JP5170926B2 - 運動ニューロン疾患を予防そして処置するためのエルゴリン及びリルゾールの組み合わせ物 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、運動ニューロン疾患の予防及び/または処置における、ニセルゴリン及びルミリセルゴールから選択されたエルゴリン並びにリルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種、の組み合わせ物の使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
リルゾールは筋萎縮性側索硬化症の処置のために市販されている。この化合物はまた、抗痙攣剤、抗不安薬及び催眠剤として(欧州特許第50551号明細書)、精神分裂病の処置に(欧州特許第305276号明細書)、睡眠障害及びうつ病の処置に(欧州特許第305277号明細書)、脳血管障害の処置にそして麻酔剤として(欧州特許第282971号明細書)、脊髄、頭蓋または頭蓋脊髄外傷の処置に(国際公開第94/13288号パンフレット)、放射線回復促進剤として(国際公開第94/15600号パンフレット)、パーキンソン氏病の処置に(国際公開第94/15601号パンフレット)、神経−AIDSの処置に(国際公開第94/20103号パンフレット)、ミトコンドリア疾患の処置に(国際公開第95/19170号パンフレット)有用である。
【0003】
ニセルゴリンもしくは(8β)−10−メトキシ−1,6−ジメチルエルゴリン−8−メタノール−5−ブロモニコチネート(Sermion(R))はとりわけ、α−遮断性、α2−アドレナリン遮断性(CARPENE C.et al.,J.Pharmacol.,14,57-66(1983))、抗虚血性(CAHN R. et al.,Chem.Abstracts,107,228784x(1987);UEDAT et al.,Chem.Abstaracts,118,225224f(1993))、抗カルシウム性(TAKAHASI K. et al.,Br.J.Pharmacol.,100,705-710(1990))、抗酸化性(TANAKA M.et al.,Neurosci.Let.,248,67-72(1998))、抗血栓性(Chem.Abstracts,105,54314k(1986))を示す。それは学習及び記憶能を高める(Chem. Abstracts,113,52358u(1990);Chem.Abstracts,111,108396h,1989;Chem.Abstracts,109,86208c,1988;Chem. Abstracts,106,12788e,1987;Chem.Abstracts,115,198237s,1991)。
【0004】
ルミリセルゴールまたは1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンまたは1−メチル−10α−メトキシ−9,10−ジヒドロリセルゴールはニセルゴリンの代謝物の1種である(F.ARCAMONE et al.,Biochem.Pharmacol.,21(16)2205-2013(1972))。この化合物はニセルゴリン様のしかしより軽度のα1−アドレナリン作用及び5HT1aセロトニン作用性を示す。それは更にニセルゴリンの調製のための中間体として有用である(フランス特許第2,616,788号明細書)。
【0005】
リルゾール及びニセルゴリンの組み合わせ物は痙攣性の処置に有用であることが既に記載されている(国際公開第00/30643号パンフレット)。
【0006】
インビトロで、何の栄養因子をも伴わずに培養された運動ニューロンは48〜72時間以内に死亡することが知られている(AG.ESTEVEZ et al.,J.Neurosci.,18(3),923-931(1998)及び18(10),3708-3714(1998))。
【0007】
更に、栄養因子除去により誘導されたニューロンの死亡は、運動ニューロンを星状細胞の単層上もしくは星状細胞から得た状態調節された培地の存在下で培養すると、一部抑制することができる。更に、運動ニューロンに対する栄養活性の星状細胞による生成はリルゾールにより促進される(H.PELUFFO et al.,Neuroscience letters,228,207-211(1997))。
【0008】
(発明の要約)
いまや、リルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種並びに、ニセルゴリン及びルミリセルゴールから選択されたエルゴリンの組み合わせ物は相乗的に作用し、星状細胞により分泌された栄養活性を著しく増加させることが見いだされた。従って、この組み合わせ物を運動ニューロン疾患の予防及び/または処置に使用することができる。
【0009】
運動ニューロン疾患はとりわけ、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、幼児筋萎縮症、原発性側索硬化症を含む。
【0010】
使用された一般的なプロトコールはH.PELUFFO et al.,Neuroscience letters,228,207-211(1997)に記載されている。
【0011】
(運動ニューロンの濃厚培養物)
運動ニューロンの濃厚培養物はR.L.SCHNAAR and A.E.SCHAFFNER,J.Neurosci.,1,204-217(1981)により記載され、W.CAMU and C.E.HENDERSON,J.Neurosci,Methods,44,59-70(1992)により修飾された遠心分離法を使用して調製する。運動ニューロンを、A.G.ESTEVEZ et al.,J.Neurosci.,18(3),923-931(1998)の方法に従って、ラミニン/オルニチンで前以てコートした培養皿上に、35mmの皿当たり2500細胞の密度で、配置する。次に、培養物を、重炭酸ナトリウム(22mM)、コナルブミン(0.1mg/ml)、プトレシン(0.1mM)、インスリン(5μg/ml)、亜セレン酸ナトリウム(31nM)、グルコース(20mM)、プロゲステロン(21nM)、ペニシリン(100IU/ml)及びストレプトマイシン(100μg/ml)を含むL15培地(GIBCO BRL)中で維持する。
【0012】
こうして得た運動ニューロンは長い分枝軸索をもつ、大きい(25〜30μM)、均一なニューロンから成る。細胞の70%を越えるものがp75神経栄養受容体及び脊髄運動ニューロンのためのマーカー小島(Islet)1/2に対して免疫反応性である。培養が栄養因子欠乏状態で実施される場合は、運動ニューロンの約70%が皿添加後24時間で、アポプトシスにより死亡する。
【0013】
(脊髄星状細胞の培養)
星状細胞は、僅かに修正された(H.PELUFFO et al.,Neuroscience Letters,228,207-211(1997))、神経化学の実施方法(A.J.TURNER and H.S.St JHON,IRL Press,Oxford-Washington DC,p27-63(1987))におけるR.P.SANETO and J.DE VELLIS,の方法に従い、若い生後1日のWistarラットから得る。脊髄を殺菌法で切開し、髄膜及び背側の神経節を離し、切断し、その後、0.25%のトリプシンを添加したPBC(リン酸バッファー生理食塩水、137mMのNaCl、2.68mMのKCl、6.45mMのNa2HPO4、1.47mMのKH2PO4)中で、25分間37℃で培養する。酵素処理は、10%のウシ胎児の血清(FCS)を添加したドベルコの(Dubelcco's)修正イーグル(Eagle's)の培地(DMEM)10mlの添加により停止し、機械的溶解は1−mlピペットの末端を使用して実施する。細胞を遠心分離により回収し、次に、FCS10%、ペニシリン100IU/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを添加したDMEM中に培養培地25cm2当たり1.5〜2×106個の細胞密度で皿に入れる。インビトロで3日後、培養物に毎日栄養を与える。細胞の可視の単層が完成すると、培養物を250rpmで48時間撹拌し、単層を48時間、チトシンアラビノシド(10-5M)で処理する。こうして得た星状細胞の単層を培養培地中で48時間維持し、次に2×104細胞/cm2の密度に増幅させる。
【0014】
星状細胞の単層は神経膠の原繊維の酸性タンパク(GFAP)に対する免疫反応性により測定され、98%を越える純度を示す。
【0015】
(試験製品による星状細胞の処理)
試験製品による星状細胞の処理を以下の方法で実施する。エルゴリンを無水エタノール及び0.01NのHCl中のリルゾールに溶解し、濾過滅菌し、調製直後に使用する。星状細胞の単層を24時間、ビヒクルまたは試験製品の溶液にさらす。この培地を新鮮なL15培地(Dubelco)中に10倍に希釈して使用する。星状細胞の単層をDMEMで3回洗浄し、完全L15培地で培養する。状態調整した星状細胞培地を24時間後に取り出し、3分間2000で遠心分離し、即座に使用するかまたは、栄養活性を損失せずに最高で2週間、−70℃で貯蔵する。
【0016】
運動ニューロンの免疫化学的標識のために、培養物を氷冷メタノール中に15分間固定し、次に洗浄し、非特定部位をPBS中2%コウシ血清アルブメン(BSA)+0.1%のトリトンX100でブロックする。培養物を室温で60分間、神経フィラメントの200kDサブユニット(1:200 Amersham)、繊維化された(biotylinated)ヤギ血清(1:125、Gibco)及びストレプタビジンペルオキシダーゼ(1:200、Gibco)に対する抗体で継続して培養する。
【0017】
(細胞の計数及び統計的分析)
神経フィラメントに免疫反応性で、細胞の直径より長い軸索を示す細胞は生存運動ニューロンであると考えられる。
【0018】
運動ニューロン数は200倍の倍率の顕微鏡下で0.4〜1cm2の表面積中の標識細胞を計数することにより評価する。全例において、値は栄養因子(BDNF)により維持された培養物中に存在する運動ニューロン数の百分率で表される。実験は少なくとも3回実施される。
【0019】
統計的分析はスチューデント試験(t−テスト)を使用して実施する。
【0020】
得られた結果は以下である。リルゾール、ニセルゴリン及びルミリセルゴール単独及びそれらの組み合わせ物の、脊髄の星状細胞により生成される運動ニューロンの神経栄養活性に対する効果、
これらの結果はリルゾールとニセルゴリンまたはリルゾールとルミリセルゴールの組み合わせ物が脊髄の星状細胞の単層により生成される運動ニューロンの栄養活性を相乗的に促進することを示す。
【0021】
リルゾールは欧州特許第50551号に記載の方法に従って調製することができる。
【0022】
リルゾールの製薬学的に許容できる塩として、とりわけ、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と、または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸、メチレン−ビス−β−オキシナフトエ酸のような有機酸との付加塩、あるいはこれらの誘導体の置換誘導体を挙げることができる。
【0023】
ニセルゴリンは米国特許第3,228,943号明細書に従って調製することができる。
【0024】
1,6−ジメチル−8β−ヒドロキシメチル−10α−メトキシエルゴリンはフランス特許第2,616,788号明細書に記載の方法に従い調製することができる。
【0025】
本発明はまた、純粋な状態または1種以上の、相容性で製薬学的に許容できる希釈剤及び/または補助剤との組み合わせ物の形態で、そして/または、場合によっては、もう1種の製薬学的に相容性で、生理学的に活性な製品と組み合わせて、リルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種及び、ニセルゴリン及びルミリセルゴールから選択されたエルゴリンとの組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物に関する。組み合わせ物を構成する製品は、組み合わせの最大の効果を得るために、同時に、別々にまたは時間をおいて投与することができる。
【0026】
経口投与のための固形組成物としては、錠剤、ピル、末剤(ゼラチンカプセル、カシェ剤)または顆粒を使用することができる。これらの組成物においては、活性成分を、デンプン、セルロース、蔗糖、ラクトースまたはシリカのような1種以上の不活性な希釈剤とアルゴン流下で混合する。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば1種以上の、ステアリン酸マグネシウムまたタルクのような潤滑剤、着色剤、コーティング(糖衣錠)またはグレーズを含んで成ることができる。
【0027】
経口投与のための液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含む、製薬学的に許容できる液剤、懸濁液、エマルション、シロップ剤及びエリキシルを使用することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤化製品、甘味料、増粘剤、香料または安定剤を含んで成ることができる。
【0028】
非経口投与のための滅菌組成物は好ましくは、水性または非水性の、懸濁液またはエマルションである液剤であることができる。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけ、オリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたはその他の適した有機溶媒を使用することができる。これらの組成物はまた、補助剤、とりわけ湿潤化剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤を含むことができる。滅菌は幾つかの方法で、例えば無菌濾過により、組成物中に殺菌剤を取り入れることにより、放射線照射によりまたは加熱により実施することができる。それらはまた、滅菌水またはあらゆる他の注射用滅菌溶媒中に、使用時に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
【0029】
直腸投与のための組成物は、活性製品に加えてココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬または直腸カプセルである。
【0030】
本発明はまた、運動ニューロン疾患及び、とりわけ筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、幼児筋萎縮症、原発性側索硬化症の予防及び/または処置に特に有用な医薬の調製のためのリルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種並びに、ニセルゴリン及びルミリセルゴールから選択されたエルゴリンの組み合わせ物の使用に関する。
【0031】
本発明はまた、同時にまたは別々にまたは時間をおいてのいずれかで、リルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種並びに、ニセルゴリン及びルミリセルゴールから選択されたエルゴリンの組み合わせ物を患者に投与することから成る、運動ニューロン疾患及び、とりわけ筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、幼児筋萎縮症、原発性側索硬化症を予防そして/または処置する方法に関する。
【0032】
投与量は所望の効果、処置の期間及び使用される投与経路に依存し、それらは概括的にリルゾールに対しては1日に50mg〜200mgで、ニセルゴリンまたはルミリセルゴールから選択されたエルゴリンに対しては、1日に30mg〜120mgである。
【0033】
本発明はまた、50〜200重量部のリルゾールを30〜120重量部の、ニセルゴリンまたはルミリセルゴールから選択されたエルゴリンに対して使用する、組み合わせ物に関する。
Claims (4)
- 運動ニューロン疾患の予防及び/または処置のために有用な医薬の調製のための、リルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の1種及び、ルミリセルゴールの、組み合わせ物の使用。
- ルミリセルゴール30〜120重量部に対してリルゾール50〜200重量部を含む医薬の調製のための請求項1記載の使用。
- 同時の、別々のまたは時間を空けての使用のための医薬の調製のための、請求項1及び2のいずれかに記載の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、幼児筋萎縮症、原発性側索硬化症の予防及び/または処置のための医薬の調製のための、請求項1〜3の1項記載の使用。
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