
Por el contrario, la membrana hecha sin la capa
intermedia de MAM era hidrófoba y no humectable cuando se calentó
de la misma manera que en la etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
- 1.
- Se modifica una membrana hidrófoba de PVDF de 0,65 \mum por los procedimientos antes descritos usando los monómeros DMAm, DACAm y MBA, para dar un sustrato de MAM/PVDF de acuerdo con la aplicación Millipore número MCA 544.
- 2.
- Después se modifica esta membrana hidrófila tratándola con una solución de:
- 12,0 g de ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (AMPS)
- 2,0 g de diacroilpiperidina
- 0,3 g de Irgacure 2959 (fotoiniciador)
- 85,7 g de agua
- 3.
- Después de exponer la membrana tratada a luz ultravioleta como en el Ejemplo 1, lavar y secar, la membrana tuvo un aumento de peso de 2,8%.
\global\parskip0.950000\baselineskip
- 4.
- Para demostrar que la superficie de la membrana tenía una carga negativa muy alta, se trató la membrana con una solución de azul de metileno, que es un colorante cargado positivamente. Después de la tinción, la densidad óptica ciano medida fue 2,34. El sustrato de MAM/DVX inicial tenía una densidad ciano de 0,35.
- 5.
- Se colocó la membrana en un horno a 135ºC durante 2 horas. Se humedeció instantáneamente con agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Frecuentemente se emplea la funcionalidad epoxi
en química de afinidad para proporcionar un sitio nucleófilo
reactivo. Por ejemplo, un anillo epóxido reaccionará con el grupo
amino de proteínas y péptidos. En este Ejemplo, se hace que una
funcionalidad epoxi se extienda hacia fuera desde una superficie de
MAM. La superficie de MAM proporciona una plataforma de unión no
específica baja desde la que el anillo epoxi se extiende y realiza
sus reacciones de afinidad.
- 1.
- Se modifica una membrana hidrófoba de PVDF de 0,65 \mum por los procedimientos antes descritos usando los monómeros DMAm, DACAm y MBA, para dar un sustrato de MAM/PVDF de acuerdo con la aplicación Millipore número MCA 544.
- 2.
- Después se modifica esta membrana hidrófila tratándola con una solución de:
- 5,0 g de metacrilato de glicidilo (GMA)
- 1,0 g de metilenobis(acrilamida)
- 0,2 g de dimetoxifenilacetofenona (fotoiniciador)
- 93,8 g de alcohol terc-butílico
- 3.
- Después de exponer la membrana tratada a luz ultravioleta como en el Ejemplo 1, lavar y secar, la membrana tuvo un aumento de peso de 0,4%.
- 4.
- La membrana preparada en la etapa 3 se colocó en una jarra con una solución de 2 g de etilendiamina en 15 g de bicarbonato sódico 0,2M. También se colocó en la jarra una membrana de control con la superficie de MAM sin modificar. Se agitó la jarra a 50ºC durante 4 horas. Se lavaron las membranas y se tiñeron con Ponceau S como en el Ejemplo 1. La membrana modificada con GMA tenía una densidad magenta de 1,6 mientras que la membrana de control tenía una densidad magenta de 0,2
- 5.
- Se realizó el mismo experimento de la etapa 4 después de calentar la membrana en un horno a 135ºC durante 2 horas. No se observó disminución de la densidad magenta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
- 1.
- Se modificó una membrana hidrófoba de PVDF de 0,65 \mum por los procedimientos antes descritos usando los monómeros DMAm, DACAm y MBAm, para dar un sustrato de MAM/PVDF de acuerdo con la aplicación Millipore número MCA 544.
- 2.
- Después se modificó esta membrana hidrófila tratándola con una solución de:
- 10,0 g de solución acuosa hidroximetildiacetoacrilamida (HMDAA) de 55%
- 5,0 g de metilenobis(acrilamida)
- 0,2 g de dimetoxifenilacetofenona (fotoiniciador)
- 45 g de agua
- 3.
- Después de exponer la membrana tratada a luz ultravioleta como en el Ejemplo 1, lavar y secar, la membrana tuvo un aumento de peso de 0,45%.
- En medios acuosos de pH 13-14, los grupos hidroxilo reaccionan con los grupos epoxi formando enlaces covalentes que unen el oxígeno del hidroxilo con el átomo de carbono metilénico del epóxido. Si el grupo epóxido es parte de una molécula que tenga un resto fácilmente detectable, se puede seguir el éxito de la reacción.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 4.
- Se realizó la reacción del pH de la superficie de MDAA colocando las membranas de los Ejemplos 1 y 2 en una solución de cloruro de glicidiltrimetilamonio (GTMAC) en NaOH 0,2M durante 16 horas a temperatura ambiente. Si están presentes grupos hidroxilo reactivos, el epóxido reacciona y se une a un grupo amonio cuaternario cargado positivamente.
- 5.
- Se lavaron las membranas y se colocaron en una solución de Ponceau S, que es un colorante cargado negativamente. Se anota la cantidad de carga positiva presente como densidad óptica magenta. La densidad magenta fue 1,14.
- 6.
- La membrana resultante tuvo un aumento de peso de 2,86%. Esta cantidad se puede incrementar alterando la receta y la exposición. La superficie era humectable instantáneamente.
- 7.
- La membrana resultante tenía una carga positiva muy alta, medida por la densidad magenta de la superficie teñida con Ponceau S. La densidad magenta húmeda fue 1,50.
- 8.
- Después de 2 horas en un horno a 135ºC, la membrana seguía siendo humectable instantáneamente. Después de 4 horas en un horno a 135ºC, las membranas se humedecieron en 4 segundos. La densidad magenta no cambió sustancialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En este Ejemplo, se modificó una membrana de
PVDF con una superficie de poliacrilamida (MAM), para dar una
superficie superhidrófoba. En este contexto, "superficie
superhidrófoba" significa una superficie no humectable
por hexano y que tiene una tensión superficial de 18,4 dinas/cm a
20ºC. Esto se realiza polimerizando el monómero fluoroalquilado
acrilato de
2-(N-etilperfluorooctanosulfonamido)etilo
sobre la superficie de la membrana.
- 1.
- Se modificó una membrana hidrófoba de PVDF de 0,65 \mum por los procedimientos antes descritos usando los monómeros DMAm, DACAm y MBAm, para dar un sustrato de MAM/PVDF de acuerdo con el Ejemplo 1.
- 2.
- Después se modificó esta membrana hidrófila tratándola con una solución de 7% de acrilato de 2-(N-etilperfluorooctanosulfonamido)etilo, 1% de diacrilato de hexanodiol, 0,2% de dimetoxifenilacetofenona y 91,8% de hexametildisiloxano.
- 3.
- Se expuso la membrana a luz ultravioleta (unidad Fusion Systems) a una velocidad de 3 m/min.
- 4.
- Se lavó con alcohol isopropílico y se secó al aire.
- 5.
- La membrana resultante tuvo un aumento de peso de 6,5%.
- 6.
- La membrana resultante no se humedeció cuando se colocó en hexano.
Claims (20)
1. Una membrana porosa, limpia, resistente a
soluciones cáusticas y que comprende un sustrato microporoso de la
membrana y una superficie termoestable, resistente a biomoléculas,
formada por separado y que tiene una capacidad de unión a
biomoléculas menor que 30 microgramos por centímetro cuadrado,
medida por el ensayo de unión de IgG, en la que la citada
superficie termoestable resistente a biomoléculas es un
recubrimiento superficial formado por separado que comprende: un
primer recubrimiento que comprende un primer terpolímero
reticulado, comprendiendo el citado terpolímero por lo menos dos
monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en
acrilamidas, metacrilamidas y
N-vinil-pirrolidonas y por lo menos
un monómero polifuncional seleccionado del grupo que consiste en
acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas polifuncionales y
diacroilpiperazinas y un segundo recubrimiento que comprende un
segundo terpolímero o copolímero reticulado modificado con grupos
funcionales seleccionados del grupo que consiste en grupos
funcionales hidrófilos y grupos funcionales hidrófobos.
2. La membrana de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una capacidad de unión a biomoléculas menor que 20
microgramos por centímetro cuadrado, medida por el ensayo de unión
de IgG.
3. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el citado sustrato poroso es
una membrana microporosa de poli(difluoruro de
vinilideno).
4. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el citado sustrato microporoso
de la membrana se forma de uno o más del grupo que consiste en una
polisulfona aromática, politetrafluoroetileno, un polímero
termoplástico perfluorado, una poliolefina, polietileno de peso
molecular muy alto y poli(difluoruro de vinilideno).
5. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el citado primer terpolímero
reticulado del citado primer recubrimiento comprende por lo menos un
monómero monofuncional que es una acrilamida en la que el nitrógeno
de la citada acrilamida está sustituido con por lo menos un carbono
geminado sustituido con dos grupos alquilo iguales.
6. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que el citado primer terpolímero
reticulado del citado primer recubrimiento es un copolímero formado
de dimetilacrilamida, diacetona-acrilamida y
metilenobis(acrilamida).
7. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que el citado primer terpolímero
reticulado del citado primer recubrimiento es un copolímero formado
de metilenobis(acrilamida),
N-vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o
diacetona-acrilamida.
8. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que el citado segundo terpolímero
o copolímero reticulado está modificado con grupos
fluoroalquilo.
9. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la que el citado terpolímero
reticulado del citado primer recubrimiento es un copolímero formado
de:
- (a)
- metilenobis(acrilamida), dimetilacrilamida y diacetona-acrilamida, o
- (b)
- metilenobis(acrilamida), N-vinilpirrolidona y dimetilacrilamida o diacetona-acrilamida.,
y un segundo recubrimiento que comprende un
segundo terpolímero o copolímero reticulado modificado con grupos
funcionales seleccionados del grupo que consiste en grupos
funcionales hidrófilos y grupos funcionales hidrófobos.
10. La membrana de acuerdo con la reivindicación
9, en la que el citado primer recubrimiento es un recubrimiento
superficial formado por separado, comprendiendo el citado
recubrimiento superficial un terpolímero reticulado y comprendiendo
el citado terpolímero reticulado por lo menos un monómero
polifuncional seleccionado del grupo que consiste en monómeros de
acrilamidas polifuncionales, monómeros de metacrilamidas
polifuncionales y diacroilpiperazinas y por lo menos dos monómeros
monofuncionales diferentes seleccionados del grupo de monómeros de
N-vinil-pirrolidona y monómeros que
tienen la fórmula
H_{2}C=C(R^{1})C(=O)N(R^{2})(R^{3})
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, lineal o ramificado,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(=O)CH_{3},
(P=O)
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
[(NCH_{3})_{2}]_{2}, C=ON(CH_{3})_{2}, CH_{2}-O-R^{4} en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o (CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, y
n es 2 ó 3,
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
pueden ser simultáneamente hidrógeno.
11. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 y 10, en la que el citado segundo
terpolímero o copolímero reticulado está modificado con grupos
fluoroalquilo.
12. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 11, en la que el citado segundo
recubrimiento es un polímero formado de un monómero seleccionado del
grupo que consiste en cloruro de
[3-(metacriloilamino)-propil]trimetilamonio,
cloruro de
(3-acrilamidopropil)trimetilamonio, ácido
2-acril-amido-2-metilpropano-1-sulfónico
y aminopropilmetacrilamida.
13. La membrana de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en la que el citado grupo funcional
hidrófilo es una sal de amonio cuaternario.
14. Un método para la preparación de una
membrana porosa, limpia y resistente a soluciones cáusticas,
comprendiendo la citada membrana un sustrato microporoso de la
membrana y un recubrimiento superficial termoestable, resistente a
biomoléculas y formado por separado, comprendiendo el citado método
las etapas de:
- a.
- proporcionar un sustrato poroso de la membrana,
- b.
- lavar opcionalmente el citado sustrato poroso de la membrana con un líquido humectante para humedecer las superficies de aquél,
- c.
- lavar opcionalmente el citado sustrato poroso húmedo de la membrana con un segundo líquido humectante para reemplazar el citado primer líquido humectante y dejar el citado sustrato poroso de la membrana humedecido con el citado segundo líquido,
- d.
- poner en contacto la superficie del citado sustrato poroso de la membrana con una solución de reaccionantes que contiene:
- (1)
- por lo menos dos monómeros monofuncionales seleccionados del grupo que consiste en acrilamidas, metacrilamidas y N-vinil-pirrolidonas, y
- (2)
- por lo menos un monómero polifuncional seleccionado del grupo que consiste en acrilamidas polifuncionales, metacrilamidas polifuncionales y diacroilpiperazinas,
- comprendiendo además opcionalmente la citada solución uno o más iniciadores de la polimerización,
- e.
- retirar de la solución el sustrato de la membrana,
- f.
- polimerizar los monómeros para formar la citada superficie termoestable resistente a biomoléculas,
- g.
- lavar la citada membrana para formar el primer recubrimiento sobre el sustrato poroso,
- h.
- poner en contacto la membrana de la etapa (g) con una solución acuosa o no acuosa de por lo menos un monómero monofuncional que tiene grupos funcionales hidrófilos, un agente reticulante polifuncional y un fotoiniciador,
- i.
- retirar de la solución acuosa o no acuosa la membrana porosa de la etapa (h),
- j.
- exponer la membrana de la etapa (i) a luz ultravioleta,
- k.
- lavar la membrana para formar el segundo recubrimiento sobre la membrana porosa, y
- l.
- secar la membrana.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
14, en el que el tamaño de los poros del sustrato poroso antes de
realizar las etapas (a) a (l) no es significativamente diferente del
tamaño de los citados poros después de realizar las etapas (a) a
(l).
16. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 ó 15, en el que la citada membrana
microporosa se forma de uno o más del grupo que consiste en
polisulfonas aromáticas, politetrafluoroetileno, polímeros
termoplásticos perfluorados, poliolefinas, polietileno de peso
molecular muy alto y poli(difluoruro de vinilideno).
17. El método de acuerdo con la reivindicación
16, en el que el citado sustrato poroso de la membrana es una
membrana microporosa de poli(difluoruro de vinilideno).
18. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17, en el que uno de los citados
monómeros monofuncionales de la citada solución de reaccionantes es
una acrilamida en la que el nitrógeno de la citada acrilamida está
sustituido con por lo menos un carbono geminado sustituido con dos
grupos alquilo iguales.
19. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicacioness 14 a 18, en el que el citado monómero
polifuncional es metilenobis(acrilamida) y los citados
monómeros monofuncionales son dimetilacrilamida y
diacetona-acrilamida.
20. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 19, en el que el citado monómero
polifuncional es metilenobis(acrilamida), uno de los citados
monómeros monofuncionales es N-vinilpirrolidona y
el otro de los citados monómeros monofuncionales es
dimetilacrilamida o diacetona-acrilamida.
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| US165440 | 2002-06-07 | ||
| US10/165,440 US7073671B2 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | Microporous membrane substrate having caustic stable, low protein binding surface |
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