JP4637360B2 - 1,6−ジメチル−8ベータ−ヒドロキシメチル−10アルファ−メトキシエルゴリンの新規な治療使用 - Google Patents
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Description
本発明は1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリン(ergoline)を運動ニューロン病(motor neuron diseases)の予防および/または治療で用いることに関する。
【0002】
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンまたは1−メチル−10α−メトキシ−9,10−ジヒドロリセルゴールはニセルゴリン(nicergoline)の代謝物の1つである(F.ARCAMONE他、Biochem.Pharmacol.,21(16),2205−2013(1972))。そのような化合物は、低い度合ではあるがニセルゴリンと同様にα1−アドレナリン作用性および5HT1a−セロトニン作用性を示す。これはまたニセルゴリンを製造する時の中間体として用いるに有用である(フランス特許第2616788号)。
【0003】
今回、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが運動ニューロンの生存性を高め、従ってそれを運動ニューロン病の予防および/または治療で用いることができることを見いだした。
【0004】
運動ニューロン病には特に筋委縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、進行性脊髄筋萎縮(progressive spinal muscular atrophy)、小児筋萎縮(infantile muscular atrophy)および原発性側索硬化症(primary lateral sclerosis)が含まれる。
【0005】
運動ニューロンの培養物に神経栄養因子であるBDNFまたはGDNFが供給する栄養支持物(trophic support)を存在させると、そのような培養物は、長い分枝を有する軸索を伴う幅広い均一なニューロンを含有するようになる。しかしながら、この培養を栄養支持物の存在無しに実施すると運動ニューロンが細胞消滅で死滅する。
【0006】
従って、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの効果の測定を、培養した運動ニューロンから神経栄養因子を取り除くことで誘発した変性モデルを用いて行った。
【0007】
更に、運動ニューロンの生存に適切な環境の維持管理に星状細胞が重要な役割を果たす。
【0008】
従って、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの試験をまた運動ニューロンと星状細胞の共培養物を用いることでも行った。
【0009】
下記のプロトコルを用いた:
運動ニューロンが豊富な培養物:
R.L.SCHNAARおよびA.E.SCHAFFNER,J.Neurosci.,1,204−217(1981)が記述しそしてW.CAMUおよびC.E.HENDERSON,J.Neurosci.Methods,44,59−70(1992)が修飾した遠心分離方法を用いて運動ニューロンが豊富な培養物を調製する。この運動ニューロンを、A.G.ESTEVEZ他、J.Neurosci.,18(3),923−931(1998)の方法に従ってラミニン/オルニチンで前以て覆っておいた35mmの培養板に板1枚当たり2500個の細胞から成る密度で広げる。次に、この培養物を重炭酸ナトリウム(22mM)、コナルブミン(0.1mg/ml)、プトレシン(0.1mM)、インシュリン(5μg/ml)、亜セレン酸ナトリウム(31mM)、グルコース(20mM)、プロゲステロン(21nM)、ペニシリン(100(IU/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含有するL15培地(GIBCO BRL)で維持する。
【0010】
このようにして得た運動ニューロンは、長い分枝の軸索を有する大き(25−30μm)くて均一なニューロンから成る。その細胞の70%を越える細胞がニューロトロフィンp75レセプタおよび脊髄運動ニューロンのIslet 1/2マーカーに免疫反応性を示す。そのような培養を栄養因子の存在無しに実施すると、広げて24時間後に運動ニューロンの約70%が細胞消滅で死滅する。
脊髄星状細胞の培養:
Neurochemistry a practical approach(A.J.TURNERおよびH.A.St JOHN) IRL Press,Oxford−Washington DCの27−63頁に記述されているようにR.P.SANETOおよびJ.DE VELLISの方法を若干修飾した方法を用いて、1日令の若いラットから星状細胞を得る。脊髄を無菌条件下の解剖で取り出して髄膜と背側神経節を除去する。PBS(燐酸塩緩衝食塩水)に脊髄を5から10個移した後、切断して、トリプシンを0.25%添加しておいたPBSに入れて37℃で25分間インキュベートする。ウシ胎児血清(FCS)を10%添加しておいたDulbeccoの修飾Eagle媒体(DMEM)を10ml添加して酵素処理を停止させた後、細胞を遠心分離で集める。1mlピペットの末端部を用いて別の機械的分解段階も実施する。この細胞をFCSが10%入っているDMEMに培地25cm2当たり1.5−2x106個のセルから成る密度で広げる。インビトロで2日後から培養物に毎日餌を与える。目で見て細胞の単層の形成が完了した時点で培養物を250rpmで48時間撹拌し、そして次の日、前記単層をシトシンアラビノシド(10-5M)で48時間処理する。次に、この星状細胞単層を最初25cm2の培養フラスコの35mmの培養板上で密度が5になるまで増幅させる。
【0011】
前記脊髄星状細胞培養物は98%を越える度合で神経膠原線維酸蛋白質(GFAP)に免疫反応を示す平らな多角形の細胞を含有する。前記単層を試験を受けさせるべき製品に接触させた後、運動ニューロン培地と一緒にインキュベートすることで、条件付けした培地を得る。この培地を移していろいろな希釈度で試験を行うことで、それがニューロン生存に対して示す効果を測定する。
免疫化学
前記細胞をPBS中4%のパラホルムアルデヒドと0.1%のグルタルアルデヒド(pH7.4)に4℃で15分間入れそして冷メタノール溶液に入れることで固定する。次に、この培養物をPBS中10%のヤギ血清と2%のウシ血清アルブミン(BSA)で洗浄して非特異的部位を遮断した後、弱い親和力を有するp75ニューロトロフィンレセプタまたは200kDのニューロフィラメント蛋白質(Amersham)に対する抗体を製造業者の指示で用いかつアビジン−ビオチン−DAB/過酸化水素増強反応を用いた免疫化学処理を行う。
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンによる星状細胞の処理
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンによる星状細胞の処理を下記の様式で行う:この製品をメタノールに溶解させ、濾過で滅菌し、そして調製後直ちに用いる。試験を受けさせるべき製品が入っている溶液を一定分量でL15培地に添加して広げることで、運動ニューロンが豊富な培養物に適用する処理を行う。前記星状細胞の単層を媒体にか或は試験を受けさせるべき化合物がいろいろいな濃度で入っている溶液に24時間接触させる。星状細胞の単層をDMEMで3回洗浄した後、完全L15培地と一緒にインキュベートする。24時間後に星状細胞条件付け培地(astrocyte−conditioned medium)を回収しそして遠心分離に1800gで15分間かけた後、直ちに用いるか、或は−70℃で栄養活性が失われないならば最大で2週間貯蔵する。
細胞の計数および統計学的解析
ニューロフィラメントに免疫反応性を示しかつ細胞の直径よりも大きな軸索を示す細胞は生存能力のある運動ニューロンであると見なす。200倍に拡大した顕微鏡下で0.4−1cm2の面積に存在する標識付き細胞の数を数えることで運動ニューロンの数を推定する。この値を、全てのケースで、栄養因子を用いて維持した培養物に存在する運動ニューロンの数のパーセントとして表す。このような実験を少なくとも3回実施する。
【0012】
Studentの試験(tテスト)を用いて統計学的解析を実施する。
【0013】
下記の結果を得た:
1 − 1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが星状細胞/運動ニューロン共培養物中のニューロン生存に対して示す効果:
【0014】
【表1】
【0015】
前記結果は、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリン(0.1−1μM)が前記共培養物に含まれるニューロンの死滅を防止しかつ大型運動ニューロンの数を多くすることを示している。
2 − 脊髄星状細胞がもたらす運動ニューロン神経栄養活性に対する1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの効果:
【0016】
【表2】
【0017】
前記結果は、脊髄星状細胞単層がもたらす運動ニューロン栄養活性を1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが刺激することを示している。
3 − 星状細胞単層と運動ニューロンの共培養に対する1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの効果:
【0018】
【表3】
【0019】
前記結果は、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが星状細胞による運動ニューロン栄養活性を刺激してそれを産出させる効力を有することを示している。
4 − 1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが運動ニューロンが豊富な培養物に入っているニューロンの死滅に対して栄養因子の存在無しに示す神経栄養様効果:
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンは栄養因子無しで運動ニューロンの生存率を60%高く(p<0.001)する一方でニューロンの分枝および細胞の形態は良好に保存されたままである。
【0020】
このような結果は、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンが前記変性モデル(培養した運動ニューロンから栄養因子を取り除くことで誘発)で神経栄養効果を及ぼしそして更に星状細胞による前記神経栄養因子の産出を刺激することを示唆している。
【0021】
本発明は、また、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを運動ニューロン病、特に筋委縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮、小児筋萎縮および原発性側索硬化症の予防および/または治療で用いられる薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【0022】
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの製造はフランス特許第2616788号に記述されている方法を用いて実施可能である。
【0023】
そのような薬剤に少なくとも1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを高純度の状態または薬学的に適合していて不活性であるか或は生理学的活性を示す他の任意製品と組み合わせた組成物の形態で含める。本発明に従う薬剤は特に経口または非経口で使用可能である。
【0024】
経口投与用固体状組成物として錠剤、ピル、粉剤(ゼラチンカプセルおよび錠剤)、経口用凍結乾燥品[Lyoc(商標)]または顆粒を用いることができる。このような組成物では、活性素を1種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、酒石酸、アラビアゴム、サッカリンナトリウム、バニリン、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカなどと一緒にアルゴン流下で混合する。このような組成物にまた希釈剤以外の物質、例えば1種以上の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど、染料、コーティング(糖衣錠剤)またはワニスなどを含めることも可能である。
【0025】
不活性希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油などを含有する薬学的に受け入れられる溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルを経口投与用液状組成物として用いることができる。このような組成物に希釈剤以外の物質、例えば湿潤用、甘味用、増粘用、香気用または安定化用製品を含めることも可能である。
【0026】
非経口投与用無菌組成物は好適には水性もしくは非水性溶液、懸濁液または乳液であり得る。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなど、または他の適切な有機溶媒などを溶媒または媒体として用いることができる。そのような組成物にまたアジュバント、特に湿潤剤、等張剤(isotonizing agent)、乳化剤、分散剤および安定剤を含めることも可能である。殺菌はいろいろな方法で実施可能であり、例えば無菌濾過、当該組成物への殺菌剤の添加、照射または加熱などで実施可能である。そのような組成物をまた無菌固体組成物の形態で調製してそれを使用時に無菌水または他の何らかの注射可能無菌媒体に溶解させることも可能である。
【0027】
調合実施例:
カプセル:1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを10mg、そして賦形剤としてタルク、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム。
経口用凍結乾燥品:1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを10mg、そして賦形剤として酒石酸、ラクトース、アラビアゴム、サッカリンナトリウムおよびバニリン。
非経口使用用粉剤:1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを10mg、そして賦形剤として酒石酸およびラクトース。
【0028】
投薬量は求められる効果、治療期間および用いられる投与経路に依存し、成人の場合の経口による投薬量は一般に1日当たり30から200mgであり、この場合、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンの単位投薬量を5から50mgの範囲にしてもよい。
【0029】
一般的様式において、医者は治療を受けさせる被験者の体重および他の特別な要因全部に応じて適切な投薬量を決定するであろう。
【0030】
本発明は、また、運動ニューロン病、特に筋委縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮、小児筋萎縮および原発性側索硬化症の予防および/または治療方法にも関し、この方法は、1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを患者に投与することにある。
Claims (3)
- 1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを有効成分として含んで成る運動ニューロン病の予防および/または治療するための製薬学的製剤。
- 運動ニューロン病が筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、小児筋萎縮症および原発性側索硬化症からなる群より選ばれる請求項1に記載の製薬学的製剤。
- 1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンを5〜50mg含んで成る、請求項1または2に記載の製薬学的製剤。
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