JP4644657B2 - 個々の小物体を操作するための方法および装置 - Google Patents
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Description
a.一連のN+1個の場所L0...LNを定めること(ここで、Nは1以上の整数であり、L0は初期場所であり、LNは目的場所である)、および
b.0からN−1までのiに対し、個々の小物体を場所Liから場所Li+1に連続的に移動させること、
によって、個々の小物体を初期場所から目的場所へ移動させる方法であって、小物体の移動は、個々の小物体を場所Liから場所Li+1に移動させるように、場所Li+1から個々の小物体に引力を加えることによって達成されて成る方法を提供する。
a.小物体を第一場所に局在化させる第一力を発生するように、第一場所に向かって流体を引き込むこと、および
b.その後小物体を第二場所に局在化させる第二力を発生するように、第二場所に向かって流体を引き込むこと、
によって、第一場所から第二場所に流体中の個々の小物体を移動させる方法をも提供する。
a.少なくともN個の場所、および
b.各々機能的に一つの場所に関連付けられて成る少なくとも二つのフロージェネレータ、
を含み、ここでNは少なくとも2であり、ここでフロージェネレータの少なくとも二つは吸引モードおよび非活動モードを含むモード群から選択されたモードに独立に設定可能であり、かつ、ここで独立に設定可能なフロージェネレータの少なくとも二つは各々異なる場所に関連付けられる。本発明の装置の一実施形態は二つの場所を有し、二つの場所の各々は、機能的に関連付けられる、独立に設定可能なフロージェネレータを有する。
d.i.処理対象の細胞を他の細胞から物理的に分離すること、および/または
ii.処理対象の細胞を直接操作すること、
のいずれかまたは両方を行ない、こうして生体液を処理することによって、細胞含有生体液を処理するための方法をも提供する。
本発明をここで、単なる例として添付の図面に関連して説明する。今から、特に図面について詳細に言及するに当たって、図示する細部は例であって、本発明の好適な実施形態の分かり易い説明だけが目的であり、本発明の原理および概念的態様の最も有用かつ分り易い説明であると信じられるものを提供するために提示することを強調しておく。これに関し、本発明の基本的な理解に必要である以上に詳細には本発明の構造的詳細を示そうと試みることはしない。図面に照らした説明は、本発明の幾つかの形態を実際にいかに具現することができるかを、当業者に明らかにするものである。
図1A〜1Cは引力だけを使用して小物体を一つの場所から隣接場所へ移動させるための本発明の方法を示す。
図2A〜2Cは引力および斥力を使用して小物体を一つの場所から隣接場所へ移動させるための本発明の方法を示す。
図3は一連の隣接場所への一連の連続的移動によって、小物体を一つの場所から非隣接場所へ移動させるための本発明の方法を示す。
図4は捕捉エンクロージャにより実現される、本発明の場所の略図である。
図5は本発明の場所の六角形マトリックスの略図である。
図6Aは本発明の細胞操作装置の好適な実施形態の略図である。
図6Bおよび6Cは本発明の細胞操作プローブのプローブ先端の好適な実施形態の先端の略図である。
図6Dは細胞操作プローブのプローブ先端の代替実施形態の略図である。
図7Aは単一導管を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Bは単一導管および細胞止め子を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Cは単一導管および導孔の隘路を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Dは軸方向導管および一つの周方向導管を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Eは二つの周方向導管を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Fは細胞操作要素を通して試薬を導入するのに有用なポンプシステムを示す図である。
図7Gは細胞壁貫通ツールを持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Hは細胞壁貫通ツールを装備した軸方向導管を持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図7Iは引き込み可能な細胞壁貫通ツールを持つ細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図8Aは細胞操作プローブの好適な実施形態の斜視図である。
図8Bは細胞操作要素の好適な実施形態の略図の断面図である。
図9A〜9Cはガラス管およびロッドから細胞操作要素を作製する方法を示す。
図10A〜10Cはモジュール式細胞操作要素の斜視図である。
図10Dはモジュール式細胞操作要素と共に使用して細胞操作プローブを作製するためのアセンブリプレートの斜視図である。
図11A〜11Cは一つの細胞操作要素から隣接する細胞操作要素への細胞の移動を示す。
図12は有機物のオンライン処理に適用される本発明の教示の略図である。
図13Aは細胞操作プローブからバイオチッププロセッサへの選択された細胞の移動を示す斜視図である。
図13Bはバイオチッププロセッサから細胞操作プローブへの選択された細胞の移動を示す斜視図である。
本発明の第一態様は、小物体を第一場所から第二場所へ移動させるための方法であり、ここで場所の相互の相対位置は固定されることが好ましい。
a.小物体104を第一場所102に局在化させるために、第一場所102から小物体104に第一引力100を加えること(図1A)、および
b.その後、第二場所108から小物体104に第二引力106を加えること(図1B)、
を含む。
細胞の操作の場合、本発明の方法は、本発明の細胞操作装置を使用して実現することが好ましく、該細胞操作装置は本発明の少なくとも二つの(しかし好ましくは複数の)細胞操作要素を含み、該少なくとも二つ(または複数)の細胞操作要素は、本発明の細胞操作プローブを画定する。
上述した通り、細胞操作プローブ132は実質的に複数の個別細胞操作要素から形成される。細胞操作要素は多くのバリエーションがあり、それらの一部について以下で述べる。
本発明の装置を実現するのに好適な一つの単純な細胞操作要素は、表面のくぼみであり、くぼみの底には、二つのモードつまり(引力を発生する)吸引モードおよび非活動モードを有する、機能的に関連付けられたフロージェネレータの入口がある。フロージェネレータが吸引モードに設定されると、細胞は、発生する吸引によって引き付けられ、関連するくぼみに保持される。ポンプが非活動モードに設定されると、保持された細胞は浮遊して離れることができる。隣接くぼみに機能的に関連付けられたポンプが吸引モードに設定されると、細胞は本発明の方法に従ってその隣接くぼみの方向に浮遊し、そこに保持される。そのような細胞操作要素は作成および作動が簡単であり、そのような細胞操作要素の配列から作られた細胞操作プローブは本発明の方法を効果的に実現するが、選択された細胞だけを試薬のような刺激にさらすことが難しいので、そのような細胞操作プローブの実用性は限定される。下記参照。
捕捉用エンクロージャを実現する単純な細胞操作要素164を、図7Aに概略的に示す。細胞操作要素164は実質的に、導管ポンプ(図示せず)に機能的に関連付けられる管166であり、該導管ポンプは吸引モード、注入モード、および非活動モードで作動可能である。細胞操作要素164で、管166の端部は開口170として働き、管166の導孔は捕捉用エンクロージャ140として働く。管166の導孔はまた、機能的に関連付けられた導管ポンプから流体を輸送して、本発明の教示に従って細胞を引き付けたり跳ね返すための導管174としても働く。
本発明の装置を使用して実行できる細胞操作の型の柔軟性を高めるために、二つ以上の導管を有し、かつ二つ以上の独立に制御可能な導管ポンプと機能的に関連付けられた、細胞操作要素を使用することがしばしば有利である。
一つまたはそれより多い試薬を細胞に直接導入し、あるいは細胞の内部から試料を抽出することができることは、しばしば有利である。このために、本発明の好適な実施形態では、細胞操作要素は、細胞壁を貫通するように構成されたツールを備える。そのようなツールは、例えばガラスまたは金属製の例えば先の尖った固体である。そのようなツールは、本発明に係る引力が加えられたときに、細胞がツールに対して引っ張られ、その結果細胞壁が貫通されるように、細胞操作要素の捕捉用エンクロージャ内に配置することが好ましい。
多細胞反応要素は実質的に、上述した標準細胞操作要素のように一個だけの細胞ではなく、少なくとも二個の細胞を受け入れるのに両方とも充分な大きさである、開口および多細胞反応エンクロージャ150を有する細胞操作要素であり、そのうちの多細胞反応エンクロージャ150だけが図6Bに示されている。多細胞反応要素は実質的に、(特に導管の個数および配置に関連して)上述したいずれかの型の要素とすることができ、かつ少なくとも一つの独立に制御可能な導管ポンプに機能的に関連付けられる。
図6Dで、マトリックス145の中央に現われるのは、試料導入要素163の出口である。試料導入要素は実質的に、入口ポンプ(図示せず)に機能的に関連付けられた管である。本発明の装置を使用して操作される細胞を含む試料は、試料導入要素163を通して導入される。
隔離要素は実質的に、これらの二つの要素の意図される用途の違いに起因する著しい構造上の相違を持つ多細胞反応要素であり、そのうちの実質的に半円形の隔離入口146だけが図6Bに図示されている。隔離要素は主に、本発明の装置の使用者が、必ずしも後で細胞を個別に操作することを意図することなく、比較的多数の細胞を濃縮する場所を提供するように意図されている。例えば、特定の細胞を大群の細胞から選別することができ、特定の細胞だけを選択して隔離要素の隔離エンクロージャに移送する。本発明の方法に従うか、または何らかの他のやり方で、隔離エンクロージャから特定の細胞を除去する。したがって、隔離要素の一部である隔離エンクロージャは一般的に、比較的大量の流体および多数の細胞を受け入れるのに充分大きい。最小限、隔離要素は、吸引モードで動作するように構成された隔離ポンプに機能的に関連付けられる。隔離ポンプが動作すると、細胞は隔離要素の隔離エンクロージャに引き込まれる。一部の実施形態では、隔離要素は、注入モードでも動作するように構成された隔離ポンプに機能的に関連付けられる。隔離ポンプが注入モードで動作すると、隔離エンクロージャ内に捕捉された細胞は、プローブ先端134の近傍に追い返される。隔離要素の隔離エンクロージャは、ダイヤフラムまたは他の弁状構造の特徴を備えることが好ましい。使用者は、針を備えたシリンジ(または他の適切な装置)を使用して、隔離エンクロージャ内に隔離された細胞および流体を抜き出すことができる。
廃棄物要素は実質的に、吸引モードで動作可能な廃棄物ポンプに機能的に関連付けられた管状要素であり、そのうちの実質的に半円形の廃棄物入口148だけが図6Bに図示されている。廃棄物要素の機能は、望ましくない物質または不必要な物質を、細胞操作プローブ132のプローブ端134の近傍から、特にマトリックス145から除去することである。機能的に関連付けられた廃棄物ポンプが作動すると、細胞、流体、細胞片、および類似物は、廃棄物要素の廃棄物入口148を介して引き出されて廃棄される。
本発明の細胞操作プローブは、上述の通り、少なくとも二つの、しかし好ましくは多数の個別細胞操作要素から構成される。細胞操作要素は、細胞操作要素への開口が相互に機能的に近接するように、つまり、細胞が本発明の方法に従って第一細胞操作要素から隣接細胞操作要素に移動することができるような距離および配向に、配設される。細胞操作プローブは、試料導入要素、廃棄物要素、隔離要素、および/または多細胞反応要素をも備えることが好ましいが、必ずしもそうする必要は無い。
本発明の装置は、操作される個々の細胞を実際に観察することなく操作するために使用することができるが、一般的に細胞を観察することは好ましい。観察は、例えば操作用の細胞を選択するため、形態学的研究のため、生物学的プロセスを直接観察するため、かつ所望の操作が所望する通りに実行されることを確認するために有用である。したがって、本発明の装置130は、図6Aに示すように観察用コンポーネント150を機能的に設けることが好ましい。
複雑な実験の実行を可能にするために130のような本発明の装置に、図6Aに示すように中央制御装置144を設けることが好ましい。144のような典型的な中央処理装置は、ユーザ入力インタフェース146を介してユーザからコマンドを受け取り、ポンプ142、観察用コンポーネント150、および他のコンポーネントを必要に応じて作動させる。当業者には明白である通り、中央制御装置144はプログラム可能なコンピュータを使用して有利に実現することができる。
当業者が本発明の細胞操作プローブの作製を可能にする、利用可能な多くの技術がある。
液体培地(特に細胞培養液)中に見られる個々の細胞を操作するように設計された、図6に示す130のような装置は、多くの新規かつ有用な実験の実行を可能にする。実験は、一連の一つまたはそれ以上のステップ(操作または機能とも呼ばれる)を実行することによって行なわれる。様々な実験のための有用な基礎単位である少数の標準的ステップを、図6に示す装置130に関連して、かつ特に図6Bに関連して以下で詳述する。特に明記しない限り、例えば以下では、全ての細胞操作要素は、図7Fに示すような試薬入口システムを持つ、図7Dに示す細胞操作要素182と同様であることを想定している。
必ずしもそうでなくてもよいが一般的には、実験の第一ステップは、細胞を装置130の捕捉用エンクロージャ140内に装填することである。
本発明の一実施形態では、捕捉用エンクロージャ140内の細胞142を、それぞれの開口170を通して観察する。別の実施形態では、捕捉用エンクロージャ140の壁が透明であり、その中に保持された細胞142はそこを通して観察される。
細胞を試薬に曝露させる一つの方法は、バイアル試薬入口156を介するものである。中央制御装置144はバイアル試薬入口ポンプ162を作動させて、ある量の試薬をバイアル試薬入口156からマトリックス145上に送り出す。しかし、捕捉用エンクロージャ140に保持された細胞142がこのように送り出された試薬と接触するために、試薬を捕捉用エンクロージャ140内に運び込まなければならない。
上述の通り、所定の捕捉用エンクロージャ140が二つの独立に制御可能な導管ポンプ190および192に機能的に関連付けられるという事実は、一つの機能的に関連付けられた導管ポンプを使用して洗浄液を注入すると同時に、もう一つの導管ポンプを使用して洗浄液を抽出することによって、捕捉用エンクロージャ140または捕捉用エンクロージャ140内に保持された細胞142の「洗浄」を可能にする。
隣接する捕捉用エンクロージャ間の一連の移送による、捕捉用エンクロージャ140に保持された細胞142の別の捕捉用エンクロージャへの移動は、本発明の方法に従って実行され、上述した説明から明白である。そのような移動を図11に概略的に示す。
当業者は、上記の本発明の説明を熟読することにより、本発明の装置を構築し、かつこれまでは不可能であった大量の実験、操作、および研究を計画することができ、それらはこれまで得られなかった科学的情報をもたらす。簡単にするために、以下では、実験、操作、および研究という用語を相互に同義的に使用する。本発明の教示によって可能になる個々の細胞の操作は、バルク研究(例えばキュベットまたはマイクロプレートを使用する)、フロースルーサイトメトリ研究、または静的サイトメトリ研究に比較して、研究対象の現象の生物学的意味を理解するためのずっと多くの情報をもたらす。
Claims (51)
- 約1ミクロン未満から1000ミクロンまでのサイズ範囲の個々の小物体を初期場所から目的場所へ直接移動させる方法であって、前記小物体は、生細胞、小粒子、結晶、バクテリア、ウィルス、たんぱく質、重合体、巨大分子、イオン、および複数の生細胞からなる群のうちの一つであり、前記方法は、
a.一連のN+1個の場所L0...LNを定めること(ここで、Nは1以上の整数であり、L0は初期場所であり、LNは目的場所である)、および
b.0からN−1までのiに対し、個々の小物体を場所Liから場所Li+1に連続的に直接移動させること、
を含み、
前記場所の少なくとも一つは、開放端を有するエンクロージャの配列を有する装置のエンクロージャによって定められ、前記移動は、個々の小物体を前記場所Liから前記場所Li+1に直接移動させるように、前記場所Li で個々の小物体に力を加えることによって達成されて成る方法。 - 前記場所Liは前記場所Li+1に対して固定される請求項1に記載の方法。
- 場所Liから個々の小物体に斥力を加えることをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記斥力は物理的力、電気力、および/または磁気力からなる群から選択される請求項3に記載の方法。
- 前記斥力は前記場所Li でのエンクロージャからその開放端の外に向かう方向での流体の流動の結果である請求項3に記載の方法。
- 前記流体の流動は、場所Liの近傍からの流体の注入によって発生される請求項5に記載の方法。
- 前記エンクロージャは、個々の小物体を実質的に包囲するのに適切なサイズのものである請求項1に記載の方法。
- 装置中の第一場所から第二場所に流体中の約1ミクロン未満から1000ミクロンまでのサイズ範囲の個々の小物体を移動させる方法であって、前記小物体は、生細胞、小粒子、結晶、バクテリア、ウィルス、たんぱく質、重合体、巨大分子、イオン、および複数の生細胞からなる群のうちの一つであり、前記方法は、
a.小物体を第一場所に局在化させる第一力を発生するように、前記装置中の第一場所に向かって流体を引き込むこと、および
b.その後小物体を第二場所に局在化させる第二力を発生するように、前記装置中の第二場所に向かって流体を引き込むこと、
を含む方法。 - 前記第一場所は前記第二場所に対して固定される請求項8に記載の方法。
- 前記第一場所に向かって流体を引き込むこと、および前記第二場所に向かって流体を引き込むことは、フロージェネレータによる流体の吸引によって実行される請求項8に記載の方法。
- 前記第一力の大きさを低減して、小物体を第二場所に局在化させるのを助けることをさらに含む請求項8に記載の方法。
- 前記第一力を除去して、小物体を第二場所に局在化させるのを助けることをさらに含む請求項8に記載の方法。
- 流体を第一場所から注入して斥力を発生させ、小物体を第二場所に局在化させるのを助けることをさらに含む請求項8に記載の方法。
- 前記第一場所および前記第二場所は、個々の小物体を実質的に包囲するのに適切なサイズのエンクロージャを含む請求項8に記載の方法。
- 第一場所および第二場所に向かう流体の引き込みは、それぞれの前記エンクロージャ内からの前記流体の吸引によって実行される請求項14に記載の方法。
- 個々の小物体のサイズは、約10 3 ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項1または8に記載の方法。
- 個々の小物体のサイズは、約102ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項1または8に記載の方法。
- 個々の小物体は、細胞、結晶、バクテリア、ウィルス、たんぱく質、重合体、巨大分子、イオン、および原子からなる群から選択される請求項1または8に記載の方法。
- 小物体は細胞である請求項1または8に記載の方法。
- 前記流体は液体である請求項5または8に記載の方法。
- 前記液体は細胞培養液である請求項5または20に記載の方法。
- 前記移動させることは、前記場所L i とL i+1 の間で個々の小物体に力を加えることによって達成される請求項1に記載の方法。
- 場所L i+1 から個々の小物体に引力を加えることをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記引力は物理的力、電気力、および/または磁気力からなる群から選択される請求項23に記載の方法。
- 前記引力は、前記場所L i+1 でのエンクロージャの外へのエンクロージャの開放端に対向する方向での流体の流動の結果である請求項23に記載の方法。
- 前記流体の流動は、場所L i+1 の近傍からの流体の吸引によって発生される請求項25に記載の方法。
- 約1ミクロン未満から1000ミクロンまでのサイズ範囲の小物体を操作するための装置であって、前記小物体は、生細胞、小粒子、結晶、バクテリア、ウィルス、たんぱく質、重合体、巨大分子、イオン、および複数の生細胞からなる群のうちの一つであり、前記装置は、少なくとも第一場所および第二場所を含み、前記少なくとも第一場所および第二場所のそれぞれが少なくとも相互に対して固定された位置を有し、前記装置はさらに、前記少なくとも第一場所および第二場所のそれぞれに機能的に関連付けられたフロージェネレータを含み、前記フロージェネレータは、吸引モード、注入モードおよび非活動モードを含むモード群から選択されたモードに独立に設定可能である、装置。
- 前記吸引モードにおいて、前記フロージェネレータは、前記少なくとも第一場所および第二場所の前記それぞれ一つに小物体を局在化させる力を発生させるように構成されている請求項27に記載の装置。
- 前記注入モードにおいて、前記フロージェネレータは、前記少なくとも第一場所および第二場所の前記それぞれ一つから小物体を斥ける力を発生させるように構成されている請求項27に記載の装置。
- 前記少なくとも第一場所および第二場所は、一次元配列に配置される請求項27に記載の装置。
- 前記装置は、二次元配列に配置された少なくとも四つの場所を含む請求項27に記載の装置。
- 前記装置は、矩形の格子状配列に配置された少なくとも五つの場所を含む請求項27に記載の装置。
- 前記装置は、六角形の格子状配列に配置された少なくとも七つの場所を含む請求項27に記載の装置。
- 前記装置は、少なくとも10個の場所を含む請求項27に記載の装置。
- 前記少なくとも第一場所および第二場所の各々は、それぞれの前記フロージェネレータの流体入口の存在によって実質的に画定される請求項27に記載の装置。
- 前記少なくとも第一場所および第二場所は、実質的に表面の陥凹である請求項27に記載の装置。
- 前記少なくとも第一場所および第二場所は、実質的にエンクロージャの開口を含む請求項27に記載の装置。
- 前記少なくとも第一エンクロージャおよび第二エンクロージャのうちの少なくとも二つの内部に、それぞれのフロージェネレータの流体入口が現われる請求項37に記載の装置。
- 前記開口の各々のサイズは約10 3 ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項37に記載の装置。
- 前記開口の各々のサイズは約10 2 ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項37に記載の装置。
- 前記開口の各々のサイズは約10 1 ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項37に記載の装置。
- 前記開口の各々のサイズは約10 0 ミクロンに等しいかまたはそれより小さい請求項37に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のうちの少なくとも一つが少なくとも二つのフロージェネレータに関連付けられ、前記少なくとも二つのフロージェネレータの各々が、吸引モード、注入モードおよび非活動モードを含むモード群から選択されたモードに独立に設定可能である請求項37に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のうちの少なくとも一つが少なくとも三つのフロージェネレータに関連付けられ、前記少なくとも三つのフロージェネレータの各々が、吸引モード、注入モードおよび非活動モードを含むモード群から選択されたモードに独立に設定可能である請求項37に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のいずれか二つの間の距離が1000ミクロン以下である請求項27に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のいずれか二つの間の距離が100ミクロン以下である請求項27に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のいずれか二つの間の距離が10ミクロン以下である請求項27に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所のいずれか二つの間の距離が1ミクロン以下である請求項27に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所の少なくとも一つは、ベルヌーイ効果を使用して前記第一場所および第二場所の前記少なくとも一つから離れて細胞を浮遊させるように構成される請求項27に記載の装置。
- 前記第一場所および第二場所の少なくとも一つに、細胞壁貫通ツールを備える請求項27に記載の装置。
- 前記各々の前記細胞壁貫通ツールは、吸引モードに設定されたときに、機能的に前記場所に関連付けられるそれぞれの前記フロージェネレータによって発生する流動の実質的に反対方向を指す部材を含む請求項50に記載の装置。
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