ES2201802T3 - Nuevo uso terapeutico de 1,6-dimetil-8-beta-hidroximetil-10 alfa-metoxiergolina. - Google Patents
Nuevo uso terapeutico de 1,6-dimetil-8-beta-hidroximetil-10 alfa-metoxiergolina.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de 1, 6-dimetil-8 -hidroximetil-10 -metoxiergolina para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades motoneuronales. La 1, 6-dimetil-8 -hidroximetil-10 -metoxiergolina o 1-metil-10 -metoxi-9, 10-dihidrolisergol es uno de los metabolitos de la nicergolina. Este compuesto presenta, al igual que la nicergolina, si bien en menor grado, propiedades á1-adrenérgicas y 5HT1a serotoninérgicas. Además, es útil como producto intermedio en la preparación de nicergolina Actualmente, se ha descubierto que la 1, 6-dimetil-8 -hidroximetil-10 -metoxiergolina aumenta la supervivencia de las motoneuronas, pudiendo por ello utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales.
Description
Nuevo uso terapéutico de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina.
La presente invención se refiere a la utilización
de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o
al tratamiento de enfermedades motoneuronales.
La
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
o
1-metil-10\alpha-metoxi-9,10-dihidrolisergol
es uno de los metabolitos de la nicergolina (F. ARCAMONE et al.,
Biochem. Pharmacol., 21 (16), 2205-2013 (1972)).
Este compuesto presenta, al igual que la nicergolina, si bien en
menor grado, propiedades á1-adrenérgicas y 5HT1a
serotoninérgicas. Además, es útil como producto intermedio en la
preparación de nicergolina (patente FR2616788).
Actualmente, se ha descubierto que la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
aumenta la supervivencia de las motoneuronas, pudiendo por ello
utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
motoneuronales.
Entre las enfermedades motoneuronales destacan
esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal
progresiva, atrofia muscular infantil y esclerosis lateral
primaria.
En presencia del soporte trófico proporcionado
por los factores neurotróficos BDNF o GDNF, los cultivos de
motoneuronas están compuestos por motoneuronas grandes y homogéneas
con largas neuritas ramificadas. Sin embargo, si el cultivo se
lleva a cabo en ausencia de soporte trófico, las motoneuronas mueren
por apoptosis.
En consecuencia, el efecto de la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
se ha determinado sobre un modelo de degeneración inducido por la
ausencia de factor neurotrófico de motoneuronas en cultivo.
Por otra parte, los astrocitos juegan un papel
importante en el control y el mantenimiento de un ambiente adecuado
para la supervivencia motoneuronal.
Asimismo, la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
se ha ensayado también sobre un co-cultivo de
motoneuronas y astrocitos.
Los protocolos utilizados son los siguientes:
Los cultivos enriquecidos en motoneuronas se
preparan según el método de centrifugación descrito por R.L. SCHNAAR
y A.E. SCHAFFNER, J. Neurosci., 1, 204-217 (1981) y
modificado por W. CAMU y C.E. HENDERSON, J. Neurosci. Methods, 44,
59-70 (1992). Sobre unas placas de cultivo
previamente revestidas de laminina/ornitina según el método de A.G.
ESTEVEZ et al., J. Neurosci., 18 (3), 923-931
(1988), se extienden las motoneuronas, con una densidad de 2500
células por placa de 35 mm. Los cultivos se conservan a
continuación en medio L15 (GIBCO BRL), que contiene bicarbonato de
sodio (22 mM), conalbúmina (0,1 mg/mL), putrescina (0,1 mM),
insulina (5 \mug/mL), selenito de sodio (31 nM), glucosa (20 mM),
progesterona (21 nM), penicilina (100 UI/mL) y estreptomicina (100
ug/mL).
Las motoneuronas así obtenidas están constituidas
por neuronas grandes (25-30 \muM) y homogéneas
con largas neuritas ramificadas. Más del 70% de las células son
inmunorreactivas al receptor neurotrofina p75 y los marcadores Islet
½ para las motoneuronas espinales. Si el cultivo se lleva a cabo en
ausencia de factor trófico, alrededor del 70% de las motoneuronas
mueren por apoptosis 24 horas después de efectuada la
preparación.
Los astrocitos se obtienen a partir de ratas
jóvenes de un día de edad según el método de R.P. SANETO y J. DE
VELLIS, publicado en Neurochemistry a practical approach (A.J.
TURNER y H.S. St JOHN) IRL Press, Oxford-Washington
DC, pp.27-63, ligeramente modificado. Las médulas
espinales se disecan de manera estéril y se retiran meninges y
ganglios dorsales. Entre cinco y diez médulas espinales se
transfieren a un PBS (solución salina tamponada con fosfato) y se
cortan antes de la incubación, que tiene lugar a 37ºC durante 25
minutos en PBS al que se le ha añadido un 0,25% de tripsina. El
tratamiento enzimático se interrumpe mediante la adición de 10 mL
de medio Dubelcco-Eagle modificado (DMEM) al que se
le ha añadido 10% de suero fetal bovino (FCS), recogiéndose a
continuación las células por centrifugación. Se efectúa otra etapa
de disociación mecánica por medio de la utilización del extremo de
una pipeta de 1 mL. Las células se extienden con una densidad de
1,5-2x10^{6} células por 25 cm^{2} de medio de
cultivo en DMEM al 10% de FCS. Después de permanecer dos días in
vitro, los cultivos se alimentan cada día. Cuando se ha formado
una monocapa visible de células, se agitan los cultivos durante 48
horas a 250 rpm, tratándose las monocapas, la mañana siguiente, con
arabinósido de citosina (10^{-5} M) durante 48 horas. A
continuación, las monocapas de astrocitos se amplían de una
densidad de cinco sobre placas de cultivo de 35 mm a frascos de
cultivo de 25 cm^{2} de partida.
Los cultivos de astrocitos espinales están
compuestos por más de 98% de células poligonales, planas e
inmunorreactivas a la proteína glial fibrilar ácida (GFAP). Las
monocapas se exponen al producto a ensayar y a continuación se
incuban con el medio motoneuronal para obtener un medio de cultivo
acondicionado. Este medio se transfiere y se ensaya a diferentes
diluciones para determinar sus efectos sobre la supervivencia
neuronal.
Las células se fijan en 4% de paraformaldehído y
0,1% de glutaraldehído en PBS (pH 7,4 a 4ºC durante 15 minutos) y
en una solución metanólica fría. A continuación los cultivos se
lavan, y los sitios no específicos se bloquean con 10% de suero de
cabra y 2% de albúmina de suero bovino (BSA) en PBS, y se tratan
para inmunoquímica mediante la utilización de anticuerpos contra el
receptor de neurotrofina de débil afinidad p75 o una proteína de
neurofilamentos 200 kD (Amersham), siguiendo las instrucciones del
fabricante y aplicando la reacción de amplificación
avidina-biotina DAB/peróxido de hidrógeno.
El tratamiento de astrocitos con
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
se lleva a cabo de la manera siguiente: se disuelve el producto en
metanol, se esteriliza por filtración y se utiliza inmediatamente
después de su preparación. El tratamiento que se aplica a los
cultivos de motoneuronas enriquecidos se lleva a cabo por adición
al medio L15, mediante extensión, de partes alícuotas de los
productos a ensayar en disolución. Las monocapas de astrocitos se
exponen al vehículo o a las soluciones del compuesto a ensayar
durante 24 horas y a diferentes concentraciones. Las monocapas de
astrocitos se lavan 3 veces con DMEM y se incuban con medio completo
L15. El medio acondicionado de astrocitos se recoge 24 horas después
y se centrifuga a 1800 g durante 15 minutos, utilizándose
inmediatamente después o conservándose como máximo durante 2 semanas
a -70ºC sin pérdida de la actividad trófica.
Las células inmunorreactivas para los
neurofilamentos y que presentan neuritas más largas que los
diámetros de las células se consideran como motoneuronas viables.
El número de motoneuronas se evalúa por recuento de las células
marcadas en una superficie de 0,4-1 cm^{2} bajo
microscopio de 200 aumentos. En todos los casos, los valores se
expresan como porcentaje del número de motoneuronas presentes en los
cultivos mantenidos con factores tróficos. Las experiencias se
realizan al menos tres veces.
Los análisis estadísticos se llevan a cabo
utilizando el ensayo-t de Student
(t-test).
Los resultados obtenidos son los siguientes:
| % de motoneuronas marcadas | ||
| todas las motoneuronas | motoneuronas muy grandes | |
| Vehículo solo | 100 \pm 9,4 | 100 \pm 2,8 |
| 1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha- | ||
| metoxiergolina | ||
| 0,1 \muM | 123 \pm 9,3 ** | 122,6 \pm 8,2 * |
| 1 \muM | 158,9 \pm 32 * | 117 \pm 5,6 * |
| 10 \muM | 137,5 \pm 19 * | ND |
| * significativamente diferente del vehículo (p<0,05) | ||
| ** significativamente diferente del vehículo (p<0,01) | ||
| ND no determinado |
Estos resultados demuestran que la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
(0,1-1 \muM) impide la muerte neuronal de los
co-cultivos y aumenta el número de motoneuronas
grandes.
| Supervivencia neuronal en % | |||
| Diluciones de los astrocitos en el medio acondicionado | |||
| 1:50 | 1:10 | 1:4 | |
| Vehículo solo | 36,9 \pm 3,2 | 45,4 \pm 4,2 | 59,9 \pm 8 |
| 1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil- | 49,6 \pm 5,3** | 74,8 \pm 6,3** | 90,6 \pm 4,9** |
| 10\alpha-metoxiergolina (1 \muM) | |||
| ** significativamente diferente del vehículo (p<0,01) |
Estos resultados demuestran que la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
estimula la actividad trófica motoneuronal producida por las
monocapas de astrocitos espinales.
| Supervivencia motoneuronal en % | |||||
| Concentración del producto ensayado | |||||
| 1 \muM | 100 nM | 10 nM | 1 nM | ||
| Vehículo solo | 43,9 \pm 4 | ||||
| 1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil- | 68,7 \pm 8** | 57,4 \pm 4** | 48,9 \pm 3** | 42,5 \pm 4 | |
| 10\alpha-metoxiergolina(1 \muM) | |||||
| ** significativamente diferente del vehículo (p<0,01) |
Estos resultados demuestran la eficacia de la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
en la estimulación trófica motoneuronal por los astrocitos
La
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
aumenta en 60% (p<0,001) la supervivencia de las motoneuronas
privadas de factores tróficos, con una buena conservación de las
arborizaciones neuronales y de la morfología de la célula.
Estos resultados sugieren que la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
ejerce un efecto neurotrófico sobre este modelo de degeneración
inducido por privación de factor trófico de motoneuronas en
cultivo, y además, estimula los astrocitos productores de este
factor neurotrófico.
La presente invención se refiere igualmente a la
utilización de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o
al tratamiento de enfermedades motoneuronales, especialmente
esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva,
atrofia muscular infantil y esclerosis lateral primaria.
La
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
se puede preparar según el método descrito en la patente
FR2616788.
Los medicamentos están constituidos por al menos
la
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina,
bien en estado puro o bien en forma de una composición en la que
esté asociada a cualquier otro producto farmacéuticamente
compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente activo. Los
medicamentos según la invención, se pueden emplear especialmente por
vía oral o parenteral.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvo (cápsulas de
gelatina, sellos), liofilizados orales (Lyoc®) o granulados. En
estas composiciones, el principio activo se mezcla, bajo corriente
de argón, con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón,
ácido tartárico, goma arábiga, sacarina sódica, vainillina,
celulosa, sacarosa, lactosa o sílice. Estas composiciones pueden
incluir igualmente sustancias diferentes de los diluyentes, por
ejemplo, uno o varios lubricantes, tales como estearato de magnesio
o talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, dispersiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan
diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden incluir
sustancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo, productos
humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no
acuosas, dispersiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se
puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes
orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden contener igualmente
adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes,
emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se
puede llevar a cabo de varias formas, por ejemplo, mediante
filtración aséptica, mediante la incorporación a la composición de
agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Las
composiciones pueden prepararse igualmente bajo la forma de
composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento
de su empleo en agua esterilizada o en cualquier otro medio estéril
inyectable.
Cápsula de gelatina: 10 mg de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
y como excipientes talco, lactosa y estearato de magnesio
Liofilizado para uso oral: 10 mg de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
y como excipientes ácido tartárico, lactosa, goma arábiga, sacarina
sódica y vainillina
Polvo para uso parenteral: 10 mg de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
y como excipientes ácido tartárico y lactosa.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
generalmente están comprendidas entre 30 y 200 mg por día por vía
oral para adultos, con dosis unitarias de 5 a 50 mg de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina.
De manera general, será el médico quien determine
la posología adecuada en función del peso y de los demás factores
propios del individuo a tratar.
Claims (3)
1. Utilización de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o
al tratamiento de enfermedades motoneuronales.
2. Utilización, según la reivindicación 1, para
la prevención y/o el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica,
atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil y
esclerosis lateral primaria.
3. Utilización, según una de las reivindicaciones
1 ó 2, para la preparación de un medicamento que contiene de 5 a 50
mg de
1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina.
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