JP4637359B2 - ニセルゴリンの新規な治療的応用 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、運動ニューロン疾患の予防および／または処置におけるニセルゴリンの使用に関する。
【０００２】
ニセルゴリン（nicergoline）、すなわち(8β)-10-メトキシ-1,6-ジメチルエルゴリン-8-メタノール-5-ブロモニコチネート(Sermion(商標))はα-遮断、特にα2-抗アドレナリン性（CARPENE C.et al.,J.Pharmacol.14,57-66 (1983))、抗−虚血性（CAHN R.et al.,Chem.Abstracts,107,228784x(1987)；UEDAT et al.,Chem.Abstracts,118,225224f(1993))、抗-カルシウム性（TAKAHASHI K.et al.,Br.J.Pharmacol.,100,705-710(1990))、酸化防止性（TANAKA M.et al.,Neurosci.Let.,248,67-72(1998))および抗トロンビン性(Chem.Abstracts,105,54314k(1986))特性を有する。これは記憶および学習能力を向上させる（Chem.Abstracts,113,52358u(1990)；Chem.Abstracts,111,108396h,1989；Chem.Abstracts,109,86208c,1988；Chem.Abstracts,106,12788e,1987；Chem.Abstracts,115,198237s,1991)。
【０００３】
ここで今、ニセルゴリンが運動ニューロンの生存を増加させ、すなわち運動ニューロン疾患の予防および／または処置に使用することができることが分かった。
【０００４】
運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症を含む。
【０００５】
神経栄養因子であるBDNFまたはGDNFにより供給される栄養的支援の存在下で、運動ニューロン培養物は長く、分枝した軸索を有する大きな、しかも均質なニューロンから成る。しかし運動ニューロンは培養が栄養的支援無しに行われると、アポトーシスにより死亡する。
【０００６】
したがってニルセゴリンの効果は、培養した運動ニューロンの神経栄養因子を奪うことにより誘導される変性モデルで測定された。
【０００７】
さらに星状細胞は運動ニューロンの生存に適する環境の制御および維持に主要な役割を果たす。
【０００８】
このようにニセルゴリンは運動ニューロンおよび星状細胞との共存培養でも試験した。
【０００９】
以下のプロトコールを採用した：
運動−ニューロンの濃度が高い培養：
運動−ニューロンの濃度が高い培養は、R.L.SCHNAAR and A.E.SCHAFFNER,J.Neurosci.,1,204-217(1981)により記載され、そしてW.CAMU and C.E.HENDERSON,J.Neurosci.Methods,44,59-70(1992)により変更された遠心法を使用して調製する。運動ニューロンは、A.G.ESTEVEZ et.al.,J.Neurosci.,18(3),923-931(1988)の方法に従い前以てラミニン／オルニチンをコートした35mm培養プレート上でプレートあたり2500細胞の密度にのばす。次いで培養は重炭酸ナトリウム（22mM）、コンアルブミン（0.1mg/ml）、プトレッシン（0.1mM）、インスリン（５μg/ml）、亜セレン酸ナトリウム（31mM）、グルコース（20mM）、プロゲステロン（21nM）、ペニシリン（100IU/ml）およびストレプトマイシン（100μg/ml）を含有するＬ15培地（GIBCO-BRL）中で維持する。
【００１０】
このようにして得られた運動ニューロンは、長い分枝軸索を有する大きく（25〜30μm）しかも均質なニューロンから成る。70％以上の細胞がニューロトロフィン（neurotrophin) p75受容体および脊髄運動ニューロンに関するIslet 1/2マーカーに免疫反応性である。培養を栄養因子の不在で行った場合には、のばした後24時間までに約70％の運動ニューロンがアポトーシスにより死ぬ。
脊髄星状細胞の培養：
星状細胞は、神経化学、実践的方法（Neurochemistry a practical approach)(A.J.TURNER and H.S.St JOHN) IRL出版、オックスフォード−ワシントンDC、第27〜63頁に記載されているようにR.P.SANETOおよびJ.DE VELLISのわずかに変更した方法を使用して、若い、１日齢のラットから得る。脊髄を滅菌条件下で切断し、そして髄膜および脊髄神経節を除く。５から10個の脊髄をPBS（リン酸塩緩衝液）に移し、そして切断した後にPBS中（これには0.25％トリプシンが加えられていた）で37℃にて25分間インキューベーションする。酵素処理は10mlのダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)(これには10％のウシ胎児血清が加えられていた）を加えることにより停止させ、そして細胞を遠心により集める。別の機械的解離工程は、１mlのピペットの末端を使用して行う。細胞は25cm2の培養基あたり、10％のFCSを含有するDMEM中で1.5〜２×106細胞の密度にぬる。インビトロで２日後、培養は毎日養分を与える（fed)。目に見える細胞の単層が完成した時、培養物は48時間、250rpmで撹拌し、そして翌日、単層をシトシン アラビノシド(10-5M）で48時間処理する。星状細胞の単層は次いで、最初の25cm2の培養物フラスコについて35mmの培養プレート上に５の密度で増幅させる。
【００１１】
脊髄の星状細胞培養物は98％以上の程度で、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（GFAP）に免疫反応性である平らな多角形細胞から成る。単層を試験する生成物に暴露し、そして次にコンディションした培養基を得るために運動ニューロン培地とインキューベーションする。この培地を移し、そしてニューロンの生存に及ぼすその効果を決定するために異なる希釈物で試験する。
免疫化学
細胞は、PBS（pH 7.4および４℃で15分)中の４％パラホルムアルデヒドおよび0.1％グルタルアルデヒド中、そして冷メタノール性溶液中で固定する。次に培養物を洗浄し、そして非特異的部位を10％ヤギ血清および２％ウシ血清アルブミン（BSA)(PBS中)でブロックし、そしてp75 弱親和性ニューロトロフィン受容体または200kDニューロフィラメントタンパク質(アマーシャム:Amersham)に対する抗体を製造元の指示に従い使用し、そしてアビジン−ビオチン−DAB／過酸化水素の強化反応を応用して免疫化学に関して試験する。
ニセルゴリンを用いた星状細胞の処理
星状細胞はニセルゴリンを用いて以下の様式で処理した：生成物をメタノールに溶解し、濾過により滅菌し、そして調製直後に使用する。濃縮された運動ニュローン培養物に適用する処理は、試験する生成物溶液のアリコートをＬ15培地にぬることにより加えて行う。星状細胞の単層を賦形剤または試験する化合物の溶液に24時間、そして異なる濃度で暴露する。星状細胞の単層をDMEMで３回洗浄し、そして完全Ｌ15培地とインキューベーションする。星状細胞にコンディショニングした培地を24時間後に回収し、そして1800gで15分間遠心し、そして直ちに使用するか、または−70℃で最長２週間、栄養的活性の損失無く保存する。
【００１２】
細胞の計数および統計的分析
ニューロフィラメントに免疫反応性であり、そして細胞の直径よりも長い軸索を現す細胞は、生きている運動ニューロンであると見なす。運動ニューロンの数は、200倍に拡大した顕微鏡下の0.4〜１cm2領域中の標識細胞を計数することにより予想する。すべての場合で、栄養的因子を使用して維持した培養物中に存在する運動ニューロンの数の割合として表す。実験は少なくとも３回行う。
【００１３】
統計的分析は、スチューデント試験（ｔ試験）を使用して行う。
【００１４】
以下の結果を得た：
１−星状細胞／運動ニューロン共存培養中の運動ニューロンの生存に及ぼすニセルゴリンの効果：
【００１５】
【表１】
【００１６】
★賦形剤とは有意に異なる（ｐ＜0.05）
★★賦形剤とは有意に異なる（ｐ＜0.01）
ND 測定せず
このような結果は、賦形剤単独で処理した共存培養物に比べて、10μMの濃度でニセルゴリンが運動ニューロンの生存を63.7％まで増加させることを示す。
２−栄養因子の不在において、運動ニューロンの濃度が高い培養物中のニューロンの死に及ぼすニセルゴリンの神経栄養-様効果
この試験では、ニセルゴリンは運動ニューロンの生存を13％まで増加させた（ｐ＜0.05）。
【００１７】
また本発明は、運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症の処置に使用する薬剤を調製するためのニセルゴリンの使用に関する。
【００１８】
ニセルゴリンは米国特許第3228943号明細書に記載されているように製造することができる。
【００１９】
薬剤は少なくとも、純粋な状態の、または不活性であり得るか、もしくは生理学的に活性な他の医薬的に適合性がある生成物を付随する組成物の状態のいずれかのニセルゴリンを含んで成る。本発明の薬剤は特に経口経路により、または非経口経路により使用することができる。
【００２０】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、ピル、粉剤（ゼラチンカプセル、錠剤）、経口凍結乾燥物（Lyoc(商標))または粒剤を使用することが可能である。このような組成物において、有効成分を、澱粉、酒石酸、アラビアゴム、サッカリンナトリウム、バニリン、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのような１以上の不活性な希釈剤と、アルゴン流下で混合する。このような組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような１以上の潤滑剤、色素、コーティング（糖衣錠）またはワニスを含んで成ることができる。
【００２１】
経口投与用の液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容され得る溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルを使用することが可能である。このような組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、粘性付与剤、香料または安定化生成物を含んで成ることができる。
【００２２】
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶剤、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用することが可能である。このような組成物は補助剤、特に湿潤剤、張性調整剤、乳化剤、沈殿防止剤および安定化剤も含むことができる。安定化は幾つかの方法、例えば無菌濾過により、滅菌剤を組成物中に包含することにより、照射により、または加熱により行うことができる。組成物はまた使用時に滅菌水に、または任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で調製することもできる。
調合例：
カプセル：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤としてタルク、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム
経口凍結乾燥物：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤として酒石酸、ラクトース、アラビアゴム、サッカリンナトリウムおよびバニリン
非経口使用のための粉剤：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤として酒石酸およびラクトース。
【００２３】
用量は求められる効果、処置の期間および使用する投与経路に依存する；それらは５〜20mgの活性物質の範囲の単位剤形を用いて、一般に経口で成人１日あたり30〜100mgの間である。
【００２４】
一般的様式で、医師は体重および処置する個体に対して具体的な他のすべての因子に従い適切な投薬用量を決定する。
【００２５】
また本発明は、運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症を処置する方法に関し、この方法はニセルゴリンを患者に投与することから成る。
（技術分野）
本発明は、運動ニューロン疾患の予防および／または処置におけるニセルゴリンの使用に関する。
【０００２】
ニセルゴリン（nicergoline）、すなわち(8β)-10-メトキシ-1,6-ジメチルエルゴリン-8-メタノール-5-ブロモニコチネート(Sermion(商標))はα-遮断、特にα2-抗アドレナリン性（CARPENE C.et al.,J.Pharmacol.14,57-66 (1983))、抗−虚血性（CAHN R.et al.,Chem.Abstracts,107,228784x(1987)；UEDAT et al.,Chem.Abstracts,118,225224f(1993))、抗-カルシウム性（TAKAHASHI K.et al.,Br.J.Pharmacol.,100,705-710(1990))、酸化防止性（TANAKA M.et al.,Neurosci.Let.,248,67-72(1998))および抗トロンビン性(Chem.Abstracts,105,54314k(1986))特性を有する。これは記憶および学習能力を向上させる（Chem.Abstracts,113,52358u(1990)；Chem.Abstracts,111,108396h,1989；Chem.Abstracts,109,86208c,1988；Chem.Abstracts,106,12788e,1987；Chem.Abstracts,115,198237s,1991)。
【０００３】
ここで今、ニセルゴリンが運動ニューロンの生存を増加させ、すなわち運動ニューロン疾患の予防および／または処置に使用することができることが分かった。
【０００４】
運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症を含む。
【０００５】
神経栄養因子であるBDNFまたはGDNFにより供給される栄養的支援の存在下で、運動ニューロン培養物は長く、分枝した軸索を有する大きな、しかも均質なニューロンから成る。しかし運動ニューロンは培養が栄養的支援無しに行われると、アポトーシスにより死亡する。
【０００６】
したがってニルセゴリンの効果は、培養した運動ニューロンの神経栄養因子を奪うことにより誘導される変性モデルで測定された。
【０００７】
さらに星状細胞は運動ニューロンの生存に適する環境の制御および維持に主要な役割を果たす。
【０００８】
このようにニセルゴリンは運動ニューロンおよび星状細胞との共存培養でも試験した。
【０００９】
以下のプロトコールを採用した：
運動−ニューロンの濃度が高い培養：
運動−ニューロンの濃度が高い培養は、R.L.SCHNAAR and A.E.SCHAFFNER,J.Neurosci.,1,204-217(1981)により記載され、そしてW.CAMU and C.E.HENDERSON,J.Neurosci.Methods,44,59-70(1992)により変更された遠心法を使用して調製する。運動ニューロンは、A.G.ESTEVEZ et.al.,J.Neurosci.,18(3),923-931(1988)の方法に従い前以てラミニン／オルニチンをコートした35mm培養プレート上でプレートあたり2500細胞の密度にのばす。次いで培養は重炭酸ナトリウム（22mM）、コンアルブミン（0.1mg/ml）、プトレッシン（0.1mM）、インスリン（５μg/ml）、亜セレン酸ナトリウム（31mM）、グルコース（20mM）、プロゲステロン（21nM）、ペニシリン（100IU/ml）およびストレプトマイシン（100μg/ml）を含有するＬ15培地（GIBCO-BRL）中で維持する。
【００１０】
このようにして得られた運動ニューロンは、長い分枝軸索を有する大きく（25〜30μm）しかも均質なニューロンから成る。70％以上の細胞がニューロトロフィン（neurotrophin) p75受容体および脊髄運動ニューロンに関するIslet 1/2マーカーに免疫反応性である。培養を栄養因子の不在で行った場合には、のばした後24時間までに約70％の運動ニューロンがアポトーシスにより死ぬ。
脊髄星状細胞の培養：
星状細胞は、神経化学、実践的方法（Neurochemistry a practical approach)(A.J.TURNER and H.S.St JOHN) IRL出版、オックスフォード−ワシントンDC、第27〜63頁に記載されているようにR.P.SANETOおよびJ.DE VELLISのわずかに変更した方法を使用して、若い、１日齢のラットから得る。脊髄を滅菌条件下で切断し、そして髄膜および脊髄神経節を除く。５から10個の脊髄をPBS（リン酸塩緩衝液）に移し、そして切断した後にPBS中（これには0.25％トリプシンが加えられていた）で37℃にて25分間インキューベーションする。酵素処理は10mlのダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)(これには10％のウシ胎児血清が加えられていた）を加えることにより停止させ、そして細胞を遠心により集める。別の機械的解離工程は、１mlのピペットの末端を使用して行う。細胞は25cm2の培養基あたり、10％のFCSを含有するDMEM中で1.5〜２×106細胞の密度にぬる。インビトロで２日後、培養は毎日養分を与える（fed)。目に見える細胞の単層が完成した時、培養物は48時間、250rpmで撹拌し、そして翌日、単層をシトシン アラビノシド(10-5M）で48時間処理する。星状細胞の単層は次いで、最初の25cm2の培養物フラスコについて35mmの培養プレート上に５の密度で増幅させる。
【００１１】
脊髄の星状細胞培養物は98％以上の程度で、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（GFAP）に免疫反応性である平らな多角形細胞から成る。単層を試験する生成物に暴露し、そして次にコンディションした培養基を得るために運動ニューロン培地とインキューベーションする。この培地を移し、そしてニューロンの生存に及ぼすその効果を決定するために異なる希釈物で試験する。
免疫化学
細胞は、PBS（pH 7.4および４℃で15分)中の４％パラホルムアルデヒドおよび0.1％グルタルアルデヒド中、そして冷メタノール性溶液中で固定する。次に培養物を洗浄し、そして非特異的部位を10％ヤギ血清および２％ウシ血清アルブミン（BSA)(PBS中)でブロックし、そしてp75 弱親和性ニューロトロフィン受容体または200kDニューロフィラメントタンパク質(アマーシャム:Amersham)に対する抗体を製造元の指示に従い使用し、そしてアビジン−ビオチン−DAB／過酸化水素の強化反応を応用して免疫化学に関して試験する。
ニセルゴリンを用いた星状細胞の処理
星状細胞はニセルゴリンを用いて以下の様式で処理した：生成物をメタノールに溶解し、濾過により滅菌し、そして調製直後に使用する。濃縮された運動ニュローン培養物に適用する処理は、試験する生成物溶液のアリコートをＬ15培地にぬることにより加えて行う。星状細胞の単層を賦形剤または試験する化合物の溶液に24時間、そして異なる濃度で暴露する。星状細胞の単層をDMEMで３回洗浄し、そして完全Ｌ15培地とインキューベーションする。星状細胞にコンディショニングした培地を24時間後に回収し、そして1800gで15分間遠心し、そして直ちに使用するか、または−70℃で最長２週間、栄養的活性の損失無く保存する。
【００１２】
細胞の計数および統計的分析
ニューロフィラメントに免疫反応性であり、そして細胞の直径よりも長い軸索を現す細胞は、生きている運動ニューロンであると見なす。運動ニューロンの数は、200倍に拡大した顕微鏡下の0.4〜１cm2領域中の標識細胞を計数することにより予想する。すべての場合で、栄養的因子を使用して維持した培養物中に存在する運動ニューロンの数の割合として表す。実験は少なくとも３回行う。
【００１３】
統計的分析は、スチューデント試験（ｔ試験）を使用して行う。
【００１４】
以下の結果を得た：
１−星状細胞／運動ニューロン共存培養中の運動ニューロンの生存に及ぼすニセルゴリンの効果：
【００１５】
【表１】
★賦形剤とは有意に異なる（ｐ＜0.05）
★★賦形剤とは有意に異なる（ｐ＜0.01）
ND 測定せず
このような結果は、賦形剤単独で処理した共存培養物に比べて、10μMの濃度でニセルゴリンが運動ニューロンの生存を63.7％まで増加させることを示す。
２−栄養因子の不在において、運動ニューロンの濃度が高い培養物中のニューロンの死に及ぼすニセルゴリンの神経栄養-様効果
この試験では、ニセルゴリンは運動ニューロンの生存を13％まで増加させた（ｐ＜0.05）。
【００１７】
また本発明は、運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症の処置に使用する薬剤を調製するためのニセルゴリンの使用に関する。
【００１８】
ニセルゴリンは米国特許第3228943号明細書に記載されているように製造することができる。
【００１９】
薬剤は少なくとも、純粋な状態の、または不活性であり得るか、もしくは生理学的に活性な他の医薬的に適合性がある生成物を付随する組成物の状態のいずれかのニセルゴリンを含んで成る。本発明の薬剤は特に経口経路により、または非経口経路により使用することができる。
【００２０】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、ピル、粉剤（ゼラチンカプセル、錠剤）、経口凍結乾燥物（Lyoc(商標))または粒剤を使用することが可能である。このような組成物において、有効成分を、澱粉、酒石酸、アラビアゴム、サッカリンナトリウム、バニリン、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのような１以上の不活性な希釈剤と、アルゴン流下で混合する。このような組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような１以上の潤滑剤、色素、コーティング（糖衣錠）またはワニスを含んで成ることができる。
【００２１】
経口投与用の液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容され得る溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルを使用することが可能である。このような組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、粘性付与剤、香料または安定化生成物を含んで成ることができる。
【００２２】
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶剤、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用することが可能である。このような組成物は補助剤、特に湿潤剤、張性調整剤、乳化剤、沈殿防止剤および安定化剤も含むことができる。安定化は幾つかの方法、例えば無菌濾過により、滅菌剤を組成物中に包含することにより、照射により、または加熱により行うことができる。組成物はまた使用時に滅菌水に、または任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で調製することもできる。
調合例：
カプセル：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤としてタルク、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム
経口凍結乾燥物：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤として酒石酸、ラクトース、アラビアゴム、サッカリンナトリウムおよびバニリン
非経口使用のための粉剤：５mgのニセルゴリンおよび賦形剤として酒石酸およびラクトース。
【００２３】
用量は求められる効果、処置の期間および使用する投与経路に依存する；それらは５〜20mgの活性物質の範囲の単位剤形を用いて、一般に経口で成人１日あたり30〜100mgの間である。
【００２４】
一般的様式で、医師は体重および処置する個体に対して具体的な他のすべての因子に従い適切な投薬用量を決定する。
【００２５】
また本発明は、運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症を処置する方法に関し、この方法はニセルゴリンを患者に投与することから成る。
Claims (3)
- ニセルゴリンを有効成分として含んで成る運動ニューロン疾患を予防および／または処置するための製薬学的製剤。
- 運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症からなる群より選ばれる請求項１に記載の製薬学的製剤。
- ５〜２０ｍｇのニセルゴリンを含んで成る、請求項１または２に記載の製薬学的製剤。
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